Natalizumab

Číslo: 6 / 2007 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Neurologie
Autoři: MUDr. Radomír Taláb, CSc.
Autoři - působiště: MS centrum, Neurologická klinika FN, Hradec Králové

Souhrn

Současná léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS) není kauzální a principiálně ovlivňuje pouze její imunopatogenetické mechanismy a ve svém důsledku pouze redukuje a zpomaluje proces demyelinizace a ztráty axonů centrálního nervového systému (CNS).

Úvod

Současná léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní (RS) není kauzální a principiálně ovlivňuje pouze její imunopatogenetické mechanismy a ve svém důsledku pouze redukuje a zpomaluje proces demyelinizace a ztráty axonů centrálního nervového systému (CNS). Tato skutečnost vede k neustálému hledání nové imunoterapie, která bude schopna měnit rovnováhu imunitního systému a bude použitelná k ovlivnění mechanismů autoimunity. Nové naděje v tomto směru přináší výzkum monoklonálních protilátek.

Natalizumab je monoklonální protilátka (mAb) schválená EMEA (European Medicines Agency) a FDA (Food and Drugs Administration) v roce 2006 s jedinou indikací v monoterapii k léčbě vysoce aktivní a rychle se rozvíjející relaps- -remitentní formy roztroušené sklerózy, zejména v případech nedostatečné účinnosti léčby interferony-β (IFN-β) a glatiramer acetátem (GA). Byl zařazen s těmito imunomodulátory do totožné skupiny léků ovlivňujících onemocnění (disease modifying drugs – DMD), je však reprezentantem další generace léčiv této skupiny.

Natalizumab je v České republice (ČR) k dispozici pod obchodním označením Tysabri 300 mg. Jedná se o koncentrát určený pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje 20 mg natalizumabu v 1 mililitru a musí být uchováván chráněný před světlem a mrazem, při teplotách od 2 °C do 8 °C. Infuzní roztok vzniklý naředěním je určen neprodleně k podání, nejpozději však do 8 hodin, t. č. v ČR pouze na specializovaných pracovištích v Centrech pro diagnostiku a léčbu demyelinizačních onemocnění (MS centra). Doba trvání infuze je 60 minut, nemocný zůstává dalších 60 minut v observaci na tomto pracovišti, zejména z důvodu možných známých bezprostředních příznaků přecitlivělosti na léčivý přípravek. Hypersenzitivní reakce na podání infuze natalizumabu je soubor nespecifických nežádoucích symptomů (exantém, únava, nauzea, bolesti kloubů či hlavy aj.). Přibližně u 6 % nemocných se v průběhu terapie objeví protilátky proti natalizumabu, což do jisté míry může limitovat jeho léčebný účinek. Podávání natalizumabu je spojováno se zvýšeným rizikem výskytu progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) 1 : 1 000, která je závažnou komplikací, na kterou dosud není známa účinná léčba. Před zahájením léčby je nezbytné pacienty informovat o jejích výhodách a rizicích.


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku

Natalizumab patří do skupiny monoklonálních protilátek (mAbs), které byly poprvé identifikovány Kohlerem a Milsteinem v roce 1975. [1] První úspěchy s mAb byly zaznamenány v transplantologii v procesu ovlivnění orgánové rejekce. Na počátku to byla mAb muromonab-CD3 cílená na CD3 T-buněčného antigen-receptorového komplexu. Ukázalo se, že je lze s výhodou užít k přímé aplikaci do nádorových buněk a léčbě zhoubných nádorů. Rituximab a trastuzumab přidáním ke standardní chemoterapii v rámci randomizovaných klinických studií zlepšily globální přežití pacientů s malignitou. [1,2] Laboratorně zkoumaný účinek mAb na experimentální autoimunitní encefalomyelitidu (EAE) vedl k nalezení nových specifických mAb schopných inhibice EAE (natalizumab a daclizumab).

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Natalizumab je první antagonista α4-integrinu nové třídy selektivně působící inhibici jeho vazby na adhezivní molekuly-1 vaskulárního endotelu (VCAM-1), [1,4] která je důležitá pro leukocyto-endoteliální adhezi a migraci leukocytů přes hematoencefalickou bariéru (HEB). Tento α4-integrinový antagonismus inhibuje migraci leukocytů do mozku a tak redukuje zánět spojený s lézí mozkové tkáně. Podobně ve střevě má schopnost blokovat tuto molekulární interakci α-integrinů s VCAM-1 cév střeva a s adhezivními molekulami 1 buněk slizničního endotelu (mucosal addressin-cell adhesion molekule 1 – MAdCAM-1).

Natalizumab je specifická rekombinantní, humanizovaná, monoklonální protilátka proti α4-integrinům, která je historicky zkoumána ve dvou základních výzkumných projektech pro léčbu RS a léčbu Crohnovy choroby.

Svým základním popsaným a ověřeným mechanismem účinku natalizumab vstupuje do interakce s α4-integriny, resp. se dvěma: α4β1 a α4β7 a jejich ligandami VCAM-1 a MAdCAM-1 (obrázek 1). Fyziologicky α4β1-VCAM-1 zprostředkují navádění a retenci hematopoetických progenitorových buněk a IgG produkujících plazmatických buněk v kostní dřeni. Zároveň zprostředkovávají interakci mezi buňkami kostní dřeně a vznikajícími B-buňkami, což je důležité pro jejich zrání. Interakce mezi zralými B-buňkami a folikulárními dendritickými buňkami je rovněž zprostředkována α4β1-VCAM-1. α4β7-MAdCAM-1 jsou důležité pro udržování střevní slizniční imunity, zejména navádění naivních lymfocytů do lymfoidní tkáně střeva a pro migraci paměťových naváděcích střevních buněk do střevní lamina propria. Kromě těchto fyziologických funkcí jedním z patogenních mechanismů α4-integrinů u člověka je „navádění“ cirkulujících aktivovaných T-buněk, monocytů a makrofágů do centrálního nervového systému (CNS). Aktivované T-buňky tak mohou pronikat do CNS bez přítomnosti zánětu, protože hladiny VCAM-1 v cévách CNS jsou konstitučně nízké. Mikrovaskulární exprese VCAM-1 je významně zvýšená v okolí demyelinizačních lézí a přispívá k jejich zvýšenému hromadění v tomto místě. U Crohnovy choroby jsou patogenní T-buňky. Přednostně se dostávají do střeva prostřednictvím α4β7-MAdCAM-1, ale mohou se zde uplatňovat také α4β1-VACAM-1.

Natalizumab má schopnost blokovat α4β1 a α4β7 vazbu, resp. jejich endoteliální vazebné receptory, VCAM-1 a MAdCAM-1. Tyto molekulární interakce jsou potřebné pro vstup lymfocytů do CNS (zprostředkované α4β1 a VACAM-1) a do střeva (zprostředkované α4β7 a MAdCAM-1). Bylo prokázáno, že záchyt leukocytů z krve do tkáně je regulován následným spojením adhezivních signálních molekul na leukocyty a endoteliální buňky. Iniciální kontakt leukocytů s adhezivními molekulami jim dovoluje pomalý pokles a posun podél cévní stěny. Tento krok je lehce reverzibilní a může být zprostředkován selektiny, α4-integriny nebo oběma. K zástavě a vazbě „valících“ se leukocytů je nutný aktivační signál, např. chemokiny, který „switchuje“ integriny do stavu vysoké afinity a dovoluje buňce se zastavit. Leukocyty se dostávají do tkáně pouze tehdy, když je naplněn tento krok. Tyto dva α4-integriny a jejich vazebné receptory mají unikátní roli v této vícestupňové kaskádě, protože jsou to jediné molekuly, které jsou schopny obou vlastností změnou své afinity ke stěně cévní nebo sliznici střeva. Důkazy přinesly studie EAE, T-buněčně zprostředkované autoimunitní onemocnění podobné RS na zvířecím modelu.9 Normálně nízká exprese VCAM-1 je vlivem zánětlivých podnětů zvýšená a předchází perivaskulární infiltraci leukocyty. Podobně je tomu v CNS u pacientů s RS. Protilátky proti α4-integrinům redukují buněčnou infiltraci a tak blokují vývoj EAE. Inhibitory α4-integrinů by mohly blokovat odchod T-buněk do nezasažených oblastí CNS. Tento mechanismus by mohl vysvětlit účinnost natalizumabu v prevenci formování nových lézí u pacientů s RS.

α4-integriny vstupují také do interakce s molekulami extracelulární matrix, jako je fibronektin, a s VCAM-1 neendoteliálních buněk, zejména kostní dřeně a lymfatické tkáně. Touto cestou působí α4-intergriny na imunitní systém. Proto se ukázalo, že u EAE je účinnější blokáda α4-integrinů než blokáda VCAM-1 nebo protilátek, které vážou α4-integriny, ale neovlivňují migraci lymfocytů. Je proto možné, že natalizumab blokuje další patologické mechanismy, které se nevztahují k migraci T-buněk.

U Crohnovy choroby je účinnost natalizumabu závislá na inhibici vazby α4β7-integrinu na MAdCAM-1, která je exprimována ve střevních venulách a v lymfatické tkáni asociované se střevem. Kterýkoliv z uvedených mechanismů působení natalizumabu měl jen částečně protizánětlivé účinky, jednalo se však o relativně krátký léčebný interval. Navíc zdůrazňuje to, že při střevním zánětu existují další cesty hromadění leukocytů. Zánětlivý infiltrát u Crohnovy choroby je především neutrofilní, který neexprimuje normálně α4-integriny, ale spíše &beta-integriny směřující do místa zánětu. Natalizumab zde tedy inhibuje jen relativně malou populaci T-buněk. Ty jsou potřebné pro indukci sekundárních signálních molekul, jako jsou cytokiny a chemokiny, které jsou nutné pro udržení infiltrace neutrofily.

Natalizumab aplikovaný intravenózně jedenkrát za 4 týdny má několik předností. Například vazbou vytvářené protilátky se vyvinuly jen u 11 % pacientů s RS a u 7 % pacientů s Crohnovou nemocí. Malé molekuly tak méně stimulují protilátkovou odpověď. Chronická inhibice α4-integrinů by mohla mít nevhodné vlivy, které jsou nezávislé na imunogenicitě farmakologického inhibitoru. Příjemci natalizumabu měli zvýšenou hladinu lymfocytů, monocytů a eozinofilů, což je konzistentní s expresí α4-integrinů na leukocytech, zatímco hladina neutrofilů se neměnila. Protilátky neinterferují s neutrofily, které jsou nezávislé na α4-integrinech a jsou důležité v boji proti bakteriálním a plísňovým infektům. Pacienti léčení natalizumabem mají vyšší incidenci infektů, speciálně faryngitid.

Farmakokinetika

S odstupem 4 týdnů po aplikaci natalizumabu v dávkách 1–3 mg/kg pacientům s roztroušenou sklerózou dosahovaly jeho koncentrace v séru hodnoty nad 1 mg/l, přičemž biologický poločas eliminace se pohybuje při podání stejných dávek v rozmezí 92,4–108 hodin a celková clearance je 0,3 až 0,6 ml/h/kg. Distribuční objem dosahuje hodnoty kolem 90 ml/kg. [14]

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii (n = 244) byla sledována farmakokinetika natalizumabu u pacientů s Crohnovou nemocí. Po rozdělení do 4 jednotlivých skupin (natalizumab jednorázově 3 mg/kg, 2x 3 mg/kg s odstupem 4 týdnů či 2x 6 mg/kg s odstupem 4 týdnů či placebo) bylo dosaženo následujících maximálních plazmatických koncentrací (cmax): 85,1; 83,1 a 147 mg/ml. Průměrné hodnoty biologického poločasu eliminace se pohybovaly v rozmezí 132 až 161 hodin. Vzhledem k frekvenci opakovaného podávání 300 mg natalizumabu intravenózně 1x za 4 týdny u nemocných s R/R formou RS a dlouhému biologickému poločasu eliminace bývá ustálených plazmatických koncentrací dosaženo přibližně po 36 týdnech – průměrná koncentrace odpovídá 23–29 mg/ml. [14]

Průměrný biologický poločas se udává 11 ± 4 dny, distribuční objem 5,7 ± 1,9 l/kg a clearance natalizumabu 16 ml ± 5 ml/h.


Obrázek č. 2

ft

Klinické studie

Účinnost natalizumabu byla ověřena v několika randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných multicentrických klinických studiích [5,11,12] fáze III (AFFIRM) v monoterapii u pacientů s relaps-remitentní formou RS [11] nebo v kombinované terapii s interferonem-β1α (SENTINEL). [12]

V první citované studii s natalizumabem v monoterapii11 bylo celkem 627 léčených natalizumabem proti skupině 315 pacientů s placebem. Došlo k signifikantnímu snížení výskytu relapsů o 68 % (p < 0,001) a snížení progrese disability o 42 % (p < 0,001) po 3 měsících, o 54 % po 6 měsících léčby (obrázek 2, 3).

Natalizumab signifikantně redukoval počet gadolinium (Gd)-enhancujících lézí v průběhu druhého roku léčby o 92 % (p < 0,001), redukoval počet nových nebo zvětšení stávajících T2-vážených hyperintenzních lézí po 2 letech léčby o 83 % (p < 0,001) (obrázek 4, 5).

V klinické studii SENTINEL, [12] kombinované terapii natalizumabem s intramuskulárním interferonem-β1α, je referováno zlepšení účinnosti ve srovnání s účinností léčby monoterapie intramuskulárním interferonem-β1α, jak v parametrech klinických (relaps/rate, progrese disability), tak v zobrazení MR mozku (obrázek 6, 7). Zda kombinace s intramuskulárním interferonem-β1α zlepšila účinnost natalizumabu, však není jasné.

V obou citovaných klinických studiích byla hodnocena kromě klinických parametrů relaps/rate a progrese disability úroveň kognitivních funkcí. Z výsledků použité série testů vyplynulo signifikantní zlepšení kvality života (HRQoL = Health-Related Quality of Life) v porovnání s placebem. [19]

Přestože byl natalizumab dobře snášen, byly v této studii zaznamenány 2 případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) u pacientů po 28 a 37 dávkách natalizumabu v kombinaci s intramuskulárním interferonem-β1α. Třetí případ PML byl zaznamenán v klinické studii léčby Crohnovy choroby natalizumabem, kde byl nejprve chybně nález hodnocen jako astrocytom. Tento pacient dostal celkem 8 dávek natalizumabu.

PML, jejíž etiologické agens, JC virus (JCV) ze skupiny lidských polyomavirů, byl izolován poprvé v roce 1970, byla popsána u imunosuprimovaných jedinců. V 80. letech byla identifikována jako příčina smrti u 4 % HIV infikovaných nemocných, do roku 2005 nebyla referována v souvislosti s RS. I přesto, že se jedná v obou případech (RS a PML) o demyelinizaci bílé hmoty mozku, mají obě tyto choroby mnoho charakteristických odlišností. V klinickém obraze PML, na rozdíl od RS, převažují mozkové příznaky deteriorace intelektové, motorické, senzitivní a vizuální s rychlou progresí a úmrtím. Léze PML nebyly popsány na míše.

MR-grafická diagnostika je extrémně obtížná v časných stadiích PML u pacientů s RS. Mozkomíšní mok (MM) nemá buněčnou zánětlivou formuli, vzácně jsou přítomny oligoklonální pásy. Specifickou diagnostiku z mozkomíšního moku umožnilo až rozšíření o vyšetření JCV DNA sekvence z MM metodou polymerázové řetězové reakce (PCR), která vykazuje pozitivitu u 90 % případů. Léčba PML není dostatečně prozkoumána, standardní antivirová léčba je neúčinná. U 3 případů ze 12 nemocných AIDS léčených inhibitorem topoisomerázou, topotecanem, bylo zaznamenáno prodloužení přežití, avšak podávání bylo provázeno signifikantní hematotoxicitou. [10]

PML jako komplikace léčby natalizumabem je velmi závážná, její incidence je aktuálně 1 : 1000, avšak souvislost léčby natalizumabem a výskyt PML jsou založeny pouze na krátkém období léčby. Zda dlouhodobá léčba bude mít za následek zvýšenou incidenci PML při léčbě natalizumabem, však není známo. [13]

Terapeutická účinnost

Natalizumab byl v rámci registrace v ČR zařazen do skupiny protinádorových, imunomodulačních a imunosupresivních látek. Pro klinickou indikaci léčby relaps-remitentní formy RS, zejména její vysoce aktivní a maligní varianty, je zařazen do skupiny tzv. léků dlouhodobě ovlivňujících onemocnění RS (DMD). Nepochybně však představuje novou generaci léčiv této skupiny, jejichž klinická účinnost a bezpečnost léčby na dobu 2 let byla ověřena řadou dvojitě slepých, randomizovaných, placebem kontrolovaných, multicentrických klinických studií. V kategorizaci léčivých přípravků aktuálně nepatří do skupiny léků první volby, kam řadíme interferony-β a glatiramer acetát.

Natalizumab byl schválen EMEA a FDA jako jedinečná onemocnění ovlivňující léčba (single-disease-modifying therapy) u pacientů starších 18 let s relaps-remitentní formou RS, zejména k eskalaci léčby RS v případech vysoké aktivity onemocnění a rychle se rozvíjejího onemocnění postihujícího CNS. Je indikován u pacientů, kteří měli inadekvátní odpověď na ostatní imunomodulační, imunosupresivní a kombinovanou léčbu, včetně léčby interferonem-β a glatiramer acetátem.

Absolutní a relativní kontraindikace léčby natalizumabem vyplývají z výsledků klinických studií, zejména AFFIRM a SENTINEL.

Absolutní kontraindikací léčby natalizumabem je potvrzení diagnózy PML, která je také absolutní indikací k ukončení léčby natalizumabem.

Diagnostikované maligní onemocnění nebo prekanceróza v anamnéze jsou rovněž neslučitelné s léčbou natalizumabem.

Dále je to prokázaná hypersenzitivní reakce na natalizumab, veškeré oportunní infekce, invazivní mykotické infekce, herpes simplex, herpes zoster a HIV infekce. Relativní kontraindikaci představuje imunosupresivní léčba v souvislosti s možným vyšším rizikem infekcí z důvodu ovlivnění migrujících leukocytů, respektive ovlivnění jejich penetrace přes stěnu cévní. Znamená u imunokompromitovaných pacientů zvýšené riziko rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie. Předpokladem je proto včasné ukončení imunosupresivní léčby (např. mitoxantron, azathioprin, cyclophosphamid, methotrexát, mycofenolat mofetil).

Mezi relativní kontraindikace léčby lze uvést také veškeré na infuzi vázané vedlejší reakce bezprostředně (do 2 hodin) nebo v odložené fázi s přítomností perzistujících protilátek, detekovaných již v prvních 6 měsících léčby. Do této skupiny lze zařadit období těhotenství a laktace.


Obrázek č. 3

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Nežádoucí účinky

Vzhledem k povaze natalizumabu, respektive mechanismu jeho klinického účinku, se nejčastěji setkáváme se sekundárním infekčním onemocněním (např. infekce močových cest, nazofaryngitida apod.).

Hypersenzitivní reakce na podání infuze natalizumabu (nejčastěji po 2. nebo 3. infuzi) je soubor nespecifických nežádoucích symptomů (exantém, únava, nauzea, bolesti kloubů či hlavy aj.), které v klinické studii AFFIRM byly popsány u 28 případů, z toho v 8 případech se jednalo o závažné nežádoucí reakce, z nichž 5x se vyskytla systémová anafylaktická reakce (anafylaktický šok). [6,14]

Přibližně u 6 % nemocných se v průběhu terapie objeví protilátky proti natalizumabu, což do jisté míry může limitovat jeho léčebný účinek. [16,17] Perzistencí protilátek u 6 % nemocných a přechodnou incidencí u 3 % nemocných byla v klinických studiích vysvětlována zvýšená incidence reakcí na podání infuze natalizumabu, zejména to byly hypersenzitivní kožní reakce, bolesti hlavy, nauzea, kopřivka, mrazení nebo zčervenání.

Podávání natalizumabu je spojováno se zvýšeným rizikem výskytu progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) 1 : 1 000, která je závažnou komplikací léčby natalizumabem, na kterou dosud není známa účinná léčba. [18]

Lékové interakce

Léčba natalizumabem bývá zmiňována především v souvislosti s možným vyšším rizikem infekcí z důvodu ovlivnění migrujících leukocytů, respektive ovlivnění jejich penetrace přes stěnu cévní. Toto riziko se tak logicky zvyšuje při současném užití imunosupresiv, včetně kortikosteroidů, chemoterapie anebo je už přirozeně vyšší u pacientů s již přítomným imunodeficitem z jiné příčiny. V ojedinělých případech u imunokompromitovaných pacientů byly zaznamenány případy PML. [15] Imunosupresivní léčiva představují zvýšené riziko vývoje PML, ale i dalších oportunních infekcí. Předpokladem je ukončení imunosupresivní léčby (např. mitoxantron, azathioprin, cyclophosphamid, methotrexát, mycofenolat mofetil). Před zahájením léčby natalizumabem je proto nezbytné určit, zda nevykazuje pacient, který dostával imunosupresivní léčiva, stav imunosuprese. Byly definovány parametry klinické a laboratorní, které mohou pomoci tento stav identifikovat. [20]

U imunokompromitovaných pacientů je relativní kontraindikace léčby natalizumabem a předpokladem je vyhodnocení stavu imunosuprese před uvažovanou léčbou natalizumabem.

Stav imunosuprese je vyhodnocován podle následujících kritérií:

     
  • Za nejzávažnější kritérium stavu imunosuprese je považován časový interval (tzv. „washout period“) mezi ukončením imunosupresivní léčby a zahájením léčby natalizumabem. Specifický „washout interval“ pro jednotlivé imunosupresivní a imunomodulační látky nebyl dosud definován a je víceméně doporučován empiricky, protože chybí vědecké důkazy délky biologického účinku imunoterapeutik na imunitní systém po ukončení léčby.  
  • Některé klinické parametry mohou korespondovat se stavem imunosuprese, proto je doporučeno se jimi cíleně zabývat před zahájením léčby natalizumabem:  
          
    • invazivní mykotické infekce (Candida, Aspergilus) v posledních 6 měsících (neřadí se sem povrchové mykotické infekce);     
    • aktivní infekční proces (zejména plicní nebo močový);     
    • těžký herpetický infekt nebo reaktivace (herpes simplex nebo herpes zoster) v posledních 3 měsících;     
    • stav po oportunní infekci v posledních 3 měsících;     
    • HIV infekce.
        
  • Některé laboratorní parametry mohou rovněž signalizovat imunosupresivní stav. Celkový počet leukocytů (neutrofily > 1 500/ml, lymfocyty > 1 000/ml); poměr CD4+/CD8+ T-lymfocytů; CD4+ > 500/ml; CD8+ > 250/ml.
    

Za nejzávažnější je považován časový interval „washout period“ mezi ukončením imunosupresivní léčby a zahájením léčby natalizumabem. Pro interferony-β je „washout interval“ maximálně 6 týdnů, pro azathioprin 3 měsíce a pro mitoxanton 6 měsíců. I když budou splněny uvedené laboratorní parametry, nelze plně vyloučit riziko imunosupresivního stavu a PML, protože PML se může rozvinout i tehdy, když není průkaz stavu imunosuprese. Přesto před zahájením léčby natalizumabem musí být celkový počet leukocytů nad určenou dolní hranicí normy.     

Stanovení titru anti-JC virus protilátek je rovněž doporučeno před zahájením léčby natalizumabem. Nebyla však prokázána prediktivní hodnota testů na JC virus DNA z plazmy pro stanovení diagnózy PML. Ani negativní titr protilátek anti-JC virus v průběhu léčby natalizumabem nevylučuje možnost infekce.     

Nejsou k dispozici data, která se zabývají vlivem vakcinace u pacientů léčených natalizumabem, rovněž tak data sledující sekundární transmisi infekce živou vakcínou u pacientů léčených natalizumabem.     

Těhotenství a kojení

    

Neexistují žadné odpovědné a kontrolované studie s natalizumabem u těhotných žen. Animální reprodukční studie nejsou vždy prediktivní pro lidskou populaci. V případě, že žena léčená natalizumabem otěhotní, mělo by být zvažováno přerušení léčby a žena by měla být zařazena do mezinárodního registru těhotných žen léčených natalizumabem.     

V reprodukčních animálních studiích na opicích a guinejských prasatech při dávkování natalizumabu 30 mg/kg (7x vyšší než léčebná dávka u člověka) nebyl zjištěn žádný teratogenní účinek. Pouze v jedné studii byla zaznamenána mírná redukce přežití novorozence v prvních 14 dnech po narození. Počet potratů u takto léčených opic byl 33 % proti kontrolní skupině se 17 %.     

V reprodukčních animálních studií byl studován vliv léčby natalizumabem na fetus. Byla zaznamenána lehká anemizace, redukce počtu trombocytů, zvýšení váhy sleziny, a naopak snížení váhy jater a brzlíku, pokles jaterní hematopoézy. U narozeného potomstva nebyla anemie zjištěna. Rovněž tak jedinci exponovaní intrauterinně a v době kojení nevykazovali s natalizumabem spojené změny na lymfatických orgánech a vykazovali normální imunitní odpověď na T-buněčné antigeny. Protože není známo, zda natalizumab přechází do mateřského mléka, je vždy zvažováno přerušení léčby natalizumabem v období kojení.     

Bezpečnost a účinnost natalizumabu nebyla studována u dětských pacientů s RS do 18 let, proto není indikován k aplikaci u dětí. Na druhé straně není dostatečný počet léčených starších 65 let, aby bylo možno posoudit, zda jejich reakce není rozdílná oproti mladším pacientům.     

Z důvodu bezpečnosti i možnosti získání významných prospektivních dat je doporučeno pacienty léčené natalizumabem zařazovat a monitorovat v rámci mezinárodního předpisujícího programu TOUCH (Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health Prescribing Program).     


Obrázek č. 4

ft

    

Dávkování a způsob podání

    

Natalizumab je v České republice dodáván pod obchodním označením Tysabri 300 mg. Jedná se o koncentrát určený pro přípravu infuzního roztoku, který obsahuje 20 mg natalizumabu v 1 mililitru. Koncentrát musí být uchováván chráněný před světlem a mrazem, nejlépe v chladničce při teplotách od 2 °C do 8 °C. Infuzní roztok vzniklý naředěním je určen neprodleně k podání, nejpozději však do 8 hodin, po tuto dobu musí být opět skladován v totožných podmínkách. Infuzní roztok se podává nitrožilně, t. č. v ČR pouze na specializovaných pracovištích v MS centrech. Doba trvání infuze je 60 minut, následně se provádí proplach infuzního setu 20 ml 0,9% fyziologického roztoku. Nemocný zůstává dalších 60 minut v observaci na tomto pracovišti, zejména z důvodu možných známých bezprostředních příznaků přecitlivělosti na léčivý přípravek. Léčivý přípravek Tysabri je registrován v České republice od roku 2006, registrační číslo: EU/1/06/346/001. Držitelem registrace je Elan Pharma International Ltd., Monksland, Athlone, County Westmeath, Irsko.     

Tysabri je vázán na lékařský předpis. Je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění, neboť byl kategorizační komisí v roce 2006 kvalifikován a formálně zařazen do skupiny léků určených k léčbě relaps-remitentní formy RS, tzv. léky ovlivňující onemocnění RS (DMD). Představuje novou generaci DMD, která je v ČR v monoterapii určena zejména k eskalaci léčby RS s klinicky vysokým stupněm aktivity a tam, kde není léčba DMD (interferony-β a GA) v první léčebné linii dostatečně účinná.     

Závěr

    

Účinnost léčby natalizumabem byla prokázána citovanými klinickými studiemi zejména v základních parametrech hodnocení (relaps/rate, stupeň disability, aktivita zobrazená MR) a umožňuje léčit relaps-remitentní formu RS mnohem účinněji než ostatní DMD. Chybné zařazení na totožnou úroveň s interferonem-β a GA pak předznamenalo v současné době, při platných principech úhrady léčivých přípravků zdravotními pojišťovnami, přiznání finanční spoluúčasti pacienta na úhradě natalizumabu, která představuje řádově desítky tisíc korun za rok léčby. Odborné aktivity Neuroimunologické sekce ČNS, aktivity veřejnosti i samotných pacientů snad evokují příslušné odborné autority k revizi zařazení natalizumabu a vytvoření subkategorie „další generace DMD“, která bude předpokladem dostupnosti a plné úhrady natalizumabu pro svou jedinečnost v léčbě definovaného stadia onemocnění relaps-remitentní formy RS nebo v případě inadekvátní odpovědi tohoto onemocnění na léčbu první léčebné linie (IFN-β a GA).  

         
    

Literatura

    
             
  1. Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256:495–7.          
  2. Ortho Multicenter Transplant Study group. A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for acute rejection of cadaveric renal transplants. Ortho Multicenter Transplant Study Group. N Engl J Med 1985;313:337–42.          
  3. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006;354:924–33.          
  4. Von Adrian UH, Engelhardt B. Alpha4 integrins therapeutic targets in autoimmune disease. N Engl J Med 2003;348:68–72.          
  5. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International natalizumab multiple sclerosis trial group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003;348:15–23.          
  6. Philips JT, O’Connor PW, Havrdova E, et al. Infusion-related hypersensitivity reactions during natalizumab treatment. Neurology 2006;67:1717–8.          
  7. Rossman HS, Lawson S. Setting up a neurology-based infusion center: rationale and guidelines. Applied Neurology 2005;D1–D8.          
  8. O’Leary S, Beavin J, Bishop C, et al. Practical guidelines for administering natalizumab: a nursing perspective. Int J MS Care 2007;9:1–8.          
  9. Strupp M. Recent news on MS: natalizumab is beneficial, stem cell transplantation is not, and the differentiation of neuromyelitis optica and MS is complex. J Neurol 2007;254: 820–2.          
  10. Greenlee JE. Progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of natalizumab: a review and discussion of the implications. Int MS J 2006;13:100–7.          
  11. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899–910.          
  12. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. A randomised, placebo-controlled trial of natalizumab plus interferon-β-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911–23.          
  13. Kappos L, Batges D, Hartung HP, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2007;6:431–41.          
  14. Sheremata WA, Vollmer TL, Stone LA, et al. Safety and pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology 1999;52:1072–4.          
  15. Sweet BV. Natalizumab update. Am J Health Syst Pharm 2007;64:705–16.          
  16. Krumbholz M, Pellkofer H, Gold R, et al. Delayed allergic reaction to natalizumab associated with early formation of neutralizing antibodies. Arch Neurol 2007;64:1331–3.          
  17. Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C, et al. The incidence and significance of anti-natalizumab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391–403.          
  18. Stuve O, Bennett JL. Pharmacological properties, toxicology and scientific rationale for the use of natalizumab (Tysabri) in inflammatory diseases. CNS Drug Rev 2007;13:79–95.          
  19. Rudick RA, Miller D, Hass S, et al. Health-related quality of life in multiple sclerosis: effects of natalizumab. Ann Neurol 2007;62:335–46.          
  20. Gold R, Jawad A, Miller DH, et al. Expert opinion: guidelines for the use of natalizumab in multiple sclerosis patients previously treated with immunomodulating therapies. J Neuroimmunol 2007;187:156–8.          
  21. O’Connor P, Miller D, Riester K, et al. Relapse rates and enhancing lesions in a phase II trial of natalizumab in multiple sclerosis. Mult Scler 2005;11:568–72.          
  22. Rudick RA, Cutter GR, Baier M, et al. Estimating long-term effects of disease-modifying drug therapy in multiple sclerosis patients. Mult Scler 2005;11:626–34.     
    

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky