Temsirolimus

Číslo: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Jiří Slíva
Autoři - působiště: Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

Souhrn

Temsirolimus je esterový analog sirolimu se schopností vázat se na cytosolický protein FKBP, což vede k inhibici tzv. savčího rapamycinového receptoru a v konečném důsledku i k blokádě růstu nádorově změněných buněk. Temsirolimus je v České republice dostupný pod označením Torisel.

Úvod

Temsirolimus je esterový analog sirolimu se schopností vázat se na cytosolický protein FKBP, což vede k inhibici tzv. savčího rapamycinového receptoru a v konečném důsledku i k blokádě růstu nádorově změněných buněk.

Temsirolimus je v České republice dostupný pod označením Torisel a jeho prozatím jedinou a hlavní indikací je léčba karcinomu ledviny u pacientů s nejméně třemi ze šesti prognosticky závažných rizikových faktorů.

Mechanismus účinku

Abychom správně pochopili mechanismus účinku temsirolimu, je třeba nejprve krátce popsat savčí rapamycinový cílový receptor (mTOR). Jedná se o kinázu, která podle současných poznatků rozhoduje o tom, zda v buňce budou v daném okamžiku převažovat katabolické, či anabolické pochody. Lze se s ní setkat ve dvou různých komplexech, a sice mTORC-I, sestávajícím ze tří proteinů (mTOR, mLST-8 a RAPTOR), a mTORC-II, který se skládá ze čtyř proteinů (mTOR, mLST-8, mSin-1 a RICTOR). Substráty pro mTORC, jimiž jsou p70S6K a 4EBP-1, řídí translaci mRNA. Kromě toho mTOR reguluje signální cesty prostřednictvím ovlivnění růstových faktorů. Inhibice mTOR je spojena mimo jiné s výrazným potlačením některých transkripčních faktorů, např. hypoxií indukovatelných transkripčních faktorů HIF-1 a HIF-2, což je mimo jiné spojeno i s výraznou inhibicí růstu nádorových buněk či zkrácením doby jejich přežívání. Dále mTOR podstatnou měrou zasahuje do apoptotických pochodů buňky.

Temsirolimus je dihydroxyester sirolimu s lepší rozpustností. Prostřednictvím vazby na intracytoplazmatický protein FKBP-12 a díky následné allosterické vazbě na mTORC-I zabraňuje fosforylaci již zmiňovaných substrátů p70S6K a 4EBP-1, čímž se omezí buněčná proliferace (dojde k blokádě růstu nádorových buněk v G1-fázi buněčného cyklu). V případě karcinomu ledviny vede inhibice mTOR ke snížené nabídce HIF-1, který má významnou úlohu v angiogenezi. [1]

Farmakokinetika

U pacientů s pokročilým buněčným karcinomem ledviny léčených temsirolimem dosahovala průměrná hodnota maximálních plazmatických koncentrací (cmax) po jednorázovém podání v dávce 25 mg i. v. koncentrace 585 ng/ml a hodnoty plochy pod křivkou (AUC) 1 627 ng.h/ml. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss) odpovídal přibližně 172 litrům. [2]

Temsirolimus je substrátem pro cytochrom P-450 3A4/5 a metabolizován je především na sirolimus (rapamycin). Temsirolimus je vylučován převážně stolicí (78 %); průměrná délka biologického poločasu eliminace (t1/2) dosáhla 13 hodin. Základní farmakokinetické ukazatele shrnuje tabulka 1.

Klinické studie

S molekulou temsirolimu byla již provedena řada klinických studií. Z nejvýznamnějších zmiňme především práci autorů Atkinse a spol., kteří pacientům s pokročilým karcinomem ledviny refrakterním na stávající léčbu (n = 111) podávali temsirolimus v týdenních dávkách 25, 75 či 250 mg i. v., a to vždy formou intravenózních infuzí. Na léčbu temsirolimem pozitivně zareagovalo 33 % nemocných. Medián doby do další progrese byl 5,8 měsíce (6,3, 6,2 a 5,2 měsíce – úměrně zvyšující se dávce) a medián přežití činil 15 měsíců (bez závislosti na dávce). Z nejčastějších nežádoucích účinků byly popisovány makulopapulární rash (76 %), mukositida (70 %), astenie (50 %) a nauzea (43 %). Z výsledků jsou tedy zřejmé výhody podávání nejnižší testované dávky temsirolimu, a sice 25 mg 1x týdně. [2]

Na základě povzbudivých výsledků z I. a II. fáze klinického zkoušení bylo s temsirolimem provedeno již několik studií III. fáze.

V souboru 626 nemocných s karcinomem ledviny se špatnou prognózou byla porovnávána účinnost temsirolimu v dávce 25 mg i. v. 1x týdně oproti interferonu-α (IFN-α v dávkách do 18 milionů IU s. c. 3x týdně či proti kombinaci temsirolimu 15 mg a IFN-α 6 milionů IU. U pacientů, kterým byl podáván temsirolimus samotný, byla v porovnání s pacienty léčenými pouze IFN-α zjištěna významně delší celková doba přežívání (poměr rizik pro úmrtí [hazard ratio – HR]: 0,73 (95% CI: 0,58–0,92; p = 0,008); podobně delší byl rovněž interval do vzniku známek progrese onemocnění (p < 0,001). Účinnost kombinace s ohledem na celkové přežívání se však oproti IFN-α lišila jen nesignifikantně (HR: 0,96; 95% CI: 0,76–1,20; p = 0,70). Medián doby celkového přežívání dosáhl u IFN-α 7,3 měsíce, u temsirolimu 10,9 měsíce a u kombinované léčby 8,4 měsíce. K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům u pacientů léčených temsirolimem patřily rash, periferní otoky, hyperglykemie a hyperlipidemie. Při léčbě IFN-α byla nejčastěji popisována astenie. Ve skupině IFN-α byl zaznamenán vyšší počet závažných nežádoucích účinků (p = 0,02). [3]


Obrázek č. 1

ft

Pacienti léčení temsirolimem samotným měli oproti pacientům léčeným IFN-α až o 38 % vyšší hodnotu TWIST (time without symptoms and toxicity), tedy delší období bez přítomnosti symptomů onemocnění či výskytu nežádoucích účinků (temsirolimus = 6,5 měsíce vs IFN-α = 4,7 měsíce), což bylo ve velmi úzkém vztahu i s kvalitou získaných roků života. [4]

S ohledem na predikovatelnost terapeutického účinku je zajímavé zjištění, že na léčbu temsirolimem nejlépe reagovali pacienti s nádorem, který vykazoval přítomnost určitých specifických markerů, a sice S6 a pAkt. [5]

Bezpečnost a snášenlivost

Z výsledků III. fáze klinického testování je patrné, že nejčastěji popisovanými nežádoucími účinky při léčbě temsirolimem jsou rash, periferní edém, hyperglykemie či hyperlipidemie (viz výše). V porovnání s užíváním IFN-α je však významně méně těch nežádoucích účinků, které bychom mohli označit jako závažné. [3]

Lékové interakce

Temsirolimus je podobně jako sirolimus substrátem cytochromu P-450. V rámci jedné ze studií II. fáze klinického testování bylo u pacientů s rekurentním glioblastomem zjištěno, že plazmatické koncentrace temsirolimu byly sníženy při současném užití induktorů cytochromu P-450 ze skupiny antikonvulziv. Tato interakce však nebyla z hlediska účinnosti temsirolimu klinicky významná. [6]


Obrázek č. 2

ft

V otevřené studii (dosud nepublikované) byl při současném užití ketoconazolu (inhibitor CYP P-450 3A4) zjištěn až pětinásobný nárůst plazmatických koncentrací temsirolimu; podobné zvýšení koncentrací bylo pozorováno i u sirolimu. Při podávání temsirolimu je tedy třeba brát zřetel na možné interakce se všemi látkami, které mají potenciál ovlivňovat aktivitu cytochromu P-450 3A4. [7]

Dávkování

Temsirolimus je obvykle podáván ve formě intravenózních 30–60minutových infuzí 1x týdně, přičemž před jeho podáním by měl být pacientovi aplikován diphenhydramin či jiné antihistaminikum s cílem minimalizovat riziko případných alergických reakcí.

Závěr

Léčba karcinomu ledviny zaznamenává v posledních letech prudký rozvoj. Stávající podávání interleukinu-2 či interferonu-a začíná být postupně vytlačováno novějšími přípravky, jakým je např. temsirolimus. Jeho účinnost i poměrně dobrá snášenlivost ze strany pacientů, jež byly prokázány v několika klinických studiích II. i III. fáze, jsou tak dobrým předpokladem pro lepší prognózu těchto nemocných.    

Literatura

     
  1. Rini BI. Temsirolimus, an inhibitor of mammalian target of rapamycin. Clin Cancer Res 2008;14:1286–90.  
  2.  
  3. Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:909–18.  
  4.  
  5. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.  
  6.  
  7. Parasuraman S, Hudes G, Levy D. Comparison of quality- -adjusted survival in patients with advanced renal cell carcinoma receiving first-line treatment with temsirolimus (TEMSR) or interferon-a (IFN) or the combination of IFN + TEMSR. J Clin Oncol 2007;25:5049.  
  8.  
  9. Cho D, Signoretti S, Dabora S, et al. Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2007;5:379–85.  
  10.  
  11. Galanis E, Buckner JC, Maurer MJ, et al. Phase II trial of temsirolimus (CCI-779) in recurrent glioblastoma multiforme: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2005;23:5294–304.  
  12.  
  13. Boni J, Leister C, Burns J, et al. Pharmacokinetic profile of temsirolimus with concomitant administration of cytochrome P450-inducing medications. J Clin Pharmacol 2007;47:1430–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky