Nilotinib

Číslo: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Hematoonkologie
Autoři: Prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc., doc. MUDr. Edgar Faber, CSc.
Autoři - působiště: Hemato-onkologická klinika FN Olomouc a LF UP, Olomouc

Souhrn

Nilotinib (Tasigna) je nový perorální inhibitor tyrosinkináz druhé generace. Je určen pro léčbu nemocných s chronickou myeloidní leukemií (CML) v chronické fázi a v akcelerované fázi, pokud jsou rezistentní vůči předchozí léčbě zahrnující imatinib nebo imatinib nesnášejí.

Charakteristika

Nilotinib (Tasigna) je nový perorální inhibitor tyrosinkináz druhé generace. Je určen pro léčbu nemocných s chronickou myeloidní leukemií (CML) v chronické fázi a v akcelerované fázi, pokud jsou rezistentní vůči předchozí léčbě zahrnující imatinib nebo imatinib nesnášejí. V ČR je zatím možno nilotinib podat jen v rámci multicentrické studie rozšířené dostupnosti pro nemocné s CML rezistentní na imatinib nebo imatinib nesnášející (ENACT).

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku nilotinibu byl podrobně popsán v našem předchozím článku. [1] Dnes známým klíčem pro transformaci normální krvetvorby do CML je konstitutivní autofosforylace BCR/ABL a následná fosforylace celé řady signálních drah včetně RAS, cMYC, PI3K, rodiny SRC-kináz, LYN, HCK a FGR a aktivace STAT5. [2] Výsledkem je zvýšení proliferační aktivity a snížení apoptózy myeloidních Ph+ progenitorů a také snížení jejich adhezivity ke stromálním buňkám. Expanze Ph+ myeloidních buněk vytváří klasický fenotyp CML s potlačenou normální (Ph–) krvetvorbou. Ústřední úloha BCR-ABL-kinázy v patogenezi CML proto logicky vyústila v hledání účinných a selektivních inhibitorů tyrosinových kináz (TK), které se přednostně vážou k neaktivní struktuře Abl-kinázy, blokují ji v tomto stavu a brání její aktivaci. [3] Prvním klinicky účinným inhibitorem TK je imatinib. Jeho zavedení do léčby CML v roce 2001 dramaticky změnilo prognózu nemocných. Vznik rezistencí na imatinib a jeho nesnášenlivost některými nemocnými však vedly k hledání dalších inhibitorů TK 2. generace, které by tyto situace dokázaly překonat. Tak vznikl nilotinib.

Nilotinib je derivát phenylamino-pyrimidinu, který selektivně inhibuje ATP vazebné místo BCR/ABL. Náhrada N-methylpiperazinového kruhu v molekule imatinibu (obrázek 1a a obrázek 1b), jež dala vzniknout nilotinibu, zlepšila jeho afinitu a inhibiční aktivitu k divokému typu („wild-type“) BCR-ABL ve srovnání s imatinibem, při zachování aktivity ke KIT a k receptoru pro destičkový růstový faktor (platelet-derived growth factor receptor – PDGFR). [4]


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Lepší typologické přizpůsobení nilotinibu k povrchu vázajícímu Abl-proteinu (čtyři vazebné vodíkové můstky s Abl-kinázovou doménou) zvýšilo in vitro vazbu nilotinibu k inaktivní Abl-kinázové doméně 20–30krát a ve srovnání s imatinibem je vysoce selektivní. Na rozdíl od dasatinibu nepůsobí nilotinib na rodinu Src-kináz. Nilotinib, stejně jako imatinib, inhibuje s vysokou selektivitou BCR-ABL, KIT a PDGFR. Zásadním klinickým přínosem nilotinibu, ve srovnání s imatinibem, je jeho schopnost inhibovat TK aktivitu 32 ze 33 klinicky relevantních mutací způsobujících rezistenci na imatinib (s výjimkou mutace T315I). Nilotinib je dále schopen inhibovat růst rezistentních buněk i u nemocných, u nichž rezistence na imatinib s BCR/ABL mutacemi nesouvisí. [5]


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetika

Biologická dostupnost perorálně podaného nilotinibu je 30 %. V plazmě dosahuje vrcholu za 3 hodiny po podání.6 Biologická dostupnost nilotinibu se významně zvyšuje, je-li podáván po jídle: při podání třicet minut po tučném jídle se u zdravých dobrovolníků koncentrace v plazmě (cmax) zvýšila o 112 % a plocha pod křivkou (area under curve – AUC) se zvětšila o 82 %. [6] Proto je doporučeno podávat nilotinib nejméně dvě hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu po užití léku nejíst. [7] Nilotinib je primárně metabolizován (oxidací a hydroxylací) v játrech a původní lék a neaktivní metabolity jsou téměř úplně (> 90 %) eliminovány stolicí. Na základě údajů z klinických studií I. fáze je známo, že lék je eliminován s poločasem 15 hodin a že ustálené koncentrace je dosaženo během 8 dnů podávání. [8] Studie I. fáze také ukázala, že podávání jedné denní dávky větší než 400 mg nevede k dalšímu zvýšení koncentrace léku v plazmě ani ke zvětšení AUC, což se vysvětluje tím, že absorpční kapacita pro nilotinib je při dávce 400 mg plně nasycena. [8] Toto saturační omezení velikosti jedné denní dávky lze překonat podáváním léku ve dvou denních dávkách.

Padesátiprocentní inhibiční koncentrace nilotinibu (IC50) umožňuje rozdělit mutace BCR-ABL do čtyř klinicky relevantních kategorií: 1. vysoce senzitivní (IC50 < 70 nM: M244V, G250E, Q252H, F311L, F317L, M351T, V379I, L387M, H396P, H396R); 2. středně senzitivní (IC50 71–200 nM: Y253F, E255K, F359V); 3. nízce senzitivní (IC50 201–450 nM: Y253H, E255V) a 4. nesenzitivní – rezistentní (IC50 > 2 mM: T315I). [9]


Obrázek č. 3

ft

Klinické studie

Imatinib

Studie IRIS, vznik rezistencí, transplantace krvetvorných buněk a léčba inhibitory TK 2. linie: V rozsáhlé mezinárodní randomizované multicentrické studii IRIS (n = 553 nemocných s CML v časné chronické fázi) [10,11] přežívá v rameni s imatinibem šest roků 88 % nemocných. Léčba imatinibem je dnes uznávanou léčbou první linie CML v chronické fázi.

V prvních dvou letech léčby však každoročně u 2–4 % nemocných v chronické fázi CML vzniká rezistence na imatinib. V následujících letech incidence rezistencí klesá pod 1 %, až na 0,4 % mezi 5. a 6. rokem. [11] Asi polovinu rezistencí způsobují mutace Abl-kinázové domény; u druhé poloviny ale vznik rezistence s BCR/ABL mutací nesouvisí. 7 % nemocných s CML v chronické fázi progreduje do akcelerované fáze nebo do blastického zvratu, a navíc je již v době diagnózy až 15 % nemocných v akcelerované fázi CML. U těchto nemocných jsou léčebné výsledky dosahované imatinibem omezené. Donedávna byla v takovém případě jedinou účinnou léčbou alogenní transplantace krvetvorných buněk (samozřejmě pokud byl nalezen HLA-identický dárce a nemocný splňoval i další přísná zdravotní a věková omezení pro provedení transplantace. Tuto šanci však mělo jen asi 15 % nemocných). Rozšíření indikačních omezení, především do vyšších věkových kategorií, přinesly režimy s redukovanou intenzitou přípravného režimu (RIC) – tedy s redukovanou intenzitou chemoterapie, tzv. minitransplantace. Tyto transplantace jsou sice méně toxické, ale vzhledem k tomu, že jejich podstatou je využití imunitní schopnosti štěpu likvidovat leukemii (graft versus leukemia effect – GVL), bývají častěji provázeny jinou závažnou imunitní reakcí štěpu vůči hostiteli – graft versus host disease (GVHD). Je tomu tak proto, že uvedené imunitní reakce zatím u transplantací neumíme úspěšně oddělit. U transplantací v režimu s RIC bývá, ve srovnání s transplantacemi s klasickou intenzitou přípravy, vyšší i incidence relapsů choroby. Pro nemocné rezistentní na imatinib dnes tedy přinášejí nové naděje inhibitory TK 2. generace, ke kterým nilotinib patří. První srovnání dvouletého přežívání nemocných s CML v chronické fázi, kteří jsou rezistentní na imatinib, ukázalo statisticky signifikantně lepší výsledky léčby inhibitory tyrosinových kináz 2. generace ve srovnání s alogenní transplantací krvetvorných buněk. Podíl přežívajících nemocných rezistentních na imatinib byl po dvou letech léčby inhibitory TK 2. generace 100 %, po alogenní transplantaci krvetvorných buněk 72 % a při jiných léčebných přístupech jen 67 %. [12]


Obrázek č. 4

ft

Nilotinib

Klinická studie I. fáze v kohortě 119 nemocných v různých fázích CML (n = 106) a s Ph+ akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) (n = 13) prokázala, že nilotinib má příznivý bezpečnostní profil a je účinný ve všech fázích CML rezistentní na imatinib. Výsledky studie však naznačily omezený přínos pro nemocné s Ph+ ALL. [9]

Klinická studie II. fáze hodnotila kohortu 320 vesměs silně předléčených nemocných s CML v pozdní chronické fázi (medián trvání choroby 57,3 měsíce) rezistentních na imatinib (70,6 %) nebo jej nesnášejících (29,4 %). [13,14] Analýza skupiny 206 pacientů bez iniciální kompletní hematologické remise (KHR) odhalila dosažení KHR nilotinibem za dobu s mediánem jednoho měsíce u 76,2 % nemocných z této skupiny (obrázek 2). Při analýze celého souboru 320 nemocných bylo zjištěno dosažení velké cytogenetické odpovědi (VCyR) u 56,3 % nemocných v mediánu 2,8 měsíce; u 40% se jednalo o kompletní cytogenetickou odpověď (KCyR). Malé cytogenetické odpovědi dosáhlo 6,9 % a minimální odpovědi 13,1 % nemocných. Dosažené odpovědi dosud trvají a je možno očekávat, že s prodlužující se dobou léčby se budou výsledky dále zlepšovat – podobně jako při léčbě imatinibem. Léčba nilotinibem pokračuje u 188 nemocných (58,8 %). Ukončena musela být u 132 (41,3%) nemocných při dávkové intenzitě s mediánem 792,1 mg/den (plánováno 800 mg/den). V celé kohortě byla dávka nilotinibu zvýšena jen u 15,9 % nemocných. U 16 % nemocných byla léčba ukončena pro progresi choroby a u stejného počtu pro nežádoucí vedlejší účinky. Celkově po 12 měsících přežívá 95 % nemocných (obrázek 3).

Mezi 270 nemocnými vyšetřenými při zahájení léčby na mutační stav BCR/ABL bylo u 106 (39 %) zjištěno 35 mutací postihujících 28 aminokyselin. [15] Incidence mutací byla častější u nemocných rezistentních na imatinib (55 % ze 183 nemocných) než u těch, kteří imatinib nesnášeli (7 % z 86). Po 12 měsících léčby bylo KHR, VCyR a KCyR dosaženo u 85 %, 60 %, resp. 45 % nemocných bez nálezu mutace při zahájení léčby a u 67 %, 49 %, resp. 29 %  nemocných s mutací při zahájení léčby. VCyR byla zaznamenána u všech BCR/ABL genotypů s výjimkou 5 nemocných s T315I. Klinickou senzitivitu mutantního klonu bylo možno odhadnout podle in vitro senzitivity na nilotinib (vysoce senzitivní nemocní měli buněčnou IC50 ≤ 100 nM, nemocní s málo citlivými mutacemi měli buněčnou IC50 201–800 nM). U 9 z 18 nemocných s méně citlivou mutací (nejčastěji F359V) a u 3 z 5 nemocných s mutací T315I (IC50 > 800 nM) došlo k progresi onemocnění. Vedle mutací přítomných při zahájení léčby může vést k progresi choroby vznik nových mutací, který byl odhalen u 43 % nemocných s progresí choroby. Předběžné údaje ukazují, že méně senzitivní nebo rezistentní mutace se vyskytují asi u 10 % nemocných.


Obrázek č. 5

ft

V klinické studii II. fáze v kohortě 119 nemocných v akcelerované fázi CML rezistentních na imatinib (80,7 %) nebo imatinib nesnášejících (19,3 %) [16,17] byla dosažena hematologická odpověď u 47 % (KHR 26,1 %), VCyR u 29,4 % (KCyR u 16 %) a malá CyR u 13,4 %. U 24,4 % nemocných byla dávka nilotinibu zvýšena na 600 mg 2x denně. VCyR byla dosažena u 27,1 % nemocných rezistentních na imatinib a u 39,1 % nemocných, kteří imatinib nesnášeli. Dosažené hematologické odpovědi trvají u 70 % nemocných, kteří pokračovali i po 12 měsících v léčbě. Po roce sledování přežívalo 79 % nemocných, v době analýzy pokračovalo v léčbě 40,3 %. U 59,7 % nemocných byla léčba přerušena, u 29,4 % pro progresi nemoci a u 12,6 % pro vedlejší nežádoucí účinky léčby. Také u těchto nemocných byl analyzován vztah mezi klinickou odpovědí na imatinib a mutací BCR/ABL. [18] Na přítomnost mutací BCR/ABL bylo vyšetřeno 85 nemocných v akcelerované fázi CML, kteří byli rezistentní na imatinib (88 %) nebo imatinib nesnášeli (12 %). U 50 (59 %) nemocných bylo identifikováno 22 mutací postihujících 19 aminokyselin. Nejčastěji se jednalo o mutace M351T (n = 8), G270E (n = 7), Y253H (n = 6), M244V (n = 5) a T351I (n = 5). U 22 % nemocných s mutací bylo identifikováno více mutací najednou. Mutace byly nalezeny jen u nemocných rezistentních na imatinib, ale u nemocných imatinib nesnášejících chyběly. Po 12 měsících byla dosažena KHR, VCyR, resp. KCyR u 48 %, 20 %, resp. 16 % nemocných rezistentních na imatinib v důsledku mutace, resp. u 44 %, 40 % a 20 % bez mutace. Léčebné odpovědi byly pozorovány v celém spektru mutantních genotypů. Podíl léčebných odpovědí a progresí choroby byl zřejmě ovlivněn typem mutace, ale pro potvrzení tohoto pozorování je nezbytná delší doba sledování a rozšíření sestavy nemocných. Sledování molekulární odpovědi na nilotinib podaný 127 nemocným nesnášejícím imatinib nebo rezistentním na imatinib [19] potvrdilo, že nilotinib je u těchto nemocných schopen navodit významný počet molekulárních odpovědí. Léčebné odpovědi bylo dosaženo u celého spektra BCR-ABL-kinázových mutací.


Obrázek č. 6

ft

Do multicentrické studie rozšířené dostupnosti nilotinibu pro nemocné ve všech fázích CML rezistentní na imatinib nebo imatinib nesnášející (ENACT) [20] bylo do ledna 2007 zařazeno 1 152 nemocných. Výsledky byly zatím zhodnoceny u 587 nemocných zařazených do studie mezi lednem 2006 a lednem 2007. 73 hodnocených nemocných bylo v blastickém zvratu CML, 62 v akcelerované fázi CML a 447 v chronické fázi CML. Medián času od diagnózy do zařazení nemocného do studie je 52,8 měsíce. 68,4 % nemocných bylo rezistentních na imatinib a 31,4 % jej nesnášelo. Medián trvání léčby byl v době hodnocení 77 dnů; v léčbě pokračovalo 73 % nemocných, ale jen šest nemocných bylo léčeno více než 6 měsíců. Hlavním důvodem ukončení léčby byla nedostatečná léčebná odpověď (11 %), která se podle očekávání nejčastěji vyskytla u nemocných v blastickém zvratu CML (23,3 %). Z 536 nemocných zemřelo 15 (2,8 %). Většina byla v blastickém zvratu CML (n = 9; 12,5 %), méně v akcelerované fázi (n = 3; 5,1 %) nebo v chronické fázi CML (n = 3; 0,7 %). K nejčastějším příčinám úmrtí v blastickém zvratu CML patřily krvácení do mozku (n = 4), infekční komplikace (n = 2), CML (n = 2) nebo respirační selhání (n = 1). U nemocných v akcelerované nebo chronické fázi CML byly příčinami smrti progrese choroby (n = 2), infekční komplikace (n = 2), CML (n = 1) a respirační selhání (n = 1).

Účinnost nilotinibu u nemocných rezistentních na dasatinib zkoumali ve studii II. fáze J. Giles a spol., [21] kteří podávali nilotinib 67 nemocným rezistentním na imatinib nebo imatinib nesnášejícím (27 CML v chronické fázi; 15 CML v akcelerované fázi; 25 CML v blastickém zvratu), u nichž selhala léčba dasatinibem (obrázek 4). Léčba byla podávána po dobu s mediánem 85 dnů (2–542 dnů) a medián dávky byl 800 mg/den. 22 nemocných, u nichž selhal dasatinib, pokračuje v léčbě nilotinibem, ale u 45 nemocných byla léčba ukončena (u 8 pro nežádoucí účinky a u 27 pro progresi choroby). 65 % nemocných dosáhlo na nilotinibu během čtyř měsíců nové KHR a 32 % VCyR. Progrese choroby byla zjištěna jen u dvou nemocných v chronické fázi CML s KHR při zahájení léčby. U 23 % nemocných v akcelerované fázi CML byla dosažena KHR a u stejného počtu nemocných se CML vrátila do chronické fáze. Choroba u žádného z nemocných v akcelerované fázi CML, který dosáhl KHR, po 4 měsících léčby neakcelerovala. Mezi 20 nemocnými v blastickém zvratu CML byla u 15 % dosažena KHR, 5 % se vrátilo do chronické fáze CML a u 30 % choroba progredovala. K nejzávažnějším nežádoucím nehematologickým účinkům 3.–4. stupně patřily teplota (8 %), nechutenství a bolesti hlavy (3 %), průjem, hubnutí, zácpa, slabost a bolesti svalů (po 2 %). Částečné vysvětlení účinnosti nilotinibu u nemocných, u nichž selhal dasatinib, přinesla studie Kimury a spol., [22] která ukázala, že nilotinib je účinný i u tří mutací rezistentních na dasatinib (T315I, F317L a F317A).


Obrázek č. 7

ft

Bezpečnost a snášenlivost

V klinické studii II. fáze u nemocných v pokročilé chronické fázi CML13 patřily k nejčastějším nehematologickým nežádoucím účinkům kožní vyrážky (29 %), svědění kůže (po 24 %), bolesti hlavy, únavnost a nauzea (po 19 %).

Toxicita 3.–4. stupně však byla zaznamenána jen u 3 % nemocných nebo méně. Známé nežádoucí účinky ostatních inhibitorů TK – pleurální a perikardiální výpotky, plicní edém a slabost levé komory srdeční – byly pozorovány výjimečně a byly jen 1. nebo 2. stupně. Častější byla hematologická toxicita (obrázek 5). Toxicita 3.– 4. stupně – neutropenie a trombocytopenie – se vyskytla u 27 %, resp. u 30 % nemocných, s mediánem trvání 15, resp. 22 dnů, anemii mělo 9 % nemocných. Neutropenii a trombocytopenii bylo možno poměrně snadno zvládnout přerušením léčby, resp. snížením dávky nilotinibu. Jen výjimečně byly podány růstové faktory (5 %) a trombocytární koncentráty (10 %). Zvýšení hodnot ALT a AST 3.–4. stupně bylo zaznamenáno u 1 %, resp. 4 % nemocných, zvýšení bilirubinu a lipázy u 9 %, resp. 15 % nemocných. Zvýšené hodnoty se upravily během 1–2 týdnů léčby bez nutnosti dávku nilotinibu měnit. Pankreatitida byla zaznamenána u tří (1 %) nemocných. Častým nálezem bylo prodloužení intervalu QTcF na EKG pohybující se kolem 5 milisekund; prodloužení nad 500 milisekund bylo zachyceno jen u tří z 280 hodnocených nemocných – tedy v 1 %. Zemřeli 4 nemocní – 1 měl infarkt myokardu, další zemřel v důsledku onemocnění koronárních tepen a dva nemocní zemřeli na sepsi.

Rovněž u nemocných v akcelerované fázi CML16 byla toxicita nilotinibu poměrně nízká. Nehematologická toxicita 3.–4. stupně – slabost, bolesti hlavy, nauzea, průjem, bolesti svalů, pálení žáhy a nechutenství – se vyskytla vždy jen u jednoho nemocného (1 %). Častější byla i v této studii hematologická toxicita 3. a 4. stupně: trombocytopenie byla zaznamenána u 38,7 %, neutropenie u 39,1 % a anemie u 26,5 % nemocných. Neutropenie i trombocytopenie se upravovaly po krátkém přerušení léčby nebo snížení dávky nilotinibu. U 28 % nemocných bylo navíc nutno podat růstové faktory nebo destičkové koncentráty. U 1–2 % nemocných byl zaznamenán vzestup jaterních testů 3. nebo 4. stupně, u 9 % vzestup bilirubinu a u 17,7 % vzestup lipázy. Pro výskyt těchto laboratorních změn však nebylo nutno léčbu nilotinibem přerušovat. U dvou nemocných byl zaznamenán vzestup amylázy. Jeden z nich musel přerušit léčbu pro pankreatitidu. 10 nemocných při léčbě nilotinibem nebo do 28 dnů po jejím ukončení zemřelo – 5 na progresi CML, 1 na sepsi, 1 na plicní infekci, 1 na krvácení do mozku, 1 na metastazující melanom. U jednoho nemocného s chronickou obstrukční bronchopulmonální nemocí (CHOPN), která se zkomplikovala 117 dnů po zahájení léčby nilotinibem pneumonií a plicním edémem, došlo k úmrtí o 5 dnů později na srdeční selhání. Překvapivě nebyly ani v této studii popsány u žádného nemocného periferní otoky ani perikardiální či pleurální výpotek 3. či 4. stupně, které jsou typické pro léčbu jinými inhibitory TK.

V multicentrické klinické studii rozšířené dostupnosti [20] byly popsány nežádoucí účinky různé intenzity u 92 % nemocných. Léčba musela být pro nežádoucí účinky ukončena u 7 % nemocných. Incidence i tíže nežádoucích účinků byly vyšší u nemocných v blastickém zvratu CML a v akcelerované fázi CML. Nehematologické nežádoucí účinky byly většinou mírné až střední a zahrnovaly bolesti hlavy, rash, teplotu, úbytek hmotnosti, zvracení, zvýšení hladiny lipázy, hyperbilirubinemii a bolesti svalů. Studie potvrzuje, že nilotinib je bezpečným a dobře snášeným lékem i u intenzivně předléčených nemocných. Hematologická i nehematologická toxicita byly mírné až střední a předběžné výsledky jsou v souladu s publikovanými výsledky klinických studií I. a II. fáze.


Obrázek č. 8

ft

Lékové interakce

Vzhledem k tomu, že nilotinib je metabolizován především játry a je substrátem pro efluxní pumpu mnoha léků, může být absorpce a následná eliminace systémově absorbovaného nilotinibu dle Souhrnu údajů o přípravku Tasigna (SPC) [23] ovlivněna látkami, které působí na CYP3A4 a/nebo Pgp. Při podání silného inhibitoru CYP3A4 ketoconazolu byla expozice nilotinibu zvýšena třikrát. Proto by nilotinib neměl být podáván současně se silnými inhibitory CYP3A4 (tabulka 1). Silné inhibitory CYP3A4 však mohou zvýšením metabolismu nilotinibu naopak i snižovat jeho koncentraci v plazmě, a snižovat tak expozici nilotinibu (tabulka 1). Rozpustnost nilotinibu je závislá na pH, proto může být absorpce nilotinibu snížena i látkami, které potlačují sekreci žaludeční šťávy (tabulka 1). Nilotinib jako silný inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a UGT1A1 potenciálně zvyšuje koncentrace látek metabolizovaných těmito enzymy. Klinická relevance těchto potenciálních interakcí dosud nebyla zkoumána, ale je doporučována opatrnost především při užívání nilotinibu souběžně s těmito léčivými přípravky (tabulka 1). Vzhledem k tomu, že i warfarin je metabolizován CYP2C9 a CYP3A4, měl by být také warfarin podáván opatrně, resp. by se mělo při léčbě nilotinibem uvažovat o náhradě warfarinu jinými antikoagulancii. [23]

Nilotinib je třeba podávat s opatrností rovněž pacientům s prodlouženým intervalem QT, včetně těch, kteří užívají antiarytmika (tabulka 1). Současně s nilotinibem by neměly být podávány ani grapefruitová šťáva a potraviny, o kterých je známo, že inhibují CYP3A4. Známá je také interakce nilotinibu s inhibitory protonové pumpy (omeprazol, lansoprazol a pantoprazol), které mohou cytotoxicitu nilotinibu zvýšit. [24]

Nilotinib a imatinib jsou si molekulárně podobné, a proto byla testována i možnost výskytu jejich zkřížené nesnášenlivosti. [25] Zkřížená nesnášenlivost imatinibu a nilotinibu byla definována jako výskyt stejných nežádoucích účinků 3.–4. stupně, které vedly po léčbě imatinibem k přerušení léčby. Jen dva ze 71 (3 %) nemocných nesnášejících imatinib měli po léčbě nilotinibem stejné nehematologické nežádoucí účinky 3.–4. stupně. Naproti tomu 18 z 37 (48,6 %) nemocných nesnášejících imatinib, u nichž byla pozorována hematologická toxicita, mělo po léčbě nilotinibem stejné hematologické projevy toxicity 3.–4. stupně (tabulka 2). Je tedy možno říci, že výskyt zkřížené nesnášenlivosti imatinibu a nilotinibu je poměrně malý a jediným zkříženým nežádoucím účinkem léčby imatinibem a nilotinibem, kterému by měla být věnována zvýšená pozornost, je patrně trombocytopenie.

Dávkování

Nilotinib se podává perorálně v dávce 400 mg 2x denně. Velikost dávky je snižována v závislosti na projevech myelotoxicity.

Farmakoekonomika

Botteman a spol. [26] se pokusili analyzovat cenu jednoho roku kvalitního života (QALY – quality-adjusted life-year) a celkové přežívání (OS – overall survival) nemocných rezistentních na imatinib, kteří byli léčeni nilotinibem, dasatinibem, vysokou dávkou imatinibu, nebo paliativně. Studie vycházela z pozorování, že nemocní rezistentní na imatinib žijí déle, jestliže dosáhnou během 6 měsíců VCyR. U těchto nemocných má chronická fáze CML delší trvání a také k progresi choroby dochází pomaleji. Podíl nemocných, u nichž byla po 6 měsících dosažena VCyR, byl zjištěn z jednoduchých registračních a epidemiologických studií. Pacienti, u nichž byla dosažena VCyR, mají předpoklad délky celkového přežití v mediánu 12,78 roku, zatímco pacienti, kteří nedosáhli VCyR, mají předpoklad délky celkového přežití v mediánu jen 6,14 roku. Podíl nemocných, u nichž byla během 6 měsíců dosažena VCyR, činil při léčbě nilotinibem 51 %, při léčbě dasatinibem 31 %, při podávání vysokých dávek imatinibu 25 % a při paliativní léčbě jen 2,5 %. QALY byl 4,62 pro paliativní léčbu; 2,80 pro vysoké dávky imatinibu; 1,62 pro dasatinib a 1,30 pro nilotinib. Autoři studii uzavírají názorem, že léčba nilotinibem se zdá být efektivnější než léčba dasatinibem. V tomto pomyslném žebříčku pak následuje na 3. místě léčba vysokými dávkami imatinibu a na 4. místě paliativní léčba. Klinickou a cenovou efektivitu léčby nilotinibem u nemocných s CML, kteří jsou rezistentní na léčbu imatinibem, potvrdila i studie Pilgrima a spol. [27] Studie byla provedena u 39 nemocných se suboptimální léčebnou odpovědí na imatinib podávaný ve vysokých dávkách (800 mg). Vzhledem k tomu, že ve Velké Británii zatím nebyla cena nilotinibu stanovena, odvozovali autoři své výpočty ceny jednoho dne léčby nilotinibem (2x denně 400 mg) od úhrady léčby 800 mg imatinibu.

Farmakoekonomická analýza ceny jedné KCyR v Brazílii [28] u nemocných v chronické fázi CML, kteří byli rezistentní na imatinib a následně byli léčeni buď nilotinibem, nebo dasatinibem, ukázala, že cena jedné KCyR během jednoho roku léčby dasatinibem je vyšší než cena při léčbě nilotinibem. Pokud by do hodnocení byla zahrnuta i cena léčby nehematologických nežádoucích účinků, byla by finanční úspora při léčbě nilotinibem ještě větší, protože bezpečnostní profil nilotinibu ukazuje mnohem nižší incidenci závažných nežádoucích vedlejších účinků než léčba dasatinibem. 1,7–2,9krát vyšší náklady na zvládnutí myelosupresivní toxicity po dasatinibu ve srovnání s nilotinibem vypočetli Stephens a spol. [29]

Závěr

Imatinib je dnes všeobecně akceptovaným lékem 1. linie pro všechny nemocné s CML v chronické fázi. Vznik rezistence na imatinib a nesnášenlivost imatinibu, akcelerace CML a blastický zvrat CML představují významný klinický problém. Pro přibližně 25–30 % nemocných s CML, kteří jsou rezistentní na imatinib nebo jej nesnášejí, vzniká v nějakém čase v průběhu jejich choroby nezbytná potřeba zahájení léčby 2. linie. Nilotinib je nový perorální inhibitor tyrosinových kináz druhé generace, který u těchto nemocných prokázal svou jednoznačnou účinnost. Je účinný i u širokého spektra nemocných s mutacemi BCR/ABL (s výjimkou T315I) a u nemocných s jinými typy rezistence na imatinib. Výsledky klinických studií II. fáze ukázaly, že nilotinib je vysoce klinicky aktivní i u těžce předléčených nemocných v chronické fázi CML, u nemocných v akcelerované fázi CML, u nichž selhala léčba imatinibem, a také u některých nemocných, u nichž selhala léčba dasatinibem. Nilotinib má mezi dosud klinicky ověřenými inhibitory TK nejpříznivější bezpečnostní profil. Díky svým léčebným vlastnostem i bezpečnosti je nenahraditelnou, ale u nás zatím postrádanou léčebnou alternativou v terapii nemocných s CML v chronické nebo akcelerované fázi, kteří jsou rezistentní na imatinib nebo imatinib nesnášejí.

Literatura

     
  1. Indrák K, Faber E. Nilotinib. Farmakoterapie 2007;3(Suppl): 13–7.  
  2.  
  3. Lugo TG, Pendergast AM, Muller AJ, et al. Tyrosine kinase activity and transformation potency of bcr-abl oncogene products. Science 1990;247:1079–82.  
  4.  
  5. Liu Y, Gray NS. Rational design of inhibitors that bind to inactive kinase conformations. Nat Chem Biol 2006;2:358–64.  
  6.  
  7. Weisberg E, Manley PW, Breitstein W, et al. Characterization of AMN 107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005;7:129–41.  
  8.  
  9. Quintás-Cardama A, Cortes J. Nilotinib therapy in chronic myelogenous leukemia. Drugs Today 2007;43:691–702.  
  10.  
  11. Kantarjian HM, Giles F, Quintas-Cardama A, et al. Important therapeutic targets in chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2007;13:1089–97.  
  12.  
  13. Novartis Pharmaceutical Corporation. Tasigna Prescribing Information / Novartis Europharm Limited. Tasigna summary of Product characteristics – select appropriate prescribing information according to CPO.  
  14.  
  15. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib- -resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Eng J Med 2006;354:2542–51.  
  16.  
  17. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. in vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN 107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res 2005;65:4500–5.  
  18.  
  19. Druker B, Guilhot F, O’Brien S, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2006;355:2408–17.  
  20.  
  21. Hochhaus A, Druker BJ, Larson RA, et al. IRIS 6-year follow-up: sustained survival and declining annual rate of transformation in patients with newly diagnose chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with imatinib. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 25 .  
  22.  
  23. Kantarjian H, O’Brien S, Talpaz M, et al. Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 2007;109: 1556–60.  
  24.  
  25. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN 107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 2007;110:3540–6.  
  26.  
  27. Kantarjian HM, Hochhaus A, Cortes J, et al. Nilotinib is highly active and safe in chronic phase myelogenous leukemia patients with imatinib-resistance or intolerance. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 735.  
  28.  
  29. Hughes T, Saglio G, Martinelli G, et al. Response and disease progression in CML-CP patients treated with nilotinib after imatinib failure appear to be affected by the BCR-ABL mutation status and types. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 320.  
  30.  
  31. le Coutre P, Ottman OG, Giles F, et al. Nilotinib (formerly AMN 107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated phase chronic myelogenous leukemia. Blood 2007;110:3540–6.  
  32.  
  33. le Coutre P, Apperly J, Ottmann OG, et al. Nilotinib is safe and effective in accelerated phase chronic myelogenous leukemia patients with imatinib resistance or intolerance. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 471.  
  34.  
  35. Saglio G, Kim DW, Hochhaus A, et al. Correlation of clinical response to nilotinib with BCR-ABL mutations status in advanced phase chronic myelogenous leukemia patients with imatinib resistance or intolerance. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 1940.  
  36.  
  37. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, et al. Dynamics of BCR-ABL transcripts during nilotinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 2961.  
  38.  
  39. Nicolini F, Alimena G, Al-Ali HK, et al. Expanding nilotinib access in clinical trials (ENACT) study in adult patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis, accelerated phase, or chronic phase: preliminary safety analysis. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 2957.  
  40.  
  41. Giles J, le Coutre P, Bhalla KN, et al. Nilotinib therapy after dasatinib failure in patients with Imatinib-resistant or –intolerant chronic myeloid leukemia in chronic phase, accelerated phase, or blast crisis. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 1029.  
  42.  
  43. Kimura S, Deguchi Y, Ashihara E, et al. Comparison of imatinib, nilotinib and INNO-406 in imatinib-resistant cell lines. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 2952.  
  44.  
  45. Souhrn údajů o přípravku Tasigna, 19. 11. 2007.  
  46.  
  47. La Cava P, Chiarenza A, Tibullo D, et al. The effect of the interaction between proton pump inhibitors (PPI) and tyrosine kinase inhibitors (imatinib, nilotinib and dasatinib). Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 2957.  
  48.  
  49. Cortes J, Jabbour E, Hochhaus A, et al. Nilotinib is associated with minimal cross intolerance to imatinib in patients with imatinib-intolerant Philadelphia-positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia (CML) in either chronic- phase (CP) or accelerated phase (AP). Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 1029.  
  50.  
  51. Botteman M, Stephens J, Carpuic K, et al. Projecting the long- -term quality-adjusted survival of patients with imatinib- -resistant chronic myelogenous leukemia in chronic phase receiving nilotinib, dasatinib, dose escalation imatinib, or palliative care: an essential element for cost-effectiveness analysis. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 4585.  
  52.  
  53. Pilgrim H, Jewit K, Ward S. A cost-utility analysis of nilotinib for CML patients who become resistant to imatinib. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 5175.  
  54.  
  55. Mataveli FD, Feng W, Calabró A, et al. The treatment cost to achieve a complete cytogenetic response in imatinib-resistant chronic phase chronic myeloid leukemia patients: nilotinib vs dasatinib. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 3327.  
  56.  
  57. Stephens J, Carpiuc K, Botteman M, et al. Cost of myelosuppression with the second generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in imatinib resistant/intolerant chronic myelogenous leukemia: an economic analysis using global literature. Blood 2007;110:ASH Annual Meeting Abstract 5177.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky