Trastuzumab

Číslo: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Petra Tesařová, CSc.
Autoři - působiště: Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Souhrn

Před více než dvaceti lety byla popsána nadměrná exprese receptoru typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2/neu či ErbB-2), která se objevuje přibližně u 20–30 % invazivních karcinomů prsu. Pacientky s takovým nádorem mají horší celkové přežívání a odlišnou odpovídavost na řadu chemoterapeutik a hormonálních přípravků.

Charakteristika

Před více než dvaceti lety byla popsána nadměrná exprese receptoru typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2/neu či ErbB-2), která se objevuje přibližně u 20–30 % invazivních karcinomů prsu. Pacientky s takovým nádorem mají horší celkové přežívání a odlišnou odpovídavost na řadu chemoterapeutik a hormonálních přípravků. Zvýšená exprese tohoto receptoru má zásadní prediktivní význam pro léčebné užití trastuzumabu (Herceptin), humanizované monoklonální protilátky. [1,2] Protilátku objevili vědci v čele s dr. Axelem Ulrichem. Na jejím vývoji pracovali v Jonsson Cancer Center a UCLA, kde následně dále vyvíjel trastuzumab tým dr. Dennise Slamona. Biotechnologická společnost Genentech získala povolení pro léčebné využití trastuzumabu od Úřadu pro potraviny a léčiva USA (FDA – Food and Drug Administration) v září 1998.


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku

Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežívání buněk s HER2 overexpresí. Účinek léku se projevuje jako na protilátce závislá buněčná toxicita proti buňkám s overexpresí HER2. Poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. [3,4] Dalším mechanismem účinku je downregulace HER2/neu, která vede k přerušení dimerizace receptoru a narušení signalizační kaskády, P27Kip1 není fosforylován, a tedy není schopen vniknout do jádra a inhibovat aktivitu cyklin-dependentní kinázy cdk2. To opět zastavuje buněčný cyklus nádorových buněk. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů. Příčinou neregulovaného růstu nádorových buněk je i proteolytické rozštěpení HER2/neu, které vede k uvolnění extracelulární domény. [4] Trastuzumab inhibuje i tuto ektodoménu uvolněnou z nádorových buněk. Kromě toho mohou existovat ještě další mechanismy protinádorové aktivity trastuzumabu indukující regresi nádoru. [5,6]

Funkce lidského receptoru pro epidermální růstový faktor

Receptory HER1, HER2, HER3 a HER4 (také nazývané ErbB-1, ErbB-2, ErbB-3 a EbrB-4) jsou částečně homologní transmembránové tyrosinkinázové receptory, které normálně regulují růst, přežití, adhezi, migraci a diferenciaci buněk. Každý receptor se skládá z extracelulární vazebné domény, transmembránového lipofilního segmentu a (s výjimkou HER3) funkční intracelulární tyrosinkinázové domény. Ta je aktivovaná buď homodimerizací, nebo heterodimerizací, obvykle vyvolanou vazbou ligandu. [7] Jedině extracelulární doména HER2 však může přijímat a udržet uspořádání podobné stavu aktivovanému ligandem, dovolující dimerizaci bez přítomnosti ligandu. [8] Dimerizaci může způsobit také overexprese nebo mutace receptoru. [9] Jakmile jednou dojde k aktivaci, spustí se transdukční receptorová kaskáda, která podporuje buněčný růst a přežívání. [10] Odštěpení extracelulární domény zanechává na buněčné membráně zbytek (p95). [20]


Obrázek č. 2

ft

HER2 overexprese

Aktivace HER2 vede cestou Ras-MAPK k buněčné proliferaci a inhibici buněčné smrti prostřednictvím fosfatidylinositol 3’-kinázy – AKT – mammalian target of rapamycin (mTOR). [10] AKT zahrnuje tři různé enzymy, které jsou členy proteinkinázové rodiny specifické pro serin-threonin a inhibují apoptózu (programovanou buněčnou smrt). Cesta aktivace mTOR reguluje buněčné funkce, které integrují vstupní signály. Proliferace buněk závislá na HER2 byla poprvé popsána na myších modelech s chemicky indukovaným neuroblastomem. [12] Od té doby byla overexprese HER2 popsána u řady zhoubných lidských onemocnění, léčebně využívána je však zatím jen u karcinomu prsu. [13-19]

Overexprese HER2 je diagnostikována přibližně u 20–30 % invazivních karcinomů prsu. Amplifikace tohoto genu se detekuje prostřednictvím fluorescenční in situ hybridizace (FISH) přibližně ve stejném procentu. [21] Sérová analýza zjišťuje při overexpresi HER2 zvýšené množství uvolněných fragmentů extracelulární domény HER2 v séru. [22] Výpovědní hodnota jednotlivých detekčních metod HER2 overexprese není stejná, což má význam především při využití nálezů k prognostickým a prediktivním účelům. [23,24]


Obrázek č. 3

ft

Farmakologické vlastnosti

Farmakodynamika

Trastuzumab se skládá ze dvou antigen-specifických míst, která se vážou na juxtamembranózní část extracelulární domény receptoru HER2, a tím zamezují aktivaci této intracelulární tyrosinkinázy. [2] Zbytek protilátky je lidský IgG se zachovaným Fc fragmentem. Dalšími možnými mechanismy, kterými trastuzumab může snížit aktivaci HER2, jsou předcházení dimerizaci receptoru HER2, zvýšení destrukce receptoru endocytózou, inhibice uvolňování extracelulárních domén a imunologická aktivace (obrázek 3). [25-27]

Preklinické modely nasvědčují tomu, že trastuzumab posiluje imunologicky kompetentní výkonné buňky, které jsou odpovědné za protilátkovou imunitu. [28] Tuto hypotézu podporuje i zjištění, že zvířata s chybějícím Fc-receptorem aktivujícím imunitní buňky na výkonných buňkách neodpovídají na podání trastuzumabu. [29] Předoperační podání trastuzumabu zvyšuje infiltraci nádoru lymfoidními buňkami a upravuje in vitro na protilátkách závislou cytotoxicitu. [30] V právě probíhajících studiích je zkoumán účinek kombinace trastuzumabu s vakcinací proti HER2 a aktivovaným CD8+ lymfocytům k ověření imunomodulačních schopností trastuzumabu. [31] Protilátky proti HER2 mohou sloužit k cílenému doručení konjugovaných toxinů a radioizotopů. [32]

Studie na zvířecích modelech s karcinomem prsu s overexpresí HER2 ukazují, že trastuzumab inhibuje také angiogenezi, což vede k regresi cév a normalizaci nádorového cévního řečiště modulací proangiogenních a antiangiogenních faktorů. [33,34] Heregulin (liganda HER3 a HER4) reguluje produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF – vascular endothelial growth factor) a blokáda receptorů rodiny HER vede ke snížení syntézy VEGF. [35] Zahájené klinické studie s kombinací bevacizumabu a trastuzumabu ukázaly posílení antiangiogenního účinku u HER+ karcinomů prsu. [36,37]


Obrázek č. 4

ft

Farmakokinetika

Údaje o farmakokinetice byly získány na základě výsledků klinických studií I., II. a III. fáze. Do studií I. fáze byly zařazeny pacientky se solidními tumory, do studií II. a III. fáze s metastatickým karcinomem prsu HER2-pozitivním. Pacientky v klíčových studiích II. a III. fáze byly léčeny nasycovací dávkou trastuzumabu 4 mg/kg a dále týdenní dávkou 2 mg/kg. Dvoukompartmentový lineární farmakokinetický model popisuje dlouhodobou akumulaci trastuzumabu v týdenních dávkách. Plazmatická clearance byla 0,225 l/den a distribuční objem trastuzumabu v centrálním kompartmentu byl 2,95 l. Odhadovaný konečný biologický poločas eliminace byl 28,5 dne (95% interval spolehlivosti: 25,5–32,8 dne). Vymývací perioda je až 24 týdnů (95% interval spolehlivosti: 18–24 týdnů).

S clearance a distribučním objemem úzce koreluje i plazmatická koncentrace extracelulární domény, hmotnost pacientky i počet orgánů zasažených metastázami, i když tyto korelace jsou méně významné než interindividuální variabilita clearance trastuzumabu. Konkomitantní chemoterapie nemá na clearance trastuzumabu zásadní vliv. Tento populační farmakokinetický model mapující dlouhodobou expozici trastuzumabu u metastatického onemocnění posloužil jako podklad pro doporučení optimálního dávkování léku. [96,97]

U pacientek léčených trastuzumabem pro karcinom prsu s overexpresí HER2neu se často vyvíjejí mozkové metastázy, a to i v případě dobré odpovědi onemocnění na léčbu. Příčinou je velikost molekuly trastuzumabu, která obvykle neumožňuje její průnik hematoencefalickou bariérou. V rámci studie byly vyšetřovány koncentrace trastuzumabu v séru a mozkomíšním moku v časových intervalech po podání trastuzumabu systémově. Koncentrace trastuzumabu stoupaly po ukončené radioterapii nebo při karcinomatóze mening. Důvodem je patrně porušení hematoencefalické bariéry a zlepšení přechodu trastuzumabu do likvoru. To podporuje koncept podávání trastuzumabu po ukončení radioterapie pro generalizaci v CNS u pacientek s HER-pozitivním karcinomem prsu. [98]

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu a časným karcinomem prsu. Při podávání krátkodobých infuzí 10, 50, 100, 250 a 500 mg trastuzumabu jedenkrát týdně byla u pacientek prokázána na dávce závislá farmakokinetika. [96] Studie sledující lékové interakce s trastuzumabem nebyly prováděny.


Obrázek č. 5

ft

Farmakokinetiky v rovnovážném stavu by mělo být dosaženo v průběhu přibližně 20 týdnů (95% interval spolehlivosti: 18–24 týdnů). Při hodnocení populační farmakokinetiky v klinických studiích I., II. a III. fáze u metastazujícího karcinomu prsu byla průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatické koncentrace 578 mg/l za den, průměrná vrcholová koncentrace 110 mg/l a koncentrace v rovnovážném stavu 66 mg/l. U nemocných s časným karcinomem prsu, jimž byl podáván trastuzumab v nasycovací dávce 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny, bylo rovnovážné koncentrace 63 ng/ml dosaženo do cyklu 13 (37. týden). Koncentrace byla srovnatelná s dříve zjištěnými hodnotami u pacientek s metastatickým karcinomem prsu. Clearance trastuzumabu se snižuje se zvyšující se dávkou. V klinických studiích, ve kterých byla podávána nasycovací dávka 4 mg/kg trastuzumabu a poté následující týdenní dávky 2 mg/kg, byla průměrná clearance 0,225 l/den.

Byl též hodnocen vliv charakteristik pacientky (např. věku nebo sérového kreatininu) na vylučování trastuzumabu. Údaje naznačují, že vylučování trastuzumabu není ovlivněno u žádné z těchto skupin pacientek, nicméně studie nebyly zaměřeny specificky na posouzení vlivu renálního poškození na farmakokinetiku. Ve všech klinických studiích se distribuční objem přibližoval plazmatickému volumu 2,95 l. U některých pacientek s karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 byly v séru nalezeny detekovatelné koncentrace cirkulující extracelulární domény receptoru HER2 (uvolněný antigen). Stanovení tohoto antigenu ve výchozích vzorcích séra prokázalo, že 64 % (286/447) pacientek mělo detekovatelný uvolněný antigen, jehož hodnoty dosahovaly až 1 880 ng/ml (medián 11 ng/ml). U pacientek s vysokou výchozí koncentrací tohoto antigenu byly pravděpodobnější nižší hodnoty sérových koncentrací trastuzumabu v rovnovážném stavu. Nicméně při podávání trastuzumabu v týdenních dávkách bylo u většiny pacientek se zvýšenou koncentrací uvolněného antigenu dosaženo cílové koncentrace trastuzumabu v séru do šestého týdne léčby a nebyl pozorován žádný významný vztah mezi výchozí koncentrací uvolněného antigenu a klinickou odpovědí. [97]


Obrázek č. 6

ft

Výsledky klinických studií

První studie testovaly panel myších anti-HER2 protilátek, které byly vybrány pro humanizaci, protože měly nejlepší vazebnou afinitu. [38,39] Humanizace, která je nutná, neboť lidské protilátky proti myší bílkovině limitují klinické užití, se provádí vložením oblasti určující komplementaritu myší monoklonální protilátky do odpovídajícího rámce lidského IgG1. Tím se dosáhne cílové specificity, ale omezí se imunogenita. [40]

Studie I. fáze: 2 studie se 46 pacientkami s nasycovací dávkou 250 mg a následnou dávkou 100 mg každý týden po 10 týdnů. [41]

Studie II. fáze: Pacientky s předléčeným metastatickým karcinomem prsu s overexpresí HER2 byly léčeny do vzniku toxických příznaků nebo do progrese choroby. Terapie byla účinná u 12 % pacientek. Další rozsáhlejší studie dospěla k podobnému výsledku (tabulka 1). [42] Relativně malou odpověď vysvětluje masivní předléčenost nemocných a vyšší podíl pacientek HER2 2+ v souboru.


Obrázek č. 7

ft

Současný léčebný režim a dávkování vyplynulo z dalších studií, které ukázaly, že zvyšování dávky již účinek nezvyšuje. [43] Odpověď v této studii byla 35 %, také vzhledem k tomu, že pacientky nebyly dosud léčeny chemoterapií, některé dostávaly pouze hormonální léčbu. [43] Tento závěr naznačuje, že by trastuzumab mohl být užíván u pacientek s metastatickým onemocněním v monoterapii před zahájením konvenční chemoterapie.

Trastuzumab má dlouhý biologický poločas eliminace, který dovoluje podání léku v delších intervalech. [44] Ve studii II. fáze byly testovány dávky 8 mg (nasycovací) a 6 mg (běžná) jedenkrát za 3 týdny. Sérové koncentrace se nelišily od týdenního podávání. [45] I když nemáme dosud údaje ze studie III. fáze porovnávající týdenní a třítýdenní podávání, používají se obě schémata nejenom v klinických studiích, ale i v klinické praxi.

Klíčová studie prokazující jednoznačně aktivitu trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií zařadila randomizací 469 pacientek s dosud neléčeným metastatickým karcinomem prsu HER2 2+ nebo 3+ ke dvěma léčebným režimům. [46] Pacientky dostávaly chemoterapii první linie samotnou nebo s trastuzumabem. Pacientky neléčené dosud antracykliny dostaly doxorubicin nebo epirubicin s cyclophosphamidem následovaný paclitaxelem, pacientky předléčené antracyklinem dostaly přímo paclitaxel. Pokud došlo k progresi, následovala změna léčby – pacientky léčené monoterapií paclitaxelem dostaly trastuzumab, ty, které jím již léčeny byly, mohly v této léčbě pokračovat. Primárním sledovaným parametrem studie byla doba do progrese, [46] která se zvýšila ze 4,6 měsíce u pacientek léčených bez trastuzumabu na 7,4 měsíce u pacientek léčených trastuzumabem a chemoterapií (p < 0,001; tabulka 2). Trastuzumab byl spojen se zvýšením objektivní odpovědi (50 % vs 32 %; p < 0,001) a déle trvající odpovědí (medián 9,1 vs 6,1 měsíce; p < 0,001). Přestože se jednalo o záchrannou („salvage“) terapii u pacientek s progresí onemocnění po chemoterapii samotné, měly nemocné nižší riziko úmrtí v 1. roce (22 % vs 33 %; p = 0,008) a delší medián přežití (25,1 vs 20,3 měsíce; p = 0,046). Ve studii bylo prokázáno i delší přežívání pacientek, což byl důvod k zavedení trastuzumabu do klinické praxe. [46] Následující podobná randomizovaná studie s docetaxelem a trastuzumabem dospěla také k podobnému výsledku. [47]

Účinnost a bezpečnost trastuzumabu prokázala ještě řada jiných nerandomizovaných studií s dalšími chemoterapeutiky používanými v léčbě karcinomu prsu. [3,47-60]


Obrázek č. 8

ft

Adjuvantní studie s trastuzumabem

Nepochybný účinek a příhodný bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Ve čtyřech velkých randomizovaných studiích a několika menších studiích byl prokázán nepochybný přínos trastuzumabu v rámci adjuvantní a neoadjuvantní léčby. Ve dvou severoamerických studiích byly pacientky rozděleny do dvou ramen, k paclitaxelu následujícímu po 4 cyklech AC (doxorubicin, cyclophosphamid) byl nebo nebyl přidán trastuzumab, který byl po ukončení chemoterapie podáván celkově 1 rok. [79] Studie NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) a studie Intergroup N-9831 [80] se mírně lišily od studie NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-31). Ve studii B-31 bylo dodržováno schéma podávání paclitaxelu. Ve studii N-9831 byla sledována ještě třetí skupina, v níž byl podáván trastuzumab až po dokončení chemoterapie. Pacientky vhodné pro zařazení do studie měly časný karcinom prsu, HER2-pozitivní (IHC 3+ nebo FISH-pozitivní). V obou studiích byla většina pacientek s pozitivními spádovými uzlinami (N+), ale pro studii N-9831 byly vhodné i pacientky N0 s vysokým rizikem. Vzhledem k podobnostem obou studií schválily National Cancer Institute a FDA společnou analýzu údajů. Adjuvantní trastuzumab, jehož podávání bylo zahájeno společně s paclitaxelem a pokračovalo po dobu jednoho roku, ve srovnání se samotnou chemoterapií signifikantně prodlužoval období bez známek nemoci (disease-free survival – 85% vs 67%) a celkové přežívání (overall survival – 91 % vs 87 %). [80]

Výsledky studie HERA (Herceptin Adjuvant trial) jsou podobně povzbudivé. [81] Více než 5 000 žen s HER2-pozitivním nádorem prsu, které dokončily adjuvantní chemoterapii, bylo randomizováno do ramene s observací a do ramene s trastuzumabem. Ve skupině s trastuzumabem se riziko rekurence snížilo o 36 %, a po dvou letech sledování bylo zjištěno 34% snížení rizika smrti. Podobné schéma – aplikace trastuzumabu po dokončení chemoterapie – ve studii NCCTG N-9831 neprokázalo podobný přínos, pravděpodobně pro malý počet pacientek v tomto rameni. [80]


Obrázek č. 9

ft

Optimální doba podávání trastuzumabu není dosud přesně stanovena, je třeba vyčkat závěrů dvouletého podávání v rámci studie HERA. Avšak v jiných randomizovaných studiích s dvouletou adjuvantní terapií byl popsán podobný přínos pro pacientky jako ve výše citovaných studiích. [83]

Na základě výsledků dosavadních studií doporučuje NCCN (National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu po dobu jednoho roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii, buď společně s taxany, nebo v monoterapii. [84]

Ve studii BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group 006) bylo zařazeno více než 3 200 žen s HER2-pozitivním nádorem prsu, které byly randomizovány do 3 léčebných ramen. V jedné skupině byl podáván doxorubicin a cyclophosphamid a následně samotný docetaxel, ve druhé byl po doxorubicinu a cyclophosphamidu podáván docetaxel spolu s trastuzumabem a ve třetí skupině byly pacientky léčeny trastuzumabem s chemoterapií bez antracyklinu, kombinací docetaxelu a carboplatiny. [82] Přidání trastuzumabu k adjuvantní léčbě s antracykliny prodlužuje přežívání bez známek onemocnění (disease-free survival – DFS) o 51 % a riziko smrti o 41 %. Ve skupině s režimem bez antracyklinů bylo zaznamenáno prodloužení DFS o 39 % a celkového přežívání (overall survival – OS) o 34 %. Subanalýza údajů nasvědčuje tomu, že současná amplifikace topoizomerázy II, jejíž gen je lokalizován blízko genu pro HER2 na 17. chromosomu, je výhodnou konstelací pro nejlepší odpověď na antracykliny.

Hlavním omezením podávání trastuzumabu v adjuvantní léčbě je krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita. Ačkoliv definice kardiotoxicity je ve studiích různá, objevuje se toxický vliv trastuzumabu na srdce, včetně symptomatického srdečního selhání, přibližně u 4 % pacientek léčených adjuvantně trastuzumabem. Stále probíhají studie, v nichž je zjišťováno možné zařazení méně kardiotoxických režimů bez antracyklinů, které by současně nesnižovaly celkový účinek léčby, do adjuvantní kombinace s trastuzumabem. Dalším významným nedostatkem trastuzumabu je neschopnost pronikat vzhledem k přílišné velikosti molekuly přes hematoencefalickou bariéru. Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz. [79,81]


Obrázek č. 10

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Pokud se trastuzumab užívá v monoterapii, jsou myelosuprese, nauzea či zvracení velmi neobvyklé, stejně jako ztráta vlasů. Akutní alergická reakce byla popsána u méně než 10 % pacientek a lze jí předejít antihistaminiky a protizánětlivými léky, popřípadě kortikosteroidy. Objevuje se nejčastěji po prvním podání trastuzumabu do dvou hodin po infuzi. Po ústupu obtíží je zpravidla možné, po zhodnocení poměru rizika a přínosu, v léčbě trastuzumabem pokračovat. [61]

Kardiotoxicita

Sporadické případy srdečního selhání se vyskytly již v rámci prvních studií, a postupně byla rozpoznána souvislost mezi zhoršováním ejekční frakce levé komory (LVEF) a podáváním trastuzumabu. [46] Retrospektivní zmapování sedmi studií II. a III. fáze s trastuzumabem odhalilo malé množství případů kardiální dysfunkce ve všech studiích, ale riziko bylo vždy významnější tam, kde byl trastuzumab kombinován s antracykliny. [62]


Obrázek č. 11

ft

Nedostatek vhodných zvířecích modelů a minimální počet bioptických vzorků srdečního svalu postižených pacientek neumožňovaly dostatečně prozkoumat mechanismus kardiotoxicity trastuzumabu. [63-65] Některé studie však ukázaly úlohu HER2 v embryogenezi a v prevenci dilatační kardiomyopatie. [66,67] Z tohoto důvodu je aktivace HER2 potřebná k reparaci poškozených myocytů po léčbě antracykliny. [68,69] Ačkoliv se zpočátku kardiotoxicita trastuzumabu jevila podobná jako kardiotoxicita antracyklinů, ukázalo se, že je většinou méně závažná, snadněji se spontánně upravuje a jen vzácně způsobuje selhání srdce vedoucí ke smrti pacientky. [62,70]

Údaje z klinických studií zatím chybějí a není dostatek informací o vývoji asymptomatického srdečního selhání u pacientek léčených trastuzumabem pro metastatické onemocnění s velmi dobrým protinádorovým účinkem, které by při pokračování léčby mohly mít z terapie stále prospěch. [71] Dlouhý poločas eliminace trastuzumabu poněkud komplikuje reparaci srdeční insuficience. Pokud je selhání symptomatické, je třeba pacientky léčit srdečními glykosidy a diuretiky. Vysazení trastuzumabu nebo pokračování v léčbě musí lékař vždy velmi opatrně individuálně posoudit. Stejně tak není jednoznačně předepsán screening a léčba kardiomyopatie indukované trastuzumabem – liší se případ od případu. Postupně je však standardizováno monitorování LVEF, které je doporučeno v intervalu 8–16 týdnů. Pokles LVEF vyžaduje častější kontroly. [49] Podobný algoritmus preventivních kontrol je dodržován i ve studiích s podáním trastuzumabu v adjuvanci. Pozorně je třeba zvažovat indikaci léčby u pacientek s anamnézou kardiálního onemocnění, rizikovými faktory (nekontrolovaná arytmie, léčená angina pectoris, klinicky významná chlopenní vada, známky infarktu myokardu na EKG, nekontrolovaná hypertenze). Dále je relativní kontraindikací LVEF < 50 % a vysoká kumulativní dávka antracyklinů v anamnéze.


Obrázek č. 12

ft

Dávkování a způsob podávání

Na základě výsledků klinických studií je možné podávat trastuzumab v úvodní nasycovací dávce 4 mg/kg a následně 2 mg/kg týdně (registrováno pro léčbu metastatického karcinomu) a v úvodní dávce 8 mg/kg a následně 6 mg/kg každé 3 týdny (registrováno pro adjuvantní léčbu). Vzhledem k dlouhému poločasu protilátky jsou oba způsoby dávkování ekvivalentní. Snížení dávky se nedoporučuje a terapie může probíhat i při leukopenii způsobené chemoterapeutickou myelosupresí. První podání by mělo trvat 90 minut a pacientku je doporučeno sledovat ještě 6 hodin po zahájení infuze. Další dávky je možné podávat v 30minutové infuzi a nemocnou je třeba sledovat 2 hodiny po zahájení léčby trastuzumabem. Je třeba monitorovat především vzácně se vyskytující příznaky, jako je dušnost, hypotenze, hypertenze, bronchospasmus, supraventrikulární tachyarytmie, snížená saturace kyslíkem, anafylaxe, kopřivka a angioedém. [20]

Klinický význam testování HER2

Retrospektivní rozbor prvních studií s trastuzumabem nasvědčuje tomu, že protilátka nejlépe účinkuje u pacientek s Herceptestem 3+ nebo s amplifikací genu HER2 (počet genových kopií > 2,0) dle FISH. [72,43] U nemocných bez overexprese HER2 léčených paclitaxelem pro metastatické onemocnění nemělo přidání trastuzumabu žádný přínos. [73]

Retrospektivní vyšetřování nádorů, které byly pozitivní při použití 4D5 anCB11 monoklonálních protilátek, polyklonální esejí (Herceptest, Dako) a později vyšetřením metodou FISH vytipovalo pacientky vhodné pro vstup do studií s trastuzumabem a nyní se používá i k výběru pacientek k léčbě. [74-76]

Testování HER2 se stále vyvíjí a v současné době se zpravidla vyšetřují všechny karcinomy prsu imunohistochemicky a při pozitivitě HER2 2+ se overexprese genu potvrzuje metodou FISH. [24] Tento postup se snaží minimalizovat nebezpečí, že pacientky, které by mohly mít z léčby trastuzumabem prospěch, zůstanou bez léčby. Klinické studie většinou využívají vyšetření v rámci centrální laboratoře, aby byla laboratorní chyba co nejmenší. [77,78]


Obrázek č. 13

ft

Klinické využití trastuzumabu

Metastatický karcinom prsu

Trastuzumab je vždy indikován u nemocných s generalizovaným HER2-pozitivním nádorem prsu (IHC 3+ nebo FISH-pozitivní). [24] Pacientky se středním nebo vysokým rizikem progrese nádoru, s negativními hormonálními receptory, viscerálními metastázami a krátkým DFS (< 2 roky) jsou vhodnými kandidátkami pro neprodlené zahájení kombinované biochemoterapie s trastuzumabem. Volba chemoterapeutika závisí na typu předchozí adjuvantní léčby a stavu pacientky. Zdá se, že trastuzumab nesnižuje kvalitu života nemocných léčených biochemoterapií, ale prospektivní údaje popisující kvalitu života zatím chybějí. Také není zatím jasné, zda kombinace trastuzumabu a hormonální léčby pacientek s hormonálně dependentním nádorem bude pro pacientky s generalizovaným nádorem přínosná, i když to naznačují závěry prvních studií, které kombinují trastuzumab s inhibitorem aromatázy. [85] Tato studie ale nehodnotí současné a sekvenční podání hormonální terapie nebo srovnání s chemoterapií ve stejné skupině.

Vzhledem k tomu, že trastuzumab osvědčil svoji účinnost u generalizovaného onemocnění v monoterapii, je možné jej použít jako vstupní léčbu při metastatickém onemocnění. [86] Tento postup je spojen s lepší kvalitou života. Podporuje to závěr nerandomizované studie s 61 pacientkami, která ukázala 8- až 16týdenní odklad chemoterapie, neboť po tuto dobu byl trastuzumab účinný jen v monoterapii. [87]


Obrázek č. 14

ft

Pokračování v léčbě trastuzumabem, pokud nemoc progreduje, není jednoznačné, kromě situace, kdy podání trastuzumabu selže během několika týdnů a další podání léku by bylo vzhledem k pravděpodobné rezistenci nádoru neúčinné. Naopak protilátka může být znovu účinná v rámci aditivity a synergie spolu se specifickým chemoterapeutikem. [88] Preklinické údaje ukazují, že inhibice proliferace nádorových buněk cestou blokády aktivace HER2 je tím účinnější, čím je lepší synergický účinek mezi biologickou léčbou a účinkem chemoterapeutika. Klinická aplikace však vyžaduje další ověření tohoto pozorování.

Některé studie ukazují pokračující příznivý účinek trastuzumabu samotného nebo v kombinaci i v případě progrese nádoru, nejsou však bohužel randomizované. Malá studie se 12 nemocnými léčenými pro generalizaci karcinomu prsu trastuzumabem a celecoxibem neprokázala žádný přínos, pokud byla léčba prodloužena i po progresi onemocnění během terapie. Tato studie podporuje představu omezeného přínosu v pokračování léčby trastuzumabem v době progrese a účinek léčby je zřejmě závislý na přidání jiné aktivní léčby. [89] Randomizovaná studie porovnávající monoterapii trastuzumabem a kombinaci trastuzumab + vinorelbin v době progrese při kombinované terapii trastuzumab + taxany si kladla za cíl dokázat přínos pokračování v chemoterapii s biologickou léčbou v době progrese, ale byla ukončena pro nedostatečný počet pacientek. [90] Právě však probíhá studie porovnávající účinek capecitabinu v monoterapii proti kombinaci s trastuzumabem po selhání kombinace trastuzumabu s taxany (GBG 26). [91] Zatím tedy není dostatek přesvědčivých údajů, o které by se indikace k pokračování v léčbě trastuzumabem v době progrese mohla opřít. Účinek nových léků, jako jsou perorální inhibitor tyrosinkinázy lapatinib nebo intravenózní 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin, spíše nasvědčuje tomu, že selhání léčby trastuzumabem vzniká s větší pravděpodobností v důsledku specifické rezistence způsobené trastuzumabem než rezistence související se zacílením léčby. [92,93]


Obrázek č. 15

ft

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Indikace adjuvantního trastuzumabu odpovídá přibližně kritériím pro zařazování do studií s adjuvantním nebo neoadjuvantním trastuzumabem, tedy pro pacientky s HER2-pozitivním nádorem (dle IHC nebo FISH+) po ukončení antracyklinové léčby nebo celé chemoterapie, s pokračováním monoterapie trastuzumabem po dobu jednoho roku, ale vzhledem ke krátkému intervalu sledování pacientek ve studiích adjuvantní léčby a chybění konečných údajů ze studií stále probíhajících (HERA) zůstává ještě řada nezodpovězených otázek. [94] Absolutní přínos pro dobu do progrese ve skupině pacientek s velmi nízkým rizikem, malým nádorem, pozitivními receptory a negativními uzlinami je nepatrný a není jasné, zda je tato skupina pro adjuvantní léčbu vůbec vhodná. Ověření dlouhodobé kardiální bezpečnosti adjuvantního trastuzumabu jistě napomůže k rozhodnutí o indikaci u těchto pacientek. Zatím se volba screeningu kardiotoxicity i kombinace biochemoterapie řídí ověřenými postupy klinických studií.


Obrázek č. 16

ft

Závěr

Význam použití trastuzumabu pro vývoj nemoci žen s HER2+ karcinomem prsu a jejich osud je zásadní. Klíčový zlom využití trastuzumabu v léčbě znamenal jeho posun do adjuvantní a neoadjuvantní indikace. Ostatní okolnosti, jako je dlouhodobá kardiální bezpečnost, optimální délka podávání, přínos pokračování léčby po progresi nemoci, kombinace s dalšími léky zasahujícími HER2neu a léčebné náklady, vyžadují ještě další ozřejmění. Nicméně trastuzumab zůstává první monoklonální protilátkou, která je schopná prodloužit život pacientkám se solidním epiteliálním nádorem. [20] Přesné zacílení léčby na definovanou podskupinu pacientek s karcinomem prsu posouvá onkologické léčebné možnosti k tak žádoucímu ušití léčebného režimu na individuální míru jednotlivých pacientek.

Literatura

     
  1. Schechter AL, Stern DF, Vaidyanathan L, et al. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumour antigen. Nature 1984;312:513–6.  
  2. Albanell J, Bellmunt J, Molina R, et al. Node-negative breast cancers with p53(-) /HER2-neu(-) status may identify women with very good prognosis. Anticancer Res 1996;16:1027–32.  
  3. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ, et al. Weekly trastuzumab and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer with analysis of efficacy by HER2 immunophenotype and gene amplification. J Clin Oncol 2001;19:2587–95.  
  4. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2001;19:3808–16.  
  5. Menard S, Valagussa P, Pilotti S, et al. Response to cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in lymph node-positive breast cancer according to HER2 overexpression and other tumor biologic variables. J Clin Oncol 2001;19: 329–35.  
  6. Berry DA, Muss HB, Thor AD, et al. HER-2/neu and p53 expression versus tamoxifen resistance in estrogen receptor- -positive, node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2000;18: 3471–9.  
  7. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer: signalling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2001;37(Suppl 4):S3–8.  
  8. Cho HS, Mason K, Ramyar KX, et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab. Nature 2003;421:756–60.  
  9. Brennan PJ, Kumogai T, Berezov A, et al. HER2/Neu: mechanisms of dimerization/oligomerization. Oncogene 2000;19:6093–101.  
  10. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–37.  
  11. Molina MA, Codony-Servat J, Albanell J, et al. Trastuzumab (Herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res 2001;61:4744–9.  
  12. Bargmann CI, Weinberg RA. Oncogenic activation of the neu-encoded receptor by point mutation and deletion. EMBO J 1988;7:2043–52.  
  13. Onda M, Matsuda S, Higaki S, at el. ErbB-2 expression is correlated with poor prognosis for patients with osteosarcoma. Cancer 1996;77:71–8.  
  14. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244:707–12.  
  15. Dori S, Vered M, David R, et al. HER2/neu expression in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin: an immunohistochemical study. J Oral Pathol Med 2002;31:463–7.  
  16. Latif Z, Watters AD, Bartlett JM, et al. Gene amplification and overexpression of HER2 in renal cell carcinoma. BJU Int 2002;89:5–9.  
  17. Latif Z, Watters AD, Dunn I, et al. HER2/neu gene amplification and protein overexpression in G3 pT2 transitional cell carcinoma of the bladder: a role for anti-HER2 therapy? Eur J Cancer 2004;40:56–63.  
  18. Morris MJ, Reuter VE, Kelly WK, et al. HER-2 profiling and targeting in prostate carcinoma. Cancer 2002;94:980–6.  
  19. Safran H, Steinhoff M, Mangray S, et al. Overexpression of the HER-2/neu oncogene in pancreatic adenocarcinoma. Am J Clin Oncol 2001;24:496–9.  
  20. Hudis CA. Trastuzumab – mechanism of action and use in clinical practice. N Engl JMed 2007;357:39–51.  
  21. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177–82.  
  22. Colomer R, Montero S, Lluch A, et al. Circulating HER2 extracellular domain and resistance to chemotherapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2000;6:2356–62.  
  23. Lebeau A, Deimling D, Kaltz C, et al. HER-2/neu analysis in archival tissue samples of human breast cancer: comparison of immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. J Clin Oncol 2001;19:354–63.  
  24. Wolff AC, Hammond MEH, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25:118–45.  
  25. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER2-overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2007;18:977–84.  
  26. Badache A, Hynes NE. A new therapeutic antibody masks ErbB2 to its partners. Cancer Cell 2004;5:299–301.  
  27. Agus DB, Gordon MS, Taylor C, et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2005;23:2534–43.  
  28. Weiner LM, Adams GP. New approaches to antibody therapy. Oncogene 2000;19:6144–51.  
  29. Clynes RA, Towers TL, Presta LG, et al. Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med 2000;6:443–6.  
  30. Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. Clin Cancer Res 2004;10:5650–5.  
  31. Disis ML, Gooley TA, Rinn K, et al. Generation of T-cell immunity to the HER-2/neu protein after active immunization with HER-2/ neu peptide-based vaccines. J Clin Oncol 2002;20:2624–32.  
  32. Milenic DE, Brechbiel MW. Targeting of radio-isotopes for cancer therapy. Cancer Biol Ther 2004;3:361–70.  
  33. Petit AM, Rak J, Hung MC, et al. Neutralizing antibodies against epidermal growth factor and ErbB-2/neu receptor tyrosine kinases down-regulate vascular endothelial growth factor production by tumor cells in vitro and in vivo: angiogenic implications for signal transduction therapy of solid tumors. Am J Pathol 1997;151:1523–30.  
  34. Viloria-Petit A, Crombet T, Jothy S, et al. Acquired resistance to the antitumor effect of epidermal growth factor receptor- -blocking antibodies in vivo: a role for altered tumor angiogenesis. Cancer Res 2001;61:5090–101.  
  35. Kumar R, Yarmand-Bagheri R. The role of HER2 in angiogenesis. Semin Oncol 2001;28(Suppl 16):27–32.  
  36. Pegram MD, Reese DM. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor. Semin Oncol 2002;29(Suppl 11):29–37.  
  37. Pegram M, Chan D, Dichmann R, et al. Phase II combined biological therapy targeting the HER2 proto-oncogene and the vascular endothelial growth factor using trastuzumab (T) and bevacizumab (B) as first line treatment of HER2-amplified breast cancer. In: Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX: December 14–17, 2006.  
  38. Fendly BM, Winget M, Hudziak RM, et al. Characterization of murine monoclonal antibodies reactive to either the human epidermal growth factor receptor or HER2/neu gene product. Cancer Res 1990;50:1550–8.  
  39. Shepard HM, Lewis GD, Sarup JC, et al. Monoclonal antibody therapy of human cancer: taking the HER2 protooncogene to the clinic. J Clin Immunol 1991;11:117–27.  
  40. Carter P, Presta L, Gorman C, et al. Humanization of an anti-p185HER2 antibody for human cancer treatment. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:4285–9.  
  41. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:737–44.  
  42. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 1999;17:2639–48.  
  43. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719–26.  
  44. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2003; 21:3965–71.  
  45. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ, et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol 2005;23:2162–71.  
  46. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001; 344:783–92.  
  47. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 Study Group. J Clin Oncol 2005;23:4265–74.  
  48. Esteva FJ, Valero V, Booser D, et al. Phase II study of weekly docetaxel and trastuzumab for patients with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20:1800–8.  
  49. Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol 2003; 21:2889–95.  
  50. Jahanzeb M, Mortimer JE, Yunus F, et al. Phase II trial of weekly vinorelbine and trastuzumab as first-line therapy in patients with HER2(+) metastatic breast cancer. Oncologist 2002;7:410–7.  
  51. Bangemann N, Kuhle A, Ebert A, et al. Capecitabine combined with trastuzumab in the therapy of intensively pretreated HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Ann Oncol 2000;11(Suppl 4):143.  
  52. Theodoulou M, Campos SM, Batist G, et al. TLC D99 (D, Myocet) and Herceptin (H) is safe in advanced breast cancer (ABC): final cardiac safety and efficacy analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:55a.  
  53. Chia S, Clemons M, Martin L-A, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and trastuzumab in HER-2 overexpressing metastatic breast cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2006;24:2773–8.  
  54. O’Shaughnessy J, Vukelja SJ, Marsland T, et al. Phase II trial of gemcitabine plus trastuzumab in metastatic breast cancer patients previously treated with chemotherapy: preliminary results. Clin Breast Cancer 2002;3(Suppl 1):17–20.  
  55. Pegram MD, Slamon DJ. Combination therapy with trastuzumab (Herceptin) and cisplatin for chemoresistant metastatic breast cancer: evidence for receptor-enhanced chemosensitivity. Semin Oncol 1999;26(Suppl 12):89–95.  
  56. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al. Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:2786–92.  
  57. Sledge GW Jr. Gemcitabine, paclitaxel, and trastuzumab in metastatic breast cancer. Oncology (Williston Park) 2003; 17(Suppl 14):33–5.  
  58. Bianchi G, Albanell J, Eiermann W, et al. Pilot trial of trastuzumab starting with or after the doxorubicin component of a doxorubicin plus paclitaxel regimen for women with HER2-positive advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2003;9:5944–51.  
  59. Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al. Results of two open-label, multicenter phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumab in HER2-positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:759–69.  
  60. Heinemann V. Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2002;3(Suppl 1): 24–9.  
  61. Herceptin (trastuzumab): full prescribing information. South San Francisco, CA: Genentech, 2004. (Accessed June 11, 2007).  
  62. Seidman A, Hudis C, Pierri MK, et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol 2002;20:1215–21.  
  63. Schneider JW, Chang AY, Rocco TP. Cardiotoxicity in signal transduction therapeutics: erbB2 antibodies and the heart. Semin Oncol 2001;28(Suppl 16):18–26.  
  64. Chien KR. Herceptin and the heart – a molecular modifier of cardiac failure. N Engl J Med 2006;354:789–90.  
  65. Klein PM, Dybdal N. Trastuzumab and cardiac dysfunction: update on preclinical studies. Semin Oncol 2003; 30(Suppl 16):49–53.  
  66. Garratt AN, Ozcelik C, Birchmeier C. ErbB2 pathways in heart and neural diseases. Trends Cardiovasc Med 2003;13:80–6.  
  67. Negro A, Brar BK, Lee KF. Essential roles of Her2/erbB2 in cardiac development and function. Recent Prog Horm Res 2004;59:1–12.  
  68. Crone SA, Zhao YY, Fan L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med 2002;8:459–65.  
  69. Ozcelik C, Erdmann B, Pilz B, et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:8880–5.  
  70. Perez EA, Rodeheffer R. Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 2004;22:322–9.  
  71. Keefe DL. Trastuzumab-associated cardiotoxicity. Cancer 2002;95:1592–600.  
  72. Mass RD, Press M, Anderson S, et al. Improved survival benefit from Herceptin (trastuzumab) in patients selected by fluorescence in situ hybridization (FISH). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22a.  
  73. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al. CALGB 9840: phase III study of weekly (W) paclitaxel (P) via 1-hour (h) infusion versus standard (S) 3h infusion every third week in the treatment of metastatic breast cancer (MBC), with trastuzumab (T) for HER2 positive MBC and randomized for T in HER2 normal MBC. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23(Suppl):Abstr. 512.  
  74. Mass RD, Sanders C, Kasian C, et al. The concordance between the clinical trials assay (CTA) and fluorescence in situ hybridization (FISH) in the Herceptin pivotal trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:Abstr. 75.  
  75. Jacobs TW, Gown AM, Yaziji H, et al. Comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17:1974–82.  
  76. Jacobs TW, Gown AM, Yaziji H, et al. Specificity of HercepTest in determining HER-2/neu status of breast cancers using the United States Food and Drug Administration-approved scoring system. J Clin Oncol 1999;17:1983–7.  
  77. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. HER2 testing by local, central, and reference laboratories in specimens from the North Central Cancer Treatment Group N9831 intergroup adjuvant trial. J Clin Oncol 2006;24:3032–8.  
  78. Santinelli A, Baccarini M, Colanzi P, et al. Immunohistochemical evaluation of HER-2/neu expression in infiltrating breast carcinoma: a study of reproducibility. Anal Quant Cytol Histol 2002;24:54–62.  
  79. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.  
  80. Perez EA, Suman VJ, Davidson N, et al. NCCTG N9831, May 2005 update. Presented at the 45th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology: Orlando, FL, May 16, 2005.  
  81. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al. 2-Year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369:29–36.  
  82. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. In: Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium: San Antonio, TX, December 14–17, 2006.  
  83. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006;354:809–20.  
  84. Carlson RW, Brown E, Burstein HJ, et al. NCCN task force report: adjuvant therapy for breast cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4(Suppl 1):S1–26.  
  85. Kaufman B, Mackey J, Clemens M, et al. Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2-positive, hormone-dependent metastatic breast cancer (MBC). Ann Oncol 2006; 17(Suppl 17):LBA2.  
  86. Piccart MJ. Proposed treatment guidelines for HER2-positive metastatic breast cancer in Europe. Ann Oncol 2001; 12(Suppl 1):S89–94.  
  87. Yardley D, Hainsworth J, Greco F, et al. Preserved chemosensitivity to weekly paclitaxel and carboplatin in HER2+ patients irrespective of responses to first-line intensified induction Herceptin single agent therapy. In: Programs and abstracts of the 38th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology: Orlando, FL, May 18–22, 2002.  
  88. Pegram M, Hsu S, Lewis G, et al. Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers. Oncogene 1999;18:2241–51.  
  89. Dang CT, Dannenberg AJ, Subbaramaiah K, et al. Phase II study of celecoxib and trastuzumab in metastatic breast cancer patients who have progressed after prior trastuzumab- -based treatments. Clin Cancer Res 2004;10:4062–7.  
  90. Livingston RB, Esteva FJ. Chemotherapy and herceptin for HER2(+) metastatic breast cancer: the best drug? Oncologist 2001;6:315–6.  
  91. German Breast Group annual scientific report 2006. GBG: Neu-Isenburg, Germany, 2006.  
  92. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–43.  
  93. Modi S, Stopeck A, Gordon MS, et al. Trastuzumab and KOS-953 (17-AAG) is feasible and active in patients with metastatic breast cancer: preliminary results of a phase I/II study. Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl 1):S72 (Abstr. 1095).  
  94. Buzdar AU, Valero V, Ibrahim NK, et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of the initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res 2007;13:228–33.  
  95. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–44.  
  96. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2003; 21:3965–71.  
  97. Bruno R, Washington CB, Lu JF, et al. Population pharmacokinetics of trastuzumab in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2005;56:361–9.  
  98. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2- -positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs 2007;18:23–8.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky