Léčba invazivních mykotických infekcí u onkologických nemocných

Číslo: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Hematoonkologie
Autoři: MUDr. Zdeněk Ráčil1, Mgr. Iva Kocmanová2
MUDr. Barbora Weinbergerová1
MUDr. Jana Winterová1
MUDr. Šárka Bohatá3
prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.1
Autoři - působiště: 1 Interní hematoonkologická klinika FN a LF MU, Brno
2 Oddělení klinické mikrobiologie FN, Brno
3 Radiologická klinika FN a LF MU, Brno

Souhrn

Během posledních dvou desetiletí celosvětově výrazně narůstá incidence invazivních mykotických infekcí (IFI). K příčinám tohoto jevu patří kromě zlepšení diagnostických postupů především pokroky v lékařské péči, které umožňují přežívání nemocných se závažnými a život ohrožujícími chorobami.

Úvod

Během posledních dvou desetiletí celosvětově výrazně narůstá incidence invazivních mykotických infekcí (IFI). [1] K příčinám tohoto jevu patří kromě zlepšení diagnostických postupů především pokroky v lékařské péči, které umožňují přežívání nemocných se závažnými a život ohrožujícími chorobami. Agresivní terapeutické přístupy k nejrůznějším základním onemocněním vedou ke zvýšení počtu imunosuprimovaných jedinců v populaci. Invazivními mykózami jsou nejvíce ohroženi pacienti s nádorovými chorobami, dále také nemocní na jednotkách intenzivní péče a po transplantaci solidních orgánů. Zatímco u nemocných se solidními nádory je výskyt hlubokých mykóz poměrně nízký (incidence se pohybuje do 2 %) a většinou jde o invazivní kandidózu, zcela odlišnou situaci nacházíme u pacientů s hematologickou malignitou. [2] Zde se v závislosti na charakteru onemocnění, respektive charakteru a intenzitě protinádorové léčby, pohybuje frekvence IFI od 2 % až po 15–25 %. [3] Nejvíce jsou ohroženi pacienti po alogenní transplantaci krvetvorné tkáně a s akutní leukemií.

Právě u této skupiny onkologických nemocných došlo k největším změnám ve spektru původců invazivních mykóz. Od začátku devadesátých let minulého století, kdy se na hematoonkologických pracovištích rozšířila masivní profylaxe fluconazolem, trvale klesá incidence invazivních kandidóz. [4,5,6] Tento pokles je dán především snížením výskytu kandidemií vyvolaných kvasinkami citlivými na fluconazol (především Candida albicans). Zároveň se v uvedeném období naopak zvýšil výskyt infekcí vyvolaných kmeny s vysokou rezistencí na fluconazol (C. glabrata a C. krusei), které jsou v současné době považovány za etiologické agens více než poloviny invazivních kandidóz na těchto odděleních. Rezistence na fluconazol se ovšem v různých zemích (ale i v různých nemocničních zařízeních) liší; v České republice je na fluconazol rezistentních přibližně 20–30 % kmenů Candida glabrata a 90–95 % kmenů Candida krusei.


Obrázek č. 1

ft

Pokles výskytu kandidových infekcí u hematoonkologických nemocných za posledních 20 let je však doprovázen výrazným nárůstem invazivních infekcí vyvolaných vláknitými houbami. [4-6] V naprosté většině případů se jedná o invazivní aspergilózu, která je v současné době nejčastější mykózou u nemocných po alogenní transplantaci krvetvorné tkáně. [7] Incidence infekcí vyvolaných ostatními vláknitými houbami, a to především invazivní zygomykózy (Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp.) a invazivní fusariózy (Fusarium spp.), je sice nízká, ale během posledních několika let zvláště ve velkých transplantačních centrech významně vzrostla. [8]

Po mnoho let byl jediným dostupným přípravkem pro léčbu těchto infekcí amphotericin-B deoxycholát. Na počátku 90. let 20. století však vývoj na tomto poli značně pokročil. Na trh vstoupila nová léková skupina azolových antimykotik – fluconazol a následně itraconazol a amphotericin-B byl zakorporován do tří forem lipidových nosičů s cílem snížit toxicitu původní molekuly. Vývoj nových léků se pak ještě více zrychlil po roce 2000, kdy byly pro použití schváleny dva azoly nové generace a zcela nová léková skupina, echinokandiny, která v současné době čítá již tři zástupce. Řada nových léků má menší toxicitu než původní molekula konvenčního amphotericinu-B (C-AMB) a některé z nich jsou v určitých případech také účinnější. [9]

Antimykotika

Většina antimykotik určených pro léčbu invazivních mykóz interferuje se syntézou nebo integritou ergosterolu v buněčné membráně mykotických patogenů nebo zasahuje do tvorby jejich buněčné stěny. Podle mechanismu působení dělíme tedy antimykotika do několika lékových skupin: na polyeny, azoly, echinokandiny a ostatní (do poslední skupiny patří prakticky pouze flucytosin, dnes používaný již výjimečně v kombinované léčbě kryptokokové infekce s C-AMB) (tabulka 1).


Obrázek č. 2

ft

Polyeny

Amphotericin-B a jeho lipidové formy mají široké spektrum působení. Mechanismus jejich účinku spočívá ve vazbě na ergosterol (sterol podobný cholesterolu) buněčné membrány mykotické buňky s následným poškozením její integrity. Výsledkem je pak únik intracelulárního obsahu a lýza buňky.

Amphotericin-B deoxycholát

Amphotericin-B deoxycholát (tzv. konvenční amphotericin-B, C-AMB) byl donedávna díky svému širokospektrému a fungicidnímu účinku zlatým standardem v léčbě infekcí způsobených kandidami, kryptokoky a vláknitými houbami. [9] Jeho použití je limitováno nutností intravenózního podání, a především jeho toxicitou – nefrotoxicitou, toxicitou spojenou s infuzí, a porušením rovnováhy iontů.

Reakce spojené s infuzí C-AMB (zimnice, třesavka, horečka, bronchospasmus a hypotenze) vznikají až u 50–60 % léčených nemocných a lze je velmi významně omezit aplikací léku v dostatečně dlouhé (minimálně 4–6 hodin) nebo 24hodinové infuzi, a především pak premedikací, která předchází vlastní podání C-AMB (antipyretikum, event. v kombinaci s hydrocortisonem a antihistaminikem). [10]

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky C-AMB jsou však nefrotoxicita a ztráta iontů (především draslíku a hořčíku), jež mohou vznikat až v 80 % případů. [10] I tyto nežádoucí účinky lze výrazně omezit – C-AMB by neměl být podáván nemocným s preexistujícím poškozením renálních funkcí ani současně s dalšími léky s renální toxicitou; nutné je udržení dostatečné diurézy (až 4 l za den), což si většinou vyžádá kanylaci centrální žíly s monitorováním centrálního žilního tlaku při intenzivní intravenózní hydrataci. Nezbytné je intenzivně substituovat ztrátu iontů, především kalia, a to opět většinou ve formě kontinuální infuze koncentrovaného přípravku kalia, popř. i magnezia, cestou centrální žíly. Určité snížení nefrotoxicity přináší i podávání C-AMB v kontinuální 24hodinové infuzi. Neměla by také být překročena kumulativní dávka C-AMB 4 g (poškození ledvin při překročení této dávky je většinou ireverzibilní). [9,11-13]


Obrázek č. 3

ft

Amphotericiny-B na tukovém nosiči

Lipidové přípravky amphotericinu-B – liposomální amphotericin-B (L-AMB, Ambisome – v ČR není registrován), amphotericin-B lipidový komplex (ABLC, Abelcet) a amphotericin-B koloidní disperze (ABCD, Amphocil) – dosud neprokázaly v léčbě IFI přednosti oproti C-AMB. [9] Tyto přípravky mají několik nesporných výhod. Hlavní z nich je významné snížení nefrotoxicity. I přes omezení rizika poškození ledvinných funkcí však není renální toxicita při jejich podávání nulová a pohybuje se (v závislosti na definici nefrotoxicity) od 10 do 30 % (tabulka 2). Nežádoucí účinky spojené s infuzí (horečka, zimnice, třesavka a další) jsou méně časté u L-AMB a ABLC, ale naopak vyšší u ABCD. S výjimkou L-AMB se proto i u lipidových přípravků amphotericinu-B doporučuje podání premedikace. [10] Další předností je lepší průnik do některých tkání. Prakticky všechny dosahují ve srovnání s C-AMB vyšších koncentrací v játrech a slezině, L-AMB pak navíc také v mozkové tkáni a ABLC v plicích. Určitou nevýhodou amphotericinu na lipidových nosičích je především jejich mnohonásobně vyšší cena ve srovnání s C-AMB.

Azoly

Tato antimykotika patří mezi nejrozšířenější přípravky používané v léčbě mykóz. Mechanismus jejich působení spočívá v inhibici na cytochromu P-450 závislé syntézy ergosterolu, který je nezbytnou součástí buněčné stěny hub. Zatímco první skupina azolů – imidazoly (ketoconazol, clotrimazol, miconazol) se obvykle používá pro léčbu povrchových mykotických infekcí, druhá skupina azolů – triazoly (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol) je určena pro terapii jak povrchových, tak systémových fungálních onemocnění. Tabulka 3 pak ukazuje základní vlastnosti jednotlivých triazolů.


Obrázek č. 4

ft

První generace triazolů (fluconazol, itraconazol)

Fluconazol (Diflucan, Mycomax) účinkuje na kmeny kandid a kryptokoků, nemá však žádný účinek na vláknité houby. Jde o triazol s vynikající absorpcí a na rozdíl od ostatních léků z této skupiny se vylučuje především ledvinami. Jeho hlavní výhodou je především vysoká bezpečnost a minimální riziko interakcí. Je dostupný jak v perorální, tak v intravenózní formě. Masivní rozšíření tohoto léku však vedlo k nárůstu počtu izolátů primárně (C. krusei) nebo druhotně rezistentních (C. glabrata) v populaci. [14]

Itraconazol (Sporanox) je rovněž dostupný jak pro perorální, tak pro intravenózní podání. Intravenózní forma obsahuje vehikulum SBECD (sulfo-butyl-ether-cyclodextrin), které zvyšuje rozpustnost léku ve vodě. Perorální forma je k dispozici v podobě kapslí a roztoku, v obou případech je však hlavním problémem velmi omezená absorpční schopnost. Kapsle mají nižší biologickou dostupnost, navíc významně ovlivněnou příjmem potravy. O něco lepší farmakokinetický profil má výše zmíněný perorální roztok. Nedostatečná absorpce perorálního itraconazolu spolu s rizikem četných lékových interakcí je pak příčinou výrazné intra- a interindividuální variability plazmatických koncentrací léku. Aby bylo zajištěno dosažení účinných koncentrací v séru, a naopak aby se vyloučilo nebezpečí vysokých koncentrací, které mohou být spojeny s nežádoucími účinky, je všeobecně doporučováno měření plazmatických koncentrací léku s ohledem na cílové koncentrace 500–2 000 ng/ml. [15]

Druhá generace triazolů

Voriconazol (Vfend) a posaconazol (Noxafil) představují druhou generaci triazolů se širokým spektrem účinku na kandidy, Cryptococcus neoformans a vláknité houby, včetně Aspergillus spp., Scedosporium spp. a Fusarium spp.

Voriconazol je účinný i na kandidy rezistentní na fluconazol, i když lze již také pozorovat kmeny se zkříženou rezistencí. [16] Je dostupný jak ve formě perorálních tablet a roztoku s velmi dobrou biologickou dostupností, tak ve formě intravenózní infuze (opět za použití nosiče SBECD). Voriconazol se velmi dobře vstřebává, přesto může být při různých abnormalitách gastrointestinálního traktu jeho absorpce zhoršená. Navíc podobně jako u itraconazolu dochází při různých lékových interakcích k ovlivnění intenzity metabolismu antimykotika indukcí cytochromu P-450. Také u voriconazolu se tedy můžeme setkat s poměrně značnou intra- a interindividuální variabilitou plazmatických koncentrací léku. Stále více je proto doporučováno monitorování těchto koncentrací, zvláště při léčbě život ohrožujících infekcí. Cílové koncentrace jsou pak doporučovány v rozmezí od 1,0–2,0 do 4,0 mg/ml. [17]


Obrázek č. 5

ft

Nejširší spektrum z azolových antimykotik má v současné době posaconazol. Zkřížené rezistence s fluconazolem u kvasinek jsou málo časté, a navíc jde o jediný azol s klinickým účinkem na zygomycety. [18] Posaconazol je zatím dostupný pouze ve formě perorálního roztoku. Jeho absorpce je mnohem proměnlivější, než je tomu u voriconazolu, a významně se zlepšuje při současném požití jídla. Není-li podání dostatečného množství stravy možné, pak je doporučováno rozdělení denní dávky na více částí. Lékové interakce prostřednictvím cytochromu P-450 jsou sice u posaconazolu minimální, avšak právě nejistota v dostatečné absorpci léku na jedné straně a vztah mezi účinkem léčby invazivní aspergilózy a dosaženou plazmatickou koncentrací na straně druhé je důvodem, proč řada autorů doporučuje také měření plazmatických koncentrací tohoto triazolu. [19]

Nežádoucí účinky triazolů

Všeobecně představují azoly bezpečnou skupinu antimykotik, a to i při dlouhodobém užívání (tabulka 3). Všechny triazoly mohou způsobit hepatotoxicitu, která většinou probíhá pod obrazem různě intenzivní elevace transamináz a jen výjimečně vyžaduje ukončení podávání léku. Intravenózní forma itraconazolu a voriconazolu je pak vzhledem k riziku kumulace vehikula SBECD kontraindikována při poškození renálních funkcí. [20] Jednou z nejvýznamnějších nevýhod triazolů je to, že jsou metabolizovány prostřednictvím systému jaterních cytochromů P-450 (CYP) – především CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Geneticky daná aktivita těchto enzymatických systémů, stejně jako vliv jiných léků, které jsou induktory CYP, nebo naopak jeho substráty, může vést k ovlivnění plazmatických koncentrací, a tím k omezení účinnosti, nebo naopak ke zvýšené toxicitě triazolových antimykotik. Naopak triazoly jsou inhibitory CYP, a vedou proto ke zvyšovaní koncentrací léků metabolizovaných tímto systémem. Bohužel jednou z nejvýznamnějších lékových skupin používaných u pacientů ohrožených IFI jsou imunosupresiva (ale i celá řada dalších léků, jako carbamazepin, barbituráty, rifampicin a další). Podávání některých triazolů současně s určitými imunosupresivy je často kontraindikováno (např. sirolimus při podávání voriconazolu), nebo přinejmenším musí být spojeno s měřením plazmatických koncentrací těchto léků. Nejvyšší riziko „obousměrné“ lékové interakce nacházíme z triazolů u itraconazolu a voriconazolu, významně menší je pak u posaconazolu a fluconazolu. [21,22]


Obrázek č. 6

ft

Echinokandiny

Místem působení echinokandinů je na rozdíl od azolů a polyenů buněčná stěna. Inhibicí enzymu 1,3-β-D syntetázy blokují tvorbu 1,3-β-D glukanu, jednoho ze základních kamenů buněčné stěny. Pod vlivem echinokandinů dochází k významnému narušení tvořící se buněčné stěny hub a následné osmotické lýze mykotické buňky. [23] Skutečnost, že cílové místo působení echinokandinů není přítomno v buňce savců, je vysvětlením pro minimální toxicitu této lékové skupiny.

V současné době jsou k dispozici tři echinokandiny: caspofungin (Cancidas), anidulafungin (Ecalta) a micafungin (Mycamine). Všechny se vyznačují účinností na kmeny kandid a aspergilů, a naopak jsou neúčinné při infekcích vyvolaných Cryptococcus neoformans a jinými vláknitými houbami než Aspergillus spp.

Echinokandiny jsou dostupné pouze v intravenózní podobě. Do tkání pronikají velmi dobře, s výjimkou mozkomíšního moku, kde je vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny průnik malý. Jejich podávání je spojeno s minimální toxicitou, a vzhledem k tomu, že nejsou metabolizovány cestou cytochromu P-450, mají také jen velmi málo lékových interakcí. Výjimkou je ciclosporin – při současném podávání caspofunginu a micafunginu může docházet k elevaci jaterních enzymů. Při renálním selhávání není nutné snížení dávky echinokandinů, při těžším poškození jaterních funkcí je pak nižší dávkování doporučováno jen u caspofunginu (tabulka 4).

Ostatní léky

Použití ostatních léků v terapii IFI u onkologických nemocných je omezeno prakticky pouze na flucytosin, který je součástí kombinované léčby kryptokokové meningitidy. Flucytosin patří mezi antimetabolity. Po vstupu do buňky se metabolizuje na 5-fluorouracil a je následně včleněn do mykotické RNA. Výsledkem je porucha syntézy RNA/DNA a její zánik. Flucytosin je k dispozici v perorální i intravenózní podobě. Má velmi dobrou farmakokinetiku, včetně vynikajícího průniku do mozkomíšního moku. Jeho hlavním omezením je úzké spektrum účinku (pouze kvasinky a kryptokoky), a především velmi rychlý rozvoj získané rezistence. Proto se používá pouze v kombinované antimykotické léčbě. Dnes je prakticky jedinou jeho indikací použití v kombinaci s C-AMB v léčbě kryptokokové meningitidy. [10]

Léčba invazivní kandidózy

Pro úspěšnou léčbu invazivní kandidózy (IC) má zásadní význam, aby léčba byla zahájena pokud možno co nejdříve od okamžiku pozitivního výsledku kultivačního vyšetření na Candida spp. z primárně sterilního místa.

Volba antimykotik při léčbě IC je proces skládající se většinou ze dvou kroků. V prvním okamžiku je klinik informován o přítomnosti kvasinky v hemokultuře nebo primárně sterilním materiálu. Teprve s odstupem několika dnů přichází informace o přesné identifikaci, eventuálně citlivosti na antimykotika.

Z dostupných antimykotik prokázaly účinnost v léčbě IC v dobře uspořádané randomizované studii fluconazol, amphotericin-B deoxycholát (a jeho lipidové formy), voriconazol a všechny tři echinokandiny (tabulka 5). Dosud chybí relevantní údaje o použití itraconazolu a posaconazolu v léčbě IC.

Tato zjištění však platí pro běžné pacienty bez neutropenie. Zpráv o účinnosti jednotlivých léčiv u nemocných s neutropenií je výrazně méně. Ve výše zmíněných velkých studiích byli tito nemocní většinou vyloučeni, nebo tvořili jen velmi malou část kohorty. Z těchto důvodů je velmi obtížné rozhodnout, zda stejná doporučení lze aplikovat i na pacienty s neutropenií. [24]


Obrázek č. 7

ft

Iniciální léčba invazivní kandidózy (do výsledku identifikace kmene)

Pacienti bez neutropenie

Lékem volby pro tuto iniciální léčbu u nemocných bez neutropenie je fluconazol v dávce 400–800 mg/den nebo echinokandiny (caspofungin 70 mg/den 1. den a následně 50 mg/den; anidulafungin 200 mg/den 1. den a následně 100 mg/den; micafungin 100 mg/den) nebo amphotericin-B deoxycholát v množství 0,6 mg/kg/den.

Fluconazolu se dává přednost u nemocných, kteří nejsou v kritickém stavu a nedostávali profylaxi azoly, echinokandinům naopak u pacientů, kteří jsou v kritickém stavu (především s multiorgánovým selháváním) nebo u nichž byla použita před rozvojem infekce profylaxe azoly. Pokud tito nemocní nemají poškozené renální funkce, lze u nich zvolit také amphotericin-B deoxycholát nebo jeho lipidové formy.

Pacienti s neutropenií

U těchto nemocných, zvláště byla-li použita profylaxe azoly (která je zde velmi rozšířená) nebo jsou-li kolonizováni kmeny C. glabrata a C. krusei, není fluconazol vhodnou iniciální léčbou. Do definitivního určení kmene kvasinky jsou proto doporučovány jako iniciální volba echinokandiny nebo amphotericin-B deoxycholát ve výše uvedených dávkách. Echinokandiny jsou doporučovány opět především u jedinců s neutropenií a orgánovým poškozením, zejména s poškozením renálních funkcí, a to pro své minimální nežádoucí účinky. Při izolovaném zhoršení ledvinných funkcí lze zvážit také lipidové formy amphotericinu-B, vždy však s vědomím, že jejich nefrotoxicita není na rozdíl od echinokandinů nulová.

Na druhou stranu je nutno brát v úvahu, že ve studiích prokazujících účinnost jednotlivých echinokandinů je jen malý počet nemocných s neutropenií. Z těchto důvodů, i když lze předpokládat podobný účinek celé lékové skupiny, není anidulafungin oficiálně indikován v léčbě IC u neutropenických jedinců. [24-27]


Obrázek č. 8

ft

Léčba invazivní kandidózy po identifikaci kmene kandidy

Při infekci vyvolané C. krusei jsou lékem volby echinokandiny nebo amphotericin-B deoxycholát (event. jeho lipidové formy). Následně, pokud je kmen in vitro citlivý na voriconazol, lze použít také tento triazol.

Jde-li o infekci vyvolanou C. glabrata a nebyla testována citlivost na antimykotika, je opět indikována léčba echinokandiny nebo amphotericinem-B deoxycholátem (event. jeho lipidovými formami). Pokud je tato kvasinka in vitro citlivá na fluconazol nebo voriconazol, pak je možné, zejména u nemocného, jehož stav je stabilní, změnit léčbu na tyto triazoly.

U infekcí vyvolaných C. parapsilosis jsou lékem volby fluconazol nebo amphotericin-B deoxycholát (event. jeho lipidové formy). U tohoto druhu totiž není z důvodu snížené citlivosti in vitro doporučováno použití echinokandinů. [28]

Další doporučení

Odstranění žilního katétru

U všech non-hematologických nemocných s kandidemií je vždy doporučována výměna centrálního žilního katétru (CŽK) jako možného primárního zdroje kandidové infekce. U hematoonkologických nemocných může být dále zdrojem infekce poškození gastrointestinálního traktu protinádorovou léčbou a následný průnik kolonizujících kandid do cirkulace. Síla důkazů pro odstranění CŽK je zde proto menší. Avšak i přesto, vzhledem k riziku následného osídlení katétru, se všeobecně doporučuje jeho vytažení. [24]

Optimální délka léčby

Standardní délka léčby absolutně nejčastější formy IC – kandidemie – je 14 dní od poslední pozitivní hemokultury s průkazem Candida spp. a současného vymizení klinických příznaků infekce. U hematoonkologických pacientů je navíc před ukončením léčby vyžadováno vymizení neutropenie.

Při orgánovém postižení kvasinkovou infekcí se léčba ukončuje až po úplném vymizení mikrobiologických, radiologických a klinických příznaků postižení. [24]

Význam určování citlivosti na antimykotika in vitro

Výsledky studií, v nichž je zkoumán vztah mezi citlivostí kmenů kvasinek in vitro a klinickým účinkem léku in vivo, sice nejsou jednoznačné, avšak všeobecně se toto testování doporučuje (zejména vzhledem k riziku rezistence kandid non-albicans na azolová antimykotika).

Určení citlivosti in vitro může pomoci vysvětlit nedostatečný účinek iniciálně zvoleného antimykotika a usnadní volbu cílené antimykotické léčby. Dále pak testování citlivosti in vitro (obrázek 1) umožňuje eventuální změnu intravenózní antimykotické léčby za perorální terapii azoly u nemocných, u kterých je zjišťováno zlepšování klinického obrazu, ale léčba dosud nedosáhla doporučované délky. [24] (Tabulka 6).


Obrázek č. 9

ft

Léčba invazivní aspergilózy

Mezi léky s účinkem na kmeny aspergilů patří amphotericin-B a jeho formy na lipidovém nosiči, itraconazol, voriconazol, posaconazol a echinokandiny. Dosud bylo provedeno pouze pět randomizovaných studií, v nichž byly tyto přípravky sledovány v primární léčbě nejčastější invazivní mykózy u hematoonkologických nemocných – invazivní aspergilózy (IA) (tabulka 7).

Většina informací o léčbě IA (jak primární, tak záchranné) tedy pochází z různě velkých nerandomizovaných kohort nemocných a z retrospektivních analýz.

Primární léčba invazivní aspergilózy

Donedávna byl zlatým standardem v léčbě IA amphotericin-B deoxycholát v dávce 1,0–1,25 mg/kg/den. Tato léčba však měla úspěch nanejvýš u třetiny nemocných, a navíc podávání C-AMB, které v indikaci IA bylo často dlouhodobé, bylo spojeno s vysokým rizikem nefrotoxicity. [29] Od roku 2002 se po publikaci Herbrechta a spol. stal standardem v primární léčbě IA voriconazol. Voriconazol prokázal v této indikaci nejen větší účinnost než C-AMB (53 % vs 32 %), ale navíc bylo jeho podání spojeno s menším rizikem nefrotoxicity a po iniciální intravenózní léčbě je u tohoto přípravku možný přechod na perorální formu. [30] Dosud není dostatek informací, zda je možné léčbu zahájit ihned perorální formou léku, a proto je stále doporučeno iniciálně podávat formu intravenózní. Vzhledem ke korelaci mezi plazmatickou koncentrací léku a účinkem léčby IA je stále častěji poukazováno na nutnost monitorování koncentrací léku v plazmě a eventuální úpravu dávkování podle výsledku. Takový postup sice zatím není běžný, může však dále zvýšit pravděpodobnost úspěchu léčby této život ohrožující infekce. [31]

Voriconazol je také lékem volby při diseminaci IA do CNS. Ve studii Schwartze a spol. bylo léčebné odpovědi v tomto případě dosaženo u 35 % pacientů. [32]


Obrázek č. 10

ft

Je-li voriconazol kontraindikován, je alternativou v primární léčbě IA liposomální amphotericin-B (L-AMB), který však v ČR není dostupný, nebo amphotericin-B lipidový komplex (ABLC).24 Jejich účinnost v této indikaci byla 50 %, respektive 47 %. [33,34] Naopak třetí amphotericin na lipidovém nosiči – amphotericin-B koloidní disperze – obecně není v této indikaci doporučován, a to zejména na základě výsledků práce Bowdena a spol. [24,35]

Informace o podání echinokandinů v monoterapii při iniciální léčbě IA jsou omezené a nejsou to léky volby v této indikaci. V nedávno uveřejněné práci Viscoliho a spol. prokázal caspofungin v primoléčbě IA jen omezenou účinnost (33 %). [36] Výjimkou jsou nemocní s multiorgánovým postižením – zde může být caspofungin (popřípadě v budoucnu také ostatní echinokandiny) díky své vysoké bezpečnosti prakticky jediným použitelným antimykotikem. Zpráv o ostatních echinokandinech je jen poskrovnu. Velmi podobně je tomu u itraconazolu a u posaconazolu, kde údaje dokonce zcela chybějí. Tyto léky tedy nelze doporučit v primární léčbě IA. [24]

Třebaže v literatuře přibývá údajů o použití kombinované antimykotické léčby (především voriconazolu, posaconazolu nebo lipidových amphotericinů spolu s echinokandiny) již v primární léčbě IA a tyto zprávy jsou často velmi povzbudivé, zatím není takový postup všeobecně přijímán. [24,37]

Záchranná léčba invazivní aspergilózy

Volba antimykotik při selhání primární léčby je složitá. Prakticky všechny informace o účinnosti jednotlivých léků v tomto případě pocházejí pouze z nekomparativních nebo retrospektivních analýz. Navíc dosud chybějí širší informace o nejvhodnější léčbě při selhání voriconazolu jako antimykotika první volby. Jediné dostupné údaje jsou o použití voriconazolu, posaconazolu, L-AMB, ABLC, ABCD, caspofunginu a micafunginu v záchranné léčbě a účinnost těchto léků se pohybuje mezi 30 a 50 %. [19,24,34,38-41] Pro pacienty s IA, kteří jsou primárně rezistentní na základní léčbu nebo ji nesnášejí, je (na rozdíl od primární léčby) mnohem více informací o možnosti kombinované antimykotické léčby. Kombinace především triazolů druhé generace s echinokandiny (event. amphotericinů na lipidových nosičích s echinokandiny) jsou v této indikaci již možností volby, a některé práce dokonce poukazují na prodloužení doby přežívání takto léčených nemocných. [42] (Obrázek 2).

Další doporučení

Délka léčby

V léčbě IA nelze stanovit přesnou a optimální délku léčby. Léčba musí trvat tak dlouho, dokud úplně neodezní klinické, mikrobiologické a radiologické známky infekce a současně nevymizí eventuálně přítomný imunodeficit, který ke vzniku infekce přispěl (např. neutropenie, reakce štěpu proti hostiteli, velké dávky imunosupresiv apod.). [24]

Chirurgická léčba

Všeobecně nelze chirurgický výkon v terapii IA doporučit. Je nutno jej přísně individuálně zvážit v případech, kdy je velké plicní ložisko v těsném kontaktu s velkou cévou nebo je příčinou hemoptýzy. Mohl by být zvažován také při přítomnosti lokalizovaného ložiska mimo plicní tkáň, a to i v případě postižení CNS. [24]

Testování citlivosti na antimykotika

Ve většině případů IA u onkologických nemocných není výsledek kultivačního vyšetření pozitivní a diagnóza je velice často stanovena na základě zobrazovacích metod v kombinaci s pozitivitou galaktomananu. Pokud se podaří etiologické agens vykultivovat, pak je vždy doporučeno dourčení druhu. Tato informace je důležitá pro volbu antimykotik především u infekcí vyvolaných kmenem Aspergillus terreus, u nichž vzhledem k přirozené rezistenci může selhávat léčba polyeny. [43]

Rutinní testování citlivosti vláknitých hub k antimykotikům však doporučeno není. Dosud chybějí jednoznačné údaje o korelaci mezi rezistencí in vitro a in vivo. [24] (Tabulka 8).

Léčba vzácných invazivních mykotických infekcí

Léčba invazivní zygomykózy

Zygomycety patří mezi houby řádu Mucorales a tvoří široké, řídce septované nebo vůbec neseptované hyfy. Invazivní infekci mohou způsobovat rody Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Absidia spp. a další. Invazivní zygomykóza je charakterizovaná rychlou angioinvazí s následnou trombotickou okluzí cév a tkáňovou nekrózou. Mezi typické formy invazivní zygomykózy patří plicní, rhinocerebrální a diseminovaná infekce. V současné době není k dispozici žádný spolehlivý nekultivační test pro časnou detekci této život ohrožující infekce, a proto je veškerá diagnostika založena na kombinaci klinického obrazu (infiltrace paranazálních dutin s destrukcí skeletu nebo plicních infiltrátů se známkami angioinvaze na CT) s pozitivním mikroskopickým nebo kultivačním nálezem z bioptované, velmi často již nekrotické tkáně u nemocného se zvýšeným rizikem (nemocní s dlouhodobou neutropenií, s diabetem, léčení chelatátory železa). [44] Zygomycety jsou in vitro citlivé k amphotericinu-B a posaconazolu a rezistentní vůči ostatním azolům a echinokandinům. [45]

Základem terapie invazivní zygomykózy je včasné rozpoznání možné infekce u ohroženého jedince. Především při známkách infekce v sinoorbitální oblasti (nereagující na konvenční antibiotickou léčbu) by mělo být velmi časně provedeno zobrazovací vyšetření následované chirurgickým odběrem materiálu k histologickému, respektive kultivačnímu potvrzení možné mykotické infekce. Ve druhém kroku je nutné eliminovat rizikové faktory – úprava ketoacidózy, vysazení chelatační léčby nebo maximálně možné snížení imunosuprese.

Vlastní léčba invazivní zygomykózy spočívá v rychlé a razantní chirurgické resekci postižených tkání v kombinaci s antimykotickou léčbou. Lékem volby jsou zde lipidové formy amphotericinu-B, především L-AMB (v ČR však není dostupný), eventuálně ABLC. Někteří autoři doporučují vysoké dávky těchto antimykotik (10–15 mg/kg/den), jednoznačný přínos vysokých dávek však prokázán nebyl. [46] Při použití ABLC (místo L-AMB) a současném postižení CNS touto infekcí je nutno zvažovat horší průnik léku do mozkové tkáně ve srovnání s C-AMB. Alternativou lipidových forem polyenů je dnes nejnovější z azolových antimykotik posaconazol, který v dávce 800 mg/den v záchranné léčbě invazivní zygomykózy vedl v 60 % případů k léčebné odpovědi. [18]

Terapie invazivní fusariózy

Fusarium spp. patří mezi vláknité houby s větvenými septovanými hyfy, mikroskopicky podobnými hyfám aspergilů. Invazivní fusarióza je velmi ojedinělá infekce a probíhá většinou pod obrazem diseminovaného procesu, s horečkami nejasného původu, s možností postižení jakéhokoliv orgánu, s mnohočetnými kožními noduly a velice často s pozitivním mikroskopickým nebo kultivačním nálezem z hemokultury. [47]

Tyto houby patří k patogenům nejvíce rezistentním vůči dostupným antimykotikům. Časté jsou rezistence vůči polyenům a v menší míře také vůči novým triazolům. [47] Echinokandiny jsou in vitro neúčinné. [48] Lékem volby při fusariové infekci je v současné době voriconazol ve standardních dávkách, v záchranné léčbě měl pak dobrý účinek také posaconazol. [47,49] Především u infekcí vyvolaných F. solani mohou být účinné rovněž liposomální formy amphotericinu-B. [47] Při selhávání dostupné léčby jsou pak popsány případy, kdy bylo dosaženo úspěchu při podávání kombinace voriconazolu s amphotericiny na lipidových nosičích.

Léčba invazivní kryptokokové infekce

Infekce vyvolané druhem Cryptococcus neoformans se rozvíjejí obvykle po inhalaci basidiospor této kvasinky. Primární plicní infekce většinou probíhá subklinicky, méně často pod obrazem pneumonie. Při následné diseminaci má patogen afinitu k CNS, proto je nejtypičtějším projevem invazivní kryptokokózy meningitida. Mnohem méně obvyklé je postižení kůže, kostí a viscerálních orgánů. Ve střední Evropě je kryptokoková infekce u nemocných s malignitami velmi vzácná, můžeme se s ní však setkat tam, kde je použita protinádorová léčba vedoucí k deficitu CD4+ lymfocytů.

Standardním léčebným postupem v terapii kryptokokové meningitidy je v současné době kombinace C-AMB v dávce 0,7–1 mg/kg/den s flucytosinem v dávce 100–150 mg/kg/den (rozděleno do 4 dávek) po dobu 2 týdnů s následnou udržovací terapií fluconazolem v dávce 400 mg/den, a to v celkové délce minimálně 10 týdnů. Celková délka udržovací terapie je dána především individuálním posouzením imunitního stavu nemocného.

Dochází-li k selhávání iniciální léčby, lze volit vyšší až vysoké dávky fluconazolu (800 mg/den i více), event. amphotericiny-B na lipidovém nosiči (s vědomím omezeného průniku do CNS při podání jiných přípravků než L-AMB) v dávce 3–6 mg/kg/den po dobu celkem 6–10 týdnů. [50]

Při izolované kryptokokové pneumonii lze u lehčích forem použít fluconazol nebo C-AMB v monoterapii. U těžších forem je léčba stejná jako u kryptokokové meningitidy. [50]

Závěr

V současné době jsme svědky narůstajícího počtu případů invazivních mykotických infekcí současně s rostoucím počtem vnímavých jedinců v populaci. Původci invazivních mykotických infekcí u onkologických nemocných jsou i v současnosti ve většině případů kandidy a aspergily, stále častěji se však setkáváme se vzácnými mykotickými patogeny, často obtížně diagnostikovatelnými a rezistentními na dostupná antimykotika.

V posledních letech bylo dosaženo zcela zásadního pokroku v diagnostice hlubokých mykóz (zavedení HRCT a detekce galaktomananu u invazivní aspergilózy) a současně se významně rozšířila nabídka antimykotik. Velmi významné zlepšení léčebných možností přinesla především dostupnost nových širokospektrálních triazolů a echinokandinů a eventuálně použití jejich kombinace. Časná diagnostika invazivních mykotických infekcí a následně včasné podání účinné léčby tak umožňuje alespoň částečně snížit mortalitu těchto infekcí. [51]

Přes tyto nesporné pokroky je před námi ještě mnoho úkolů především na poli diagnostiky a rovněž léčby non-aspergilových vláknitých mykóz, jejichž mortalita je stále nepřípustně vysoká.

Literatura

     
  1. Maschmeyer G. The changing epidemiology of invasive fungal infections: new threats. Int J Antimicrob Agents 2006; 27(Suppl):13–6.  
  2. Nucci M, Marr KA. Emerging fungal diseases. Clin Infect Dis 2005;41:521–6.  
  3. O’Brien SN, Blijlevens NMA, Mahfouz TH, et al. Infections in patients with hematological cancer: recent developments. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003;438–72.  
  4. van Burik JH, Leisenring W, Myerson D, et al. The effect of prophylactic fluconazole on the clinical spectrum of fungal diseases in bone marrow transplant recipients with special attention to hepatic candidiasis. An autopsy study of 355 patients. Medicine (Baltimore) 1998;77:246–54.  
  5. Groll AH, Shah PM, Mentzel C, et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 1996;33:23–32.  
  6. Yamazaki T, Kume H, Murase S, et al. Epidemiology of visceral mycoses: analysis of data in annual of the pathological autopsy cases in Japan. J Clin Microbiol 1999;37:1732–8.  
  7. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, et al. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood 2002;100:4358–66.  
  8. Marr KA, Carter RA, Crippa F, et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:909–17.  
  9. Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, et al. Amphotericin B: time for a new "gold standard". Clin Infect Dis 2003;37:415–25.  
  10. Chen SC,Sorrell TC. Antifungal agents. Med J Aust 2007; 187:404–9.  
  11. Mayer J, Doubek M, Doubek J, et al. Reduced nephrotoxicity of conventional amphotericin B therapy after minimal nephroprotective measures: animal experiments and clinical study. J Infect Dis 2002;186:379–88.  
  12. Sawaya BP, Briggs JP, Schnermann J. Amphotericin B nephrotoxicity: the adverse consequences of altered membrane properties. J Am Soc Nephrol 1995;6:154–64.  
  13. Peleg AY, Woods ML. Continuous and 4h infusion of amphotericin B: a comparative study involving high-risk haematology patients. J Antimicrob Chemother 2004;54:803–8.  
  14. Pfaller MA. Invasive Fungal Pathogens: Current Epidemiological Trends. Clin Infect Dis 2006;43(Suppl 1):S3–14.  
  15. Prentice AG, Glasmacher A. Making sense of itraconazole pharmacokinetics. J Antimicrob Chemother 2005;56(Suppl 1): i17–22.  
  16. Panackal AA, Gribskov JL, Staab JF, et al. Clinical significance of azole antifungal drug cross-resistance in Candida glabrata 10.1128/JCM.44.5.1740-1743.2006. J Clin Microbiol 2006; 44:1740–3.  
  17. Pascual A, Calandra T, Bolay S, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis 2008;46:201–11.  
  18. van Burik JA, Hare RS, Solomon HF, et al. Posaconazole is effective as salvage therapy in zygomycosis: a retrospective summary of 91 cases. Clin Infect Dis 2006;42:e61–5.  
  19. Walsh TJ, Raad I, Patterson TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007;44:2–12.  
  20. von Mach MA, Burhenne J, Weilemann LS. Accumulation of the solvent vehicle sulphobutylether beta cyclodextrin sodium in critically ill patients treated with intravenous voriconazole under renal replacement therapy. BMC Clin Pharmacol 2006;6:6.  
  21. Scott LJ,Simpson D. Voriconazole: a review of its use in the management of invasive fungal infections. Drugs 2007;67:269–98.  
  22. Torres HA, Hachem RY, Chemaly RF, et al. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis 2005;5:775–85.  
  23. Onishi J, Meinz M, Thompson J, et al. Discovery of novel antifungal (1,3)-beta-D-glucan synthase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368–77.  
  24. Herbrecht R, Fluckiger U, Gachot B, et al. Treatment of invasive Candida and invasive Aspergillus infections in adult haematological patients. Guidelines from the First European Conference on Infections in Leukaemia: ECIL1. Eur J Cancer Suppl 2007;5:49–59.  
  25. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020–9.  
  26. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519–27.  
  27. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007; 356:2472–82.  
  28. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, et al. In vitro susceptibility of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008;46:150–6.  
  29. Lin SJ, Schranz J,Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32: 358–66.  
  30. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–15.  
  31. Trifilio S, Pennick G, Pi J, et al. Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients. Cancer 2007;109:1532–5.  
  32. Schwartz S, Ruhnke M, Ribaud P, et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood 2005;106:2641–5.  
  33. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis 2007;44:1289–97.  
  34. Chandrasekar PH, Ito JI. Amphotericin B lipid complex in the management of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2005;40(Suppl 6):S392–400.  
  35. Bowden R, Chandrasekar P, White MH, et al. A double-blind, randomized, controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2002;35:359–66.  
  36. Viscoli C, Herbrecht R,Akan H. Caspofungin (C) as first-line therapy of invasive aspergillosis (IA) in haematological patients (pts): a study of the EORTC Infectious Diseases Group. 3th Trends in Medical Mycology 2007. Turin, Italy 2007.  
  37. Singh N, Limaye AP, Forrest G, et al. Combination of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients: a prospective, multicenter, observational study. Transplantation 2006;81:320–6.  
  38. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect Dis 2003;36:1122–31.  
  39. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004;39:1563–71.  
  40. White MH, Anaissie EJ, Kusne S, et al. Amphotericin B colloidal dispersion vs. amphotericin B as therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1997;24:635–42.  
  41. Denning DW, Marr KA, Lau WM, et al. Micafungin (FK463), alone or in combination with other systemic antifungal agents, for the treatment of acute invasive aspergillosis. J Infect 2006;53:337–49.  
  42. Marr KA, Boeckh M, Carter RA, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004;39:797–802.  
  43. Walsh TJ, Petraitis V, Petraitiene R, et al. Experimental pulmonary aspergillosis due to Aspergillus terreus: pathogenesis and treatment of an emerging fungal pathogen resistant to amphotericin B. J Infect Dis 2003;188:305–319.  
  44. Rogers TR. Treatment of zygomycosis: current and new options. J Antimicrob Chemother 2008;61(Suppl 1):i35–40.  
  45. Sabatelli F, Patel R, Mann PA, et al. In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2009–15.  
  46. Spellberg B, Edwards J, Jr.,Ibrahim A. Novel Perspectives on Mucormycosis: Pathophysiology, Presentation, and Management. Clin Microbiol Rev 2005;18:556–69.  
  47. Dignani MC, Anaissie E. Human fusariosis. Clin Microbiol Infect 2004;10(Suppl 1):67–75.  
  48. Shao PL, Huang LM, Hsueh PR. Recent advances and challenges in the treatment of invasive fungal infections. Int J Antimicrob Agents 2007;30:487–95.  
  49. Raad, II, Hachem RY, Herbrecht R, et al. Posaconazole as salvage treatment for invasive fusariosis in patients with underlying hematologic malignancy and other conditions. Clin Infect Dis 2006;42:1398–403.  
  50. Saag MS, Graybill RJ, Larsen RA, et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000;30:710–8.  
  51. Pagano L, Caira M, Picardi M, et al. Invasive Aspergillosis in patients with acute leukemia: update on morbidity and mortality--SEIFEM-C Report. Clin Infect Dis 2007;44: 1524–5.  
  52. Courtney R, Pai S, Laughlin M, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of oral posaconazole administered in single and multiple doses in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2788–95.  
  53. Theuretzbacher U, Ihle F, Derendorf H. Pharmacokinetic/ pharmacodynamic profile of voriconazole. Clin Pharmacokinet 2006;45:649–63.  
  54. Hebert MF, Smith HE, Marbury TC, et al. Pharmacokinetics of micafungin in healthy volunteers, volunteers with moderate liver disease, and volunteers with renal dysfunction. J Clin Pharmacol 2005;45:1145–52.  
  55. Stone JA, Holland SD, Wickersham PJ, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of caspofungin in healthy men. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:739–45.  
  56. Dowell JA, Knebel W, Ludden T, et al. Population pharmacokinetic analysis of anidulafungin, an echinocandin antifungal. J Clin Pharmacol 2004;44:590–8.  
  57. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883–93.  
  58. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med 1994;331:1325–30.  
  59. Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996; 101:170–6.  
  60. Phillips P, Shafran S, Garber G, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:337–45.  
  61. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005;366:1435–42.  
  62. Leenders AC, Daenen S, Jansen RL, et al. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropenia-associated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998;103:205–12.  
  63. Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international multicenter randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1998;27:1406–12.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky