Pokroky v biologické léčbě renálního karcinomu

Číslo: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Ivo Kocák, Ph.D.
MUDr. Ilona Kocáková, Ph.D.
Autoři - působiště: Klinika komplexní onkologické péče MOÚ a LF MU, Brno

Souhrn

Cytokinová terapie pokročilého renálního karcinomu byla standardem téměř 15 let. Teprve nedávno zavedená cílená terapie vedla ke změně léčebných schémat a k využití biologické léčby. Imunoterapie nám dnes slouží jako srovnávací standard s novými léky.

Cytokinová terapie pokročilého renálního karcinomu byla standardem téměř 15 let. Teprve nedávno zavedená cílená terapie vedla ke změně léčebných schémat a k využití biologické léčby. Imunoterapie nám dnes slouží jako srovnávací standard s novými léky. Medián doby přežívání při léčbě interferonem-a u pacientů s generalizovaným renálním karcinomem po nefrektomii je 13,6 měsíce v porovnání s 7,8 měsíce u pacientů, u nichž nefrektomie provedena nebyla. [1,2] Udávané celkové odpovědi (ORR – overall response rate) jsou u imunoterapie kolem 15 %.

Cílená terapie se projevuje zásahem především do angiogeneze, proliferace a apoptózy. [3,4] Renální karcinom je v 85 % tzv. světlobuněčný karcinom. O tomto druhu nádoru je známo, že ve vysokém počtu vykazuje mutaci genu VHL. Geneticky abnormální gen VHL vede ke snížené produkci a malfunkci proteinu VHL buňkami renálního karcinomu. Tímto je dán základ pro poruchu regulace celé angiogeneze. Protein VHL nedostatečně odbourává hypoxický inducibilní faktor (HIF-α), který je tedy v relativním nadbytku a vytváří komplex s HIF-β. Celý komplex přechází do jádra nádorové buňky, kde autokrinní stimulací zvyšuje transkripci genů pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor) a destičkový růstový faktor (PDGF – platelet-derived growth factor). Tyto cytokiny považujeme za jedny z nejmohutnějších stimulů angiogeneze. Na povrchu pericytů a endotelií se vyskytují receptory pro PDGF (PDGFR) a VEGF (VEGFR). Oba nadměrně produkované cytokiny – VEGF a PDGF – po aktivaci receptorů vedou ke stimulaci růstu endotelií a pericytů, nádorovými buňkami indukované novotvorbě kapilár.

Cílenou terapií lze angiogenezi ovlivnit vyvázáním VEGF v extracelulárním prostředí protilátkou, což je mechanismus účinku bevacizumabu, a dále za pomoci tzv. malých molekul (sunitinib, sorafenib). Tyto molekuly snadno pronikají do nitra pericytů a endotelií a na vnitřní straně VEGFR či PDGFR blokují tyrosinkinázovou aktivitu a inhibují signální cesty vedoucí k nádorové angiogenezi. Sorafenib může v této souvislosti blokovat i intracelulární signální dráhu serin-threonin.

Sunitinib je multikinázový inhibitor. Má schopnost ovlivnit intracelulární receptory pro tyrosinkinázu, receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR-a, PDGFR-β), receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (VEGFR-1, 2, 3) a receptory pro c-KIT, Flt3, CSF-1R, RET.

Svou protinádorovou účinnost prokázal sunitinib v randomizovaných studiích ve II. a I. linii léčby u generalizovaného renálního karcinomu.

Výsledky léčby sunitinibem doložily dvě studie II. fáze. V obou byli zařazováni pacienti předléčení imunoterapií, ve druhé studii bylo v zařazovacích kritériích požadováno radiografické stanovení progrese onemocnění a nutnost předchozí nefrektomie. [5,6] Standardní dávka sunitinibu je 50 mg/den, doba podávání jsou 4 týdny, následuje dvoutýdenní přestávka. Celkově takto trvá jeden cyklus 6 týdnů. Celková odpověď podle kritérií RECIST byla zaznamenána ve 42 %. Aktualizovaná data obou klinických studií prezentovaná na konferenci ASCO (American Society of Clinical Oncology) v roce 2007 od 168 hodnotitelných pacientů ukazují na dosažení celkové odpovědi ve 45 %, medián doby do progrese onemocnění (PFS – progression-free survival) je 8,4 měsíce a medián přežití je 22,3 měsíce, což je výrazně lepší výsledek než dosud uváděné údaje získané při použití imunoterapie. [7]

Výborné výsledky dosažené u předléčených pacientů iniciovaly vznik randomizované studie III. fáze, v níž byli pacienti randomizováni k léčbě sunitinibem, nebo k podávání interferonu-α (IFN-α) u dosud nepředléčeného pokročilého renálního karcinomu. Celkem 750 pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem bylo randomizováno do dvou skupin, 375 pacientů k léčbě se sunitinibem a 375 k léčbě s IFN-α. První výsledky byly předloženy na ASCO 2006. O rok později, na ASCO 2007, byly uvedeny další analýzy. Aktualizované údaje uvádějí medián trvání léčby sunitinibem 11 měsíců vs 4 měsíce pro léčené IFN-α. [8,9] V rameni klinické studie, v němž byli pacienti léčeni sunitinibem, bylo dosaženo celkové odpovědi 44 % proti 11 % u nemocných léčených interferonem. Byly zaznamenány 4 kompletní remise (CR) u léčených sunitinibem a 2 CR u léčených IFN-α, což může mít význam z hlediska dlouhodobého přežívání. PFS ve skupině pacientů léčených sunitinibem bylo 11 měsíců proti 4 měsícům u léčených IFN-α.

Byla provedena rovněž analýza mediánu PFS ve vztahu ke známým prognostickým faktorům u renálního karcinomu. Jestliže ve skupině sledovaných nebyl žádný rizikový faktor, bylo PFS u léčených sunitinibem 14 měsíců, u léčených IFN-α 8 měsíců. Byly-li zaznamenány 1–2 rizikové faktory, bylo PFS léčených sunitinibem 9 měsíců, u léčených IFN-α 4 měsíce. Při třech a více stanovených rizikových faktorech bylo PFS u jednotlivých léčených skupin 4 měsíce vs 1 měsíc.

Jako prediktory delšího PFS pro léčené sunitinibem byly v klinické studii statisticky významné hladina hemoglobinu (nad 130 pro muže a nad 115 pro ženy), skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, počet metastatických míst 0–1 a čas od diagnózy k léčbě delší než 1 rok.

Sunitinib prokázal ve srovnání s IFN-α v klinické studii III. fáze vyšší účinnost v 1. linii léčby metastatického renálního karcinomu. Signifikantně zvyšuje celkové odpovědi i PFS. Svůj klinický přínos prokazuje ve všech podskupinách pacientů s různými rizikovými faktory.

Sorafenib je malá molekula, inhibující intracelulární transdukci cytokinového signálu angiogeneze – serin/threonin-kinázu Raf (c-raf, b-raf) a jiné receptorové kinázy VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, Flt3 a c-kit.

Nejvýznamnější studií, která vedla k zařazení sorafenibu do léčby renálního karcinomu, byla studie TARGET. [10,11] Jednalo se o randomizovanou, multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii III. fáze. Do studie byli zařazováni pacienti se světlobuněčným renálním karcinomem, předléčení imunoterapií v posledních 8 měsících, v celkovém stavu dle stupnice ECOG 0 či 1 a s nízkým nebo středním prognostickým rizikem dle prognostických faktorů.

Primárním sledovaným ukazatelem byla celková doba přežívání (OS – overall survival), sekundárními sledovanými ukazateli byly doba do progrese onemocnění, míra léčebné odpovědi (ORR – overall response rate) a kvalita života. Celkem bylo do studie zařazeno 903 pacientů, rozdělených do dvou ramen. Aplikovaná dávka sorafenibu byla 400 mg 2x denně kontinuálně. Plánovaná analýza přežívání bez progrese onemocnění (PFS – progression-free survival) v lednu 2005 prokázala, že sorafenib proti placebu dvojnásobně prodloužil dobu přežívání bez progrese (24 týdnů vs 12 týdnů). Signifikantní vliv na PFS vedl k pozměnění protokolu studie. Pacienti s progresí v placebové skupině mohli přejít na léčbu se sorafenibem, tzv. překřížení (cross-over). 216/452 (48 %) pacientů ze skupiny s placebem přešlo do skupiny se sorafenibem. Toto překřížení zásadně ovlivnilo údaje k hodnocení celkové doby přežívání. Pokud však byly v konečné analýze celkové doby přežívání porovnávány údaje ve skupině léčené sorafenibem (17,8 měsíce) s údaji o celkové době přežívání skupiny na placebu před překřížením (14,3 měsíce), bylo statisticky významného výsledku dosaženo.

V randomizované studii II. fáze byla ověřována bezpečnost a účinnost sorafenibu vs interferonu-α u nepředléčených pacientů se světlobuněčným renálním karcinomem. [12] Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do dvou skupin – k podávání sorafenibu 400 mg p. o. 2x denně, nebo IFN-α. V případě progrese byla pacientům poskytnuta možnost zvýšení dávky sorafenibu na 600 mg 2x denně nebo bylo možno přejít z IFN-α na sorafenib 400 mg 2x denně. Primárním výsledným ukazatelem bylo PFS. Studie prokázala stejnou účinnost v obou sledovaných ramenech. Incidence nežádoucích účinků byla v obou ramenech podobná. Kožní toxicita (rash a kožní reakce „hand-foot“) a průjem se vyskytovaly více v rameni se sorafenibem, flu-like syndrom byl více zastoupen v rameni s IFN-α. Co se týče primárního ukazatele ve studii, PFS v rameni léčby sorafenibem bylo 5,7 měsíce, v rameni s IFN-α 5,6 měsíce. Při hodnocení druhé části studie bylo PFS 5,3 měsíce ve skupině pacientů, kteří přešli z IFN-α na sorafenib. U pacientů se zaznamenanou progresí onemocnění při dávce sorafenibu 400 mg, u nichž se přešlo na dávkování sorafenibu 600 mg, bylo zaznamenáno PFS 3,6 měsíce. Zvýšení dávky sorafenibu bylo dobře snášeno.

Zvyšování dávky bylo předmětem zájmu i v jiné studii, v níž byly hodnoceny objektivní odpovědi zvyšování dávky sorafenibu v měsíčních intervalech na 600 mg 2x denně p. o. a dále na 800 mg 2x denně p. o. Maximální dávky bylo dosaženo u 93 % sledovaných (41 ze 43 nemocných). Zajímavé jsou i získané odpovědi. Bylo dosaženo 55% ORR se 16% CR. [13]

Bevacizumab je rekombinantní monoklonální anti-VEGF-A protilátka, která má schopnost vázat a tím neutralizovat cirkulující cytokin VEGF-A. Tím se zabrání stimulaci VEGFR a spuštění kaskády dějů vedoucích k angiogenezi. Bevacizumab prokazuje svoje přesvědčivé antiangiogenní účinky v léčbě kolorektálního karcinomu, kde má již pevné místo v léčebné strategii. Bevacizumab byl klinicky testován ve 2. a v 1. linii léčby renálního karcinomu.

V randomizované studii II. fáze bylo zařazeno 116 pacientů s metastatickým renálním karcinomem po selhání léčby s interleukinem-2. Pacienti byli randomizováni do tří skupin: 37 pacientům byl podáván nízkodávkovaný bevacizumab 3 mg/kg, 39 pacientů dostávalo vysokodávkovaný bevacizumab 10 mg/kg a 40 pacientů užívalo placebo.

Bevacizumab byl podáván v intervalu 2 týdny. Bylo zaznamenáno signifikantní prodloužení času do progrese mezi skupinou s vysokodávkovaným bevacizumabem a skupinou placeba (4,8 měsíce vs 2,5 měsíce), nebyly zaznamenány rozdíly v době přežívání mezi jednotlivými skupinami. Ve druhé linii bevacizumab navodil 10 % celkových odpovědí. [14]

Do randomizované studie III. fáze (AVOREN) byli zařazováni pacienti s renálním karcinomem, dominantně se světlobuněčným karcinomem, dosud nepředléčení, kteří byli randomizováni do dvou ramen: bevacizumab 10 mg/kg v intervalu 2 týdny plus IFN-α 9 MIU s. c. 3x týdně vs IFN-α v monoterapii ve stejném dávkování s placebem. Celkem bylo ve studii léčeno 641 pacientů, primárním cílem studie bylo stanovení doby přežívání. Výsledky studie byly prezentovány na kongresu ASCO 2007. [15] Přidání bevacizumabu k IFN-α prokázalo signifikantní prodloužení PFS v porovnání s IFN-α v monoterapii – 10,2 měsíce vs 5,4 měsíce v celé léčené skupině. Když byla provedena stratifikace dle prognostických faktorů, byly zaznamenány vysoce statisticky významné rozdíly v PFS mezi oběma sledovanými skupinami. PFS ve skupině s příznivou prognózou bylo 12,9 vs 7,6 měsíce a ve skupině se středním rizikem 10,2 vs 4,5 měsíce. Při vyhodnocení PFS u podskupiny pacientů, u nichž pro toxicitu musela být dávka IFN-α snížena na 6 MIU s. c. 3x týdně, bylo v rameni s bevacizumabem PFS 12,4 měsíce a v rameni pacientů léčených IFN-α 6 MIU s. c. s placebem bylo PFS 7,7 měsíce. Bylo prokázáno, že snížení dávky IFN-α snižuje toxicitu režimu, nesnižuje však účinnost. Pokud se týče ORR, bylo v rameni bevacizumab + IFN-α dosaženo 30,6 % vs ORR 12,4 % v rameni IFN-α + placebo. V době hodnocení byl rovněž zaznamenán trend k zlepšení přežití (OS). V rameni placebo + IFN-α bylo OS 19,8 měsíce, v rameni bevacizumab + IFN-α nebylo mediánu OS zatím dosaženo.

Další využitelnou možností v biologické léčbě renálního karcinomu je temsirolimus (CCI-779). Jedná se o inhibitor kinázy mammalian target of rapamycin (mTOR). Kináza mTOR je součástí intracelulárních signálních drah souvisejících s angiogenezí, růstem a proliferací nádorových buněk. Účinnost temsirolimu byla prokázána ve druhé předběžné analýze randomizované studie III. fáze u pacientů s pokročilým renálním karcinomem, kteří měli tři a více negativních prognostických faktorů. [16] Byli zařazováni pacienti se všemi histologickými typy renálního karcinomu, světlobuněčný karcinom byl v jednotlivých ramenech zastoupen přibližně v 80 %. Jednalo se o nepředléčené pacienty, celkem bylo do studie zařazeno 626 pacientů. Primárním sledovaným ukazatelem byla celková doba přežívání. Pacienti byli randomizováni do tří ramen: A. monoterapie IFN-α v eskalaci na 18 MIU s. c. 3x týdně; B. temsirolimus 25 mg; C. temsirolimus 15 mg s IFN-α 6 MIU s. c. 3x týdně. Temsirolimus byl podáván týdně v 30–60minutové infuzi. Ve skupině pacientů, kteří byli léčeni samotným temsirolimem, bylo zaznamenáno signifikantní prodloužení doby celkového přežívání. Primárním sledovaným ukazatelem klinické studie bylo OS. Medián OS byl 10,9 měsíce pro pacienty s temsirolimem v monoterapii (rameno B) vs 7,3 měsíce u pacientů s IFN-α v monoterapii (rameno A). Sekundárním sledovaným ukazatelem bylo PFS: v rameni B bylo PFS 5,5 měsíce, v rameni A 3,1 měsíce. Kombinace temsirolimus + INF-a neprodlužovala signifikantně celkovou dobu přežívání a pouze zvyšovala nežádoucí účinky.

Léčba renálního karcinomu nabízí dnes možnosti uplatnění celé řady biologických léků. S novými klinickými studiemi se zpřesňují indikace jednotlivých účinných látek, rozšiřují se možnosti uplatnění v adjuvanci a neoadjuvanci. Je aktuální otázka, v jaké sekvenci jednotlivé léky využít co nejúčelněji – zde již některé odpovědi z provedených klinických studií známe. Dále budou přicházet výsledky klinických studií s kombinacemi cytokinů a biologických látek a jednotlivých biologických látek navzájem ve snaze zvýšit účinnost léčby. Jedno se však již z provedených studií prokazatelně ozřejmilo – renální karcinom je dnes díky biologické léčbě onemocnění snadněji ovlivnitelné. Biologická léčba se stala standardem v 1. a 2. linii léčby renálního karcinomu.  

Literatura

     
  1. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 2001;345:1655–9.  
  2.  
  3. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H; European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Genitourinary Group. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358:966–70.  
  4.  
  5. Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.  
  6.  
  7. Faivre S, Delbaldo C, Vera K, et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2006;24:25–35.  
  8.  
  9. Motzer R, Rini B, Michaelson M, et al. Sunitinib malate (SU1 1248) shows antitumour activity in patients with metastatic renal cell carcinoma: updated results form phase II trials. Eur J Cancer 2005;3(Suppl):227 (abstr. 797).  
  10.  
  11. Motzer RJ, Rini BI, Michaelson MD, et al. Phase 2 trials of SU11248 show antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;23:Abstr. 4508.  
  12.  
  13. Rosenberg JE. Sunitinib therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: updated results of two phase II trals and prognostic factor analysis for survival. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:Abstr. 5095.  
  14.  
  15. Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TE, et al. Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): updated results and analysis of prognostic factors. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:Abstr. 5024.  
  16.  
  17. Fínek J, Slíva J. Sunitinib – nové klinické studie. Farmakoterapie 2007;4:301–2.  
  18.  
  19. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.  
  20.  
  21. Petruželka L. Sorafenib. Farmakoterapie 2007;4:355–9.  
  22.  
  23. Szczylik T, Demkow M, Staehler M, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: final results. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:Abstr. 5025.  
  24.  
  25. Amato RJ, Harris P, Dalton M, et al. A phase II trial of intra-patient dose-escalated sorafenib in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (MRCC). Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:Abstr. 5026.  
  26.  
  27. Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349:427–34.  
  28.  
  29. Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A, et al; on behalf of the AVOREN investigators. A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-a2a vs placebo/interferon- a2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25:Abstr. 3.  
  30.  
  31. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al; Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–81.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky