Liraglutid

Číslo: 3 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Diabetologie
Autoři: Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.
Autoři - působiště: Klinika gerontologická a metabolická, LF UK a FN, Hradec Králové

Souhrn

Glucagon-like peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) jsou peptidy, které jsou uvolňovány do oběhu po potravním podnětu a ve fyziologických koncentracích stimulují inzulinovou sekreci. Na zužitkování perorálně podané glukózy mají podíl i hormony trávicího ústrojí.

Úvod

Glucagon-like peptid-1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) jsou peptidy, které jsou uvolňovány do oběhu po potravním podnětu a ve fyziologických koncentracích stimulují inzulinovou sekreci. Na zužitkování perorálně podané glukózy mají podíl i hormony trávicího ústrojí. Inzulinová křivka je tedy na rozdíl od intravenózního podání glukózy plošší. Takzvaná enteroinzulární osa byla poprvé popsána už v šedesátých letech minulého století. [6] Jedná se o souhrnné označení potravních, nervových a hormonálních signálů, které aktivují pankreatické B-buňky.

Účinky GLP-1 i GIP jsou dnes již známy. [6] Oba inkretinové hormony mají většinu účinků společných: snižují glykemii, zvyšují glukózo-dependentní sekreci inzulinu, zvyšují odpověď, expresi, diferenciaci, expanzi a přežívání B-buněk. Ovlivňují extrapankreatické děje s výsledným snížením glykemie, inhibují extrakci inzulinu jaterní buňkou. GLP-1 navíc potlačuje sekreci glukagonu a somatostatinu, zpomaluje vyprazdňování žaludku, podporuje pocit sytosti a snižuje hmotnost. GIP potlačuje sekreci žaludeční šťávy.


Obrázek č. 1

ft

V poslední době jsou v diabetologii uváděny do širší klinické praxe nové léky, působící inkretinovým mechanismem. Jsou to inkretinová analoga a inkretinová mimetika, která aktivují receptory GLP-1 nebo GIP, a dále blokátory enzymu dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), který přirozené inkretiny fyziologicky rychle odbourává. Oba nové léky, exenatid a liraglutid, jsou k DPP-4 rezistentní. Exenatid je biosyntetická forma přirozeně se vyskytujícího analoga GLP-1 exendinu-4, který byl původně izolován ze slin americké ještěrky Gila monster. Je to polypeptidový hormon, jehož složení se asi z 53 % blíží humánní formě. Liraglutid je z 97 % totožný s GLP-1 a rezistence k enzymu DPP-4 je dosaženo acylací a vazbou na albumin. Liraglutid je pravý inkretinový analog, je připravován záměnou aminokyselin v bílkovinné molekule hormonu (v tomto případě GLP-1) na podobném principu jako analoga inzulinu.

GLP-1 je bílkovina s 31 aminokyselinami, která se odštěpuje z proglukagonu v L-buňkách trávicího ústrojí a neuronech v zadních částech mozku a hypothalamu. Podnětem pro vylučování tohoto hormonu je příjem potravy, a to přímou a nepřímou nervovou stimulací. GLP-1 je jeden z více inkretinových hormonů, jiný důležitý inkretinový hormon je GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).

Jak již bylo uvedeno výše, inkretinové hormony jsou peptidy, jež jsou uvolňovány z buněk trávicího ústrojí při příjmu potravy. Aktivují přímo odlišné G-proteinové párové receptory na B-buňkách a zvyšují sekreci inzulinu z B-buněk. Hlavní zástupci těchto inkretinů, GLP-1 a GIP, jsou malé peptidy o 30 a 42 aminokyselinách, rychle stimulující uvolnění inzulinu jen při zvýšení glykemie. Zvyšují citlivost na glukózu a sekreci inzulinu z B-buněk během postprandiální hyperglykemie. Přírodní GLP-1 a GIP jsou rychle inaktivovány odštěpením dvou atomů dusíku na terminálním konci aminokyselin proteolytickým enzymem DPP-4 (dipeptidylpeptidáza). Mají krátký biologický poločas, a proto byla vyvinuta analoga a mimetika s delším poločasem eliminace. Toho bylo dosaženo u exenatidu modifikací vazebných míst pro DPP-4 a u liraglutidu záměnou aminokyselin a konjugací s albuminem. GLP-1 a GIP účinkují jako inkretiny u zdravých osob, u diabetiků odpověď na GIP chybí, proto jsou v léčbě využívána analoga GLP-1. Inkretinových analog či mimetik byla syntetizována celá řada. Některá z nich jsou sice rezistentní k enzymu DPP-4, podléhají však rychlé renální eliminaci. Do klinické praxe již byl uveden exenatid, který je vzhledem k délce účinku aplikován dvakrát denně. Uvedení liraglutidu firmou Novo Nordisk se očekává v nejbližší době. Jeho dlouhý biologický poločas eliminace umožňuje jednu denní aplikaci a výsledky klinických studií jsou velmi slibné.


Obrázek č. 2

ft

Farmakologické vlastnosti liraglutidu

Z biosyntetických látek postoupily nejdále klinické studie s liraglutidem. Liraglutid – Arg 34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl))-GLP-I (7-37) – není na rozdíl od exenatidu jednoduché mimetikum GLP-1, ale jeho analog. Jeho struktura je z 97 % podobná fyziologickému GLP-1, ale obsahuje 16uhlíkatý řetězec mastné kyseliny, navázaný na lysin na 26. pozici, který pravděpodobně maskuje štěpicí místo pro enzym DPP-4, a na 34. pozici je zaměněn arginin (obrázek 1). Podobným principem vazby řetězce mastné kyseliny je prodloužen účinek například inzulinového analoga detemiru.


Obrázek č. 3

ft

Tato modifikace zřejmě navodí rezistenci k DPP-4, protože je rovněž pozorována u podobné modifikace k GIP. [8] Vazba na albumin, změna molekuly a spontánní shlukování molekul vede ke zpomalení subkutánní absorpce, k rezistenci k DPP-4 a prodloužení účinku (poločas eliminace 12 hodin). Podávání je možné jedenkrát denně subkutánně. [9]


Obrázek č. 4

ft

Farmakokinetický profil závisí na použité dávce látky. Maximální účinek nastupuje za 9 až 12 hodin, biologický poločas eliminace je 11 až 15 hodin a biologická dostupnost činí 55 % (obrázek 2). [4]

Klinické studie

Krátkodobé a střednědobé klinické studie v trvání jednoho až 14 týdnů byly provedeny u diabetiků 2. typu. Byl srovnáván účinek liraglutidu buď pouze s dietou, nebo s podáním glimepiridu a metforminu, a v poslední době byla zkoušena také kombinace samotného metforminu s liraglutidem. Přehled klinických studií s liraglutidem je uveden v tabulce 1. [3,5,7,10,12,14]


Obrázek č. 5

ft

Liraglutid v jedné denní dávce od 0,225 do 1,9 mg denně vedl ke snížení glykemie nalačno, glykovaného hemoglobinu HbA1c i k poklesu hmotnosti, a toto snížení bylo závislé na dávce (obrázek 3). Ve srovnání liraglutidu s placebem došlo po 14týdenní monoterapii liraglutidem v dávce 1,9 mg denně k 1,7% snížení HbA1c. [14] V téže studii klesá hmotnost při dávce 1,9 mg/den až o 3 kg ve srovnání s hmotností na počátku léčby a ve srovnání s placebem o 1,2 kg na konci léčby. Zvýšení dávky z 1,25 na 1,9 mg už nevede k většímu snížení HbA1c, dále však klesá hmotnost (obrázek 4).

Agentura Reuters informovala v listopadu 2007 o výsledku dosud nepublikované dvacetitýdenní klinické studie II. fáze s liraglutidem. [15] U obézních nediabetiků, z toho 30 % s prediabetem, došlo ke statisticky významnému poklesu hmotnosti až kolem 7 kg ve srovnání s 3 kg v placebové skupině a okolo 4 kg ve skupině léčené orlistatem. Z těchto výsledků vyplývá, že liraglutid bude nejen účinným antidiabetikem, ale i antiobezitikem.


Obrázek č. 6

ft

Ve většině studií byl srovnáván liraglutid s placebem, bez další antidiabetické medikace metforminem. Nauckova studie byla provedena i u kombinace liraglutidu s metforminem. [11] Glykemie nalačno klesla během 5 týdnů o 3,9 mmol/l (obrázek 5). Snížení hodnot glykovaného hemoglobinu HbA1c je výraznější po liraglutidu v kombinaci s metforminem než při podávání kombinace metforminu a glimepiridu a mnohem výraznější než po liraglutidu a metfor- minu v monoterapii.

Bezpečnost a snášenlivost

Nežádoucími účinky liraglutidu jsou typicky nauzea, zvracení, zácpa a průjem. Tyto účinky odpovídají tomu, že liraglutid je analogem inkretinu GLP-1. Přehled nežádoucích účinků ze studií Madsbada [10] se 193 pacienty, Saada [13] a Feinglose [5] s 210 pacienty je uveden v tabulce 2. Gastrointestinální diskomfort je patrně přechodný, většinou obtíže ustupují během jednoho týdne. Tvorba protilátek nebyla v klinické studii zjištěna. [10]  Snížení hmotnosti při léčbě liraglutidem nesouvisí s nežádoucími účinky. V podskupině pacientů s nežádoucími gastrointestinálními příznaky je snížení hmotnosti při všech dávkách liraglutidu prakticky stejné jako v celém souboru (obrázek 6).


Obrázek č. 7

ft

V polovině tohoto roku budou zveřejněny výsledky III. fáze studií s liraglutidem nazvané LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). [16]


Obrázek č. 8

ft

Závěr

Liraglutid je účinné antidiabetikum a pravděpodobně i antiobezitikum pro diabetiky i nediabetiky.

Na snížení glykemie se účastní zvýšení sekrece inzulinu, které je závislé na glykemii, zvýšení syntézy vlastního inzulinu, na glykemii závislé snížení sekrece glukagonu a zpomalení vyprazdňování žaludku. Na zvířecích modelech je prokázáno zvýšení počtu B-buněk, na kterém se účastní i antiapoptotický účinek liraglutidu. Zároveň dochází i k funkčním změnám B-buněk, zvyšuje se citlivost B-buněk na glukózu a zároveň se snižuje sekrece glukagonu v A-buňkách. Liraglutid snižuje hmotnost jednak v důsledku zpomalení vyprazdňování žaludku, jednak zvýšeným pocitem plnosti a sytosti a snížením příjmu potravy. Potenciál liraglutidu zpomalit progresi diabetu 2. typu souvisí se zvýšením senzitivity na inzulin a zvýšením počtu B-buněk pozorovaným na zvířecích modelech.

Z těchto účinků vyplývají hlavní klinické vlastnosti liraglutidu. Účinně snižuje glykemii nalačno i glykovaný hemoglobin a hmotnost. Riziko hypoglykemií je velmi nízké. Zlepšuje funkci B-buněk a potenciálně zpomaluje progresi diabetu 2. typu. Tyto účinky byly ověřeny v klinických studiích a také v experimentu se zvířaty. [1,2]

Liraglutid je velmi perspektivní lék. Dnes je určen pro jednu denní aplikaci, exenatid je aplikován dvakrát denně. Do současné doby bylo vyvinuto již nejméně deset dalších analog GLP-1 či GIP, například naliglutid a mnoho dalších látek, označených zatím pouze čísly.  

Literatura

     
  1. Bregenholt S, Moldrup A, Knudsen LB, et al. The GLP-1 analogue, NN2211, inhibits free fatty acid-induced apoptosis in primary rat b-cells. Diabetologia 2001;44(S1):A19.  
  2. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003;52:102–10.  
  3. Degn KB, Juhl CB, Sturis J, et al. One week’s treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:1187–94.  
  4. Elbrond B, Jakobsen G, Larsen S, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a single-dose of NN2211, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, in healthy male subjects. Diabetes Care 2002;25:1398–404.  
  5. Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, et al.; Liraglutide Dose- -Response Study Group. Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 analogue, on glycaemic control and bodyweight in subjects with type 2 diabetes. Diabet Med 2005;22:1016–23.  
  6. Green BD, Flatt PR. Incretin hormone mimetics and analogues in diabetes therapeutics. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007;21:497–516.  
  7. Harder H, Nielsen L, Tu DT, et al. The effect of liraglutide, a long- acting glucagon-like peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition, and 24-h energy expenditure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1915–21.  
  8. Irwin N, Green BD, Gault VA, et al. Degradation, insulin secretion and antihyperglycemic two palmitate-derivatized N-terminal pyroglutamyl analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). J Med Chem 2005;48: 1244–50.  
  9. Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration. J Med Chem 2000; 43:1664–9.  
  10. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, et al; NN2211-1310 International Study Group. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once- -daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004;27:1335–42.  
  11. Nauck MA, Hompesch M, Filipczak R, et al. Liraglutide significantly improves glycaemic control and reduces body weight compared with glimepiride as add on to metformin in type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:A356-OR.  
  12. Nauck MA, Hompesch M, Filipczak R, et al; NN2211-1499 Study Group. Five weeks of treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improves glycaemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabet 2006;114:417–23.  
  13. Saad, et al. The effect of NN2211, a long-acting GLP-1 derivative, on glycemic control and body weight in obese patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2002;45(Suppl 2):A44.  
  14. VilsbŅll T, Zdravkovic M, Le-Thi T, et al. Liraglutide, a long- -acting human glucagon-like peptide-1 analog, given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 007;30:1608–10.  
  15. www.reuters.com, 20.11.08.  
  16. www.clinicaltrials.gov/ct/search

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky