Sitagliptin

Číslo: 3 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Diabetologie
Autoři: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA
Autoři - působiště: Interní klinika UK 2. LF a FN v Motole, Praha

Souhrn

Velká část nemocných léčených pro diabetes mellitus 2. typu není v praxi kompenzována dobře, u pacientů není dosahováno cílových hodnot glykovaného hemoglobinu. Jednou z překážek, které nedovolují dosáhnout požadovaného cíle léčby doposud užívanou farmakoterapií, jsou nežádoucí účinky a nedostatečné respektování fyziologických mechanismů.

Úvod

Velká část nemocných léčených pro diabetes mellitus 2. typu není v praxi kompenzována dobře, u pacientů není dosahováno cílových hodnot glykovaného hemoglobinu. Jednou z překážek, které nedovolují dosáhnout požadovaného cíle léčby doposud užívanou farmakoterapií, jsou nežádoucí účinky a nedostatečné respektování fyziologických mechanismů. Sitagliptin, inhibitor dipeptidylpeptidázy-4, který patří mezi nová antidiabetika, má incidenci nežádoucích účinků shodnou s placebem, snížení glykemie dosahuje obnovením fyziologických poměrů v organismu. Právě pro tyto vlastnosti se sitagliptin řadí mezi farmaka s vysokým terapeutickým potenciálem.

Mechanismus účinku

Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Mají strukturu polypeptidu a velmi krátký poločas. Hlavními mechanismy, kterými ovlivňují homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulinu závislé na glykemii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku (obrázek 1). Z hlediska terapeutického využití je nejdůležitějším inkretinem glukagon-like peptid-1 (GLP-1). [1]


Obrázek č. 1

ft

Za bazálních podmínek je koncentrace GLP-1 v krvi poměrně nízká, prudce roste po požití potravy, přičemž tento vzestup je zprostředkován neuroendokrinně a současně přímým stimulačním účinkem potravy na buňky střevní sliznice. [3] U pacientů s diabetem 2. typu je typicky koncentrace GLP-1 snížená, nicméně jeho účinek je zachován. [9]

GLP-1 zpomaluje vyprazdňování žaludku, zvyšuje citlivost B-buněk k sekrečním podnětům, upravuje kvalitu sekrece inzulinu (restauruje první fázi inzulinové sekrece), snižuje sekreci glukagonu, a tím snižuje výdej glukózy hepatocyty. Byl prokázán příznivý účinek na proliferaci B-buněk. GLP-1 také snižuje chuť k jídlu. Svým komplexním účinkem ovlivňuje významněji postprandiální glykemii než glykemii nalačno. Účinek na sekreci inzulinu je tzv. glukózo-dependentní. To znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykemii, ustává také při poklesu postprandiální glykemie na normální hodnotu. Z hlediska jeho případného terapeutického užití je nevýhodou velmi krátký poločas účinku (2–7 minut).

GLP-1 je degradován ubikvitárně přítomným enzymem dipeptydylpeptidázou-4, což je aminopeptidáza, která byla objevena v roce 1960. Je shodná s T-lymfocytárním membránovým proteinem CD-26. [5] Inhibitory DPP-4, zkráceně nazývané gliptiny, zablokují aktivitu enzymu, následně je zastaveno odbourávání jeho přirozeného substrátu GLP-1, jehož plazmatická koncentrace se proto významně zvýší.

Vlastní účinek sitagliptinu, jenž je inhibitorem DPP-4, tedy spočívá v prodloužení biologického poločasu eliminace GLP-1 cestou inhibice jeho degradace. Okamžitým účinkem sitagliptinu je snížení glykemie zprostředkované zvýšením sekrece inzulinu. Prokazatelný je vliv nejen na glykemii nalačno, ale také na výšku postprandiální glykemie. Dalším významným účinkem sitagliptinu je jeho schopnost obnovit normální citlivost B-buněk ostrůvků, a tak obnovit první fázi inzulinové sekrece.


Obrázek č. 2

ft

Považuji za důležité, že snížení glykemie po sitagliptinu je nejen důsledkem ovlivnění sekrece inzulinu, ale také přímým důsledkem snížení sekrece glukagonu. Pokles glukagonemie snižuje zejména produkci glukózy v játrech. Bylo prokázáno, že právě snížení sekrece glukagonu se podílí významně na snížení postprandiální exkurse glykemie (podrobně viz cit. 8).

Farmakologické vlastnosti

Sitagliptin je chemicky popsán jako 7-[(3R)-3-amino-1- -oxo-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3- -(trifluormethyl)-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin fosfát (1 : 1) monohydrát. [14] Sitagliptin je selektivní pro DPP-4 a neinhibuje aktivitu DPP-8 ani DPP-9 in vitro při koncentraci blížící se koncentraci dosahované terapeutickými dávkami.

V terapeutických dávkách sitagliptin zablokuje aktivitu DPP-4 na dobu 24 hodin. To vede ke dvoj- až trojnásobnému zvýšení koncentrací aktivního GLP-1, snížení koncentrace glukagonu a ke zvýšení odezvy uvolnění inzulinu na sekreční podnět. Sitagliptin má tedy účinek závislý na glukóze. To znamená, že nezvyšuje sekreci inzulinu při normální glykemii. Proto u zdravých osob nevyvolává hypoglykemii a u pacientů s diabetem nezvyšuje riziko hypoglykemie.

Maximální koncentrace sitagliptinu v krvi je dosaženo mezi 1. a 4. hodinou po podání, poločas je 12,4 hodiny. Intraindividuální a interindividuální variabilita parametrů farmakokinetiky je velmi nízká. Sitagliptin je metabolizován převážně enzymem CYP3A4, metabolizováno je téměř 80 % podaného množství, metabolity nejsou aktivní. [14]

Podle farmakokinetických studií není zapotřebí úprava dávky ve vztahu k indexu tělesné hmotnosti, pohlaví ani primárně podle věku. [14]


Obrázek č. 3

ft

Klinické studie

Sitagliptin byl schválen ke klinickému užití v roce 2006 v USA pro monoterapii a kombinovanou léčbu. V Evropě je schválen pro kombinovanou léčbu s metforminem, sulfonylureou (při nesnášenlivosti metforminu) či glitazony, anebo při nedostatečné účinnosti léčby jako třetí lék v trojkombinaci s metforminem a sulfonylureou. [14] Tato registrace je platná i pro Českou republiku. Z mechanismu účinku a výsledků klinických studií můžeme uzavřít, že hlavní indikací pro léčbu sitagliptinem bude kombinace s metforminem, ve které se nejvíce využije synergického účinku. Naopak z logiky mechanismu účinku a klinické účinnosti nemá smysl v žádném případě používat sitagliptin jako lék nahrazující kupříkladu sulfonylureu v kombinaci s metforminem.

Nedosáhne se tak velmi pravděpodobně zlepšení kompenzace, pouze snížení rizika hypoglykemie (což v některých případech může být důvodem k náhradě). Základní dávka sitagliptinu je 100 mg jednou denně per os. Více než rok klinické praxe potvrzuje výsledky klinických studií, to znamená účinek ekvivalentní ostatním třídám perorálních antidiabetik, na rozdíl od nich však s velmi nízkým rizikem nežádoucích účinků.

V prospektivní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii, [10] v níž byl zkoumán vliv sitagliptinu v monoterapii u pacientů s diabetem 2. typu, bylo po 18 měsících dosaženo průměrného poklesu HbA1c o 0,6 % (100 mg sitagliptinu) oproti placebu. U osob s velmi špatnou vstupní kompenzací (HbA1c vyšší než 9 %, kalibrace DCCT) poklesl HbA1c po sitagliptinu v průměru až o 1,2 %. V této studii nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí příhody ve vztahu k aktivní léčbě sitagliptinem. Po léčbě sitagliptinem došlo ke snížení hmotnosti, které však bylo blízké změně hmotnosti po placebu. Nebyla zaznamenána vyšší incidence hypoglykemií ani nežádoucích gastrointestinálních účinků. Velmi podobných výsledků bylo dosaženo ve shodně koncipované studii, v níž byl sitagliptin užit jako monoterapie po dobu 24 týdnů. Výsledný pokles byl průměrně 0,79 % HbA1c po 100 mg a 0,94 % po 200 mg sitagliptinu. [3]

Ve 24týdenní prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studii byla prokázána klinická účinnost 100 mg sitagliptinu přidaného k léčbě pioglitazonem u pacientů s diabetem 2. typu. [11] Zlepšení oproti placebové větvi činilo průměrně 0,7 % HbA1c. Ve studii byla incidence hypoglykemie ve větvi aktivní léčby blízká incidenci po placebu.


Obrázek č. 4

ft

S ohledem na způsob účinku je vhodná i kombinace sitagliptinu s metforminem, jak prokázala 24týdenní prospektivní, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie, v níž bylo 100 mg sitagliptinu přidáno ke stávající léčbě metforminem. [7] Pokles HbA1c o průměrných 0,65 % oproti placebu byl statisticky významný. Nebylo zaznamenáno zvýšené riziko hypoglykemií, nežádoucích gastrointestinálních účinků, a pokles hmotnosti byl shodný jako v placebové větvi. V případě, že je zahájena léčba sitagliptinem společně s metforminem, můžeme očekávat ještě vyšší účinnost. V recentně uveřejněné studii, která hodnotila účinek léčby kombinací sitagliptinu s metforminem, bylo dosaženo poklesu glykovaného hemoglobinu průměrně o 2,07 % oproti placebu (vyjádřeno v absolutní hodnotě, dávka 100 mg sitagliptinu a 2 g metforminu, 24 týdnů). [12] Tyto příznivé výsledky vedly k podrobnějšímu výzkumu. Bylo prokázáno, že účinek metforminu je k účinku sitagliptinu komplementární, neboť metformin zvyšuje hladiny endogenního GLP-1, a to jak celkového, tak i aktivní složky. Hovoříme tedy o výsledném synergickém účinku, což znamená, že při současné léčbě oběma farmaky je zlepšení kompenzace větší než prostý součet potenciálního účinku obou léků samostatně.

V roce 2007 byly uveřejněny výsledky 52týdenní prospektivní, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie, [13] která porovnávala účinek sitagliptinu (100 mg) proti glipizidu (byl titrován od 5 do 20 mg). Snížení HbA1c bylo na konci studie shodné (průměrný pokles o 0,67 %, obrázek 2). Pouze 5 % pacientů léčených sitagliptinem mělo epizodu hypoglykemie, což je významně méně v porovnání s 32 % pacientů léčených glipizidem. Stejně tak ve prospěch sitagliptinu hovoří výsledný pokles hmotnosti (průměrné snížení o 1,5 kg), u osob léčených glipizidem se zvýšila tělesná hmotnost v průměru o 1,1 kg (obrázek 3). Tato non-inferioritní studie potvrdila klinicky velmi dobrou účinnost sitagliptinu, plně srovnatelnou s účinkem klasické sulfonylurey, a to současně při minimálním riziku hypoglykemie.

Opakovaně bylo prokázáno zlepšení funkce B-buněk (index HOMA-β) u pacientů s diabetem 2. typu léčených sitagliptinem (např. citace 6).

Bezpečnost a snášenlivost

Běžné nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích mají incidenci shodnou s placebem. Mírně zvýšená incidence byla zaznamenána u infekcí uropoetického aparátu a nazofaryngitid. [2]

Vliv na tělesnou hmotnost je prakticky neutrální, což je zásadní rozdíl proti doposud běžně užívaným lékům, které obvykle vedou ke zvýšení tělesné hmotnosti pacientů s diabetem. Zásadní význam má velmi nízké riziko hypoglykemie. V jednotlivých studiích je shodné s rizikem hypoglykemie po placebu (obrázek 4).

Dávkování a způsob podání

Sitagliptin je určen k podání per os. Základní dávka je 100 mg jednou denně, se snížením u pacientů s renální insuficiencí. Pro pacienty s mírnou nedostatečností ledvin (clearance kreatininu [CrCI] > 50 ml/min) není úprava dávkování sitagliptinu nutná, při středně závažné nedostatečnosti ledvin (CrCI > 30 až < 50 ml/min), je v USA doporučeno snížení dávky sitagliptinu na 50 mg jednou denně.

Při navyšování dávky nad 100 mg pro die není zřetelné zvýšení účinku.

Místo v léčbě diabetu 2. typu

Podle výsledků klinických studií a s ohledem na platná omezení SPC bude indikace sitagliptinu patrně následující: Nejčastěji lék druhé volby u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a metforminem. Lék druhé volby k sulfonylureovým přípravkům nebo glitazonům při nesnášenlivosti metforminu. Jako třetí lék do kombinace s metforminem a sulfonylureou při nedostatečné účinnosti režimových opatření a dvojkombinace. U pacientů, u nichž potřebujeme minimalizovat riziko hypoglykemie. Sitagliptin nemá smysl podávat jako náhradu jiného perorálního antidiabetika, ale naopak jako další zintenzivnění stávající léčby. Výjimkou může být náhrada sulfonylurey k zamezení hypoglykemií.

Závěr

Sitagliptin je představitelem nových terapeutických možností v léčbě diabetu 2. typu. Jeho hlavní výhody spočívají v nízké incidenci nežádoucích účinků, zejména v minimálním riziku hypoglykemie a neutrálním vlivu na hmotnost. Účinnost léku je srovnatelná s doposud běžně užívanými perorálními antidiabetiky. Z hlediska praktického užití se bude jeho přínos odvozovat od dobrého klinického účinku při minimálním riziku nežádoucích účinků.  

Literatura

     
  1. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–72.
  2.  
  3. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of inctetin therapy in diabetes 2 type: A systematic review and meta- -analysis. JAMA 2007;298:194–206.
  4.  
  5. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29:2632–37.
  6.  
  7. D’Alessio DA, Vahl TP. Glucagon-like peptid 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286:E882–90.
  8.  
  9. Demuth H, McIntosh CH, Pederson RA. Type 2 diabetes – therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. Biochim Biophys Acta 2005;1751:33–44.
  10.  
  11. Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes Obes Metab 2007;9:733–45.
  12.  
  13. Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabet Care 2006;29:2638–43.
  14.  
  15. Kvapil M, Perušičová J. Postprandiální glykemie. Praha: Triton, 2006.
  16.  
  17. Nauck MA, Stöckmann F, Ebert R, et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986;29:46–52.
  18.  
  19. Raz I, Hanefeld M, Xu L, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006; 49:2564–71.
  20.  
  21. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ, et al. Sitagliptin Study 019 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes; a 24-week, multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther 2006;28:1556–68.
  22.  
  23. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al. Sitagliptin 036 Study Group. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic kontrol in patiens with type 2 diabetes. Diabetes Care 2007;30:1979–87.
  24.  
  25. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone. A randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9:194–205.
  26.  
  27. Souhrn údajů o přípravku Januvia (2008).
  28.  
  29. Scott, R. et al. Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract 2007;61:171–80.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky