Gliclazid MR

Číslo: 3 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Diabetologie
Autoři: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA
MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D.
Autoři - působiště: Interní klinika UK 2. LF a FN v Motole, Praha

Souhrn

Deriváty sulfonylurey patří mezi časem prověřená antidiabetika, jde o jedny z nejdéle známých účinných látek vůbec. Jejich vlastnosti jsou na jednu stranu prověřené léty, na druhou stranu je však lze inovacemi dále vylepšit. Příkladem léku, v němž jsou sdruženy výhodné vlastnosti dobře známé a osvědčené molekuly gliclazidu s novou galenickou formou, je gliclazid MR, v ČR dostupný pod obchodním názvem Diaprel MR (Servier).

Úvod

Deriváty sulfonylurey patří mezi časem prověřená antidiabetika, jde o jedny z nejdéle známých účinných látek vůbec. Jejich vlastnosti jsou na jednu stranu prověřené léty, na druhou stranu je však lze inovacemi dále vylepšit. Příkladem léku, v němž jsou sdruženy výhodné vlastnosti dobře známé a osvědčené molekuly gliclazidu s novou galenickou formou (tablety s řízeným uvolňováním), je gliclazid MR, v ČR dostupný pod obchodním názvem Diaprel MR (Servier).

Mechanismus účinku

Gliclazid snižuje glykemii stimulací sekrece inzulinu z B-buněk Langerhansových ostrůvků vazbou na SUR-1 receptor draslíkového kanálu. U diabetiků 2. typu gliclazid obnovuje první fázi sekrece inzulinu v odpovědi na časný vzestup glykemie po jídle a ovlivňuje následně i druhou fázi sekrece inzulinu. Gliclazid MR také obnovuje fyziologickou pulsatilní sekreci inzulinu. [16] Tento jev můžeme vysvětlit vysokou reverzibilitou vazby na SUR-1 receptory v porovnání s glibenclamidem či glimepiridem. [17] Významné zvýšení inzulinové odpovědi je pozorováno v klinických i experimentálních studiích po stimulaci vyvolané jak jídlem, tak samotnou glukózou. [13] Zvýšení postprandiální sekrece inzulinu v souvislosti s léčbou gliclazidem MR přetrvává minimálně i po dvou letech léčby.


Obrázek č. 1

ft

Farmakologické vlastnosti

Gliclazid je derivát sulfonylurey, zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje glykemii. Chemicky je gliclazid 1-(3-azabicyclo-[3,3,0]-oct-3-yl)-3-(p-tolylsulfonyl)urea a od příbuzných látek se liší přítomností heterocyklického jádra obsahujícího dusík s endocyklickou vazbou. [13] Molekula gliclazidu je díky své struktuře považována za vychytávač volných radikálů, čímž významně snižuje oxidační stres a chrání tak B-buňku před apoptózou.

Po podání tablety gliclazidu MR se plazmatické koncentrace progresivně zvyšují během prvních šesti hodin a dosahují rovnovážného stavu od šesté do dvanácté hodiny po požití. Vztah mezi podanou dávkou, až do doporučené maximální dávky 120 mg (4 tablety), a plochou pod křivkou koncentrace je jako funkce času lineární. [5] Intraindividuální variabilita vstřebávání gliclazidu je nízká a v podstatě je gliclazid MR kompletně absorbován. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 95 %. Příjem potravy neovlivňuje rychlost ani stupeň absorpce. [1]

Gliclazid je metabolizován převážně játry a vylučován močí: v moči se nachází méně než 1 % v nezměněné formě. V plazmě nebyly zjištěny žádné aktivní metabolity. Biologický poločas eliminace gliclazidu se pohybuje mezi 12 a 20 hodinami. Výhodou gliclazidu MR je, že nebyl zaznamenán klinicky významný vliv vyššího věku na farmakokinetické parametry, a tedy pacienti mají prospěch z léčby, resp. účinnosti a bezpečnosti léku, bez ohledu na věk. [13]

Jedna denní dávka gliclazidu MR (30–120 mg během snídaně) zajišťuje účinnou plazmatickou koncentraci gliclazidu po celých 24 hodin. [13]  


Obrázek č. 2

ft

Klinické studie

V roce 2004 byly uveřejněny výsledky dvouleté klinické studie, která porovnávala gliclazid a gliclazid MR, a to především účinnost léčby. Ve studii bylo randomizováno do dvou větví 800 pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Po 10měsíční dvojitě zaslepené periodě následovala 12měsíční otevřená část, ve které byli všichni pacienti léčeni gliclazidem MR. Zlepšení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) bylo na konci celé studie v průměru o 0,43 ± 1,02 % pro monoterapii a o 0,51 ± 1,16 % pro kombinovanou léčbu s ostatními perorálními antidiabetiky. [2,3]

Studie GUIDE (Glucose Control in Type 2 diabetes: Diamicron MR versus Glimepiride), multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie s paralelním uspořádáním, srovnávala účinnost a bezpečnost gliclazidu MR proti glimepiridu. [12] Hlavním ukazatelem účinnosti byla hodnota HbA1c dosažená po 6 měsících léčby, hlavním parametrem bezpečnosti byla incidence hypoglykemických příhod. Do studie byli zařazeni pacienti s diabetes mellitus 2. typu, kteří nebyli dobře kompenzováni dietou či farmakoterapií (monoterapie metforminem nebo acarbosou). Zařazeno bylo celkem 845 osob, obě randomizované větve byly shodné v základních antropometrických parametrech. Dávka studijní medikace byla titrována v první fázi sledování podle glykemie nalačno, u pacientů s již zavedenou monoterapií perorálními antidiabetiky byla tato léčba ponechána, dávka nebyla během studie upravována.

Celkový pokles HbA1c se v obou skupinách statisticky významně nelišil (v absolutním vyjádření o 1,00 % po glimepiridu a 1,15 % po gliclazidu MR, n. s.). Zlepšení metabolické kompenzace je z klinického hlediska významné, svědčí o dobré klinické účinnosti obou léků. Prakticky shodného výsledku bylo dosaženo jak ve skupině nemocných původně léčených pouze dietou (pokles HbA1c o 1,22 % po glimepiridu a o 1,30 % po gliclazidu MR), tak i ve skupině nemocných léčených původně metforminem či acarbosou.


Obrázek č. 3

ft

Epizody hypoglykemie byly hodnoceny jako závažné (pokud by stav vyžadoval pomoc druhé osoby), verifikované (symptomatická či asymptomatická příhoda se změřenou glykemií nižší než 3,0 mmol/l) a pravděpodobné (pouze anamnestický údaj). Závažná hypoglykemie nebyla zachycena ani jednou. Počet osob, u kterých byla zjištěna verifikovaná hypoglykemie, byl statisticky významně nižší ve skupině léčené gliclazidem MR (3,7 % proti 8,9 % s glimepiridem, p = 0,003), a nižší byl i absolutní počet příhod (22 po gliclazidu MR proti 56 po glimepiridu, p = 0,007).

Studie GUIDE prokázala výbornou účinnost ve smyslu zlepšení kompenzace diabetu jak u gliclazidu v tabletě s řízeným uvolňováním (Diaprel MR), tak u glimepiridu, jež byla u obou léků srovnatelná, a to nezávisle na předchozí antidiabetické léčbě. Incidence hypoglykemických příhod byla v této studii statisticky významně nižší ve skupině osob léčených gliclazidem MR.

V roce 2005 publikovali japonští autoři výsledky klinického porovnání dlouhodobosti léčby gliclazidem a glibenclamidem. Závěrem této práce je zjištění, že gliclazid oddaluje sekundární selhání léčby a přináší pacientům navíc 6,5 roku bez nutnosti zahájení inzulinoterapie oproti glibenclamidu, a to při vynikající průměrné konečné hodnotě HbA1c pod 6,8 % (kalibrace podle DCCT [Diabetes Control and Complications Trial]). [15] V další klinické studii ze širokého portfolia důkazů evidence-based medicine pro gliclazid MR byl prokázán přímý antiaterogenní účinek. Ten je vyjádřen jako 50% zpomalení progrese tloušťky intimy a medie karotid u diabetiků 2. typu oproti glibenclamidu. [14]

Jsou také popsány významné hemovaskulární protektivní účinky gliclazidu MR. Gliclazid MR snižuje riziko mikrotrombózy minimálně dvěma mechanismy, které mohou hrát roli při rozvoji komplikací diabetu. Částečně inhibuje agregaci a adhezi trombocytů se snížením ukazatelů aktivace trombocytů (β-tromboglobulin, tromboxan B2). Dále má vliv na fibrinolytickou aktivitu cévního endotelu se zvýšením aktivity tPA. Gliclazid MR příznivě ovlivňuje také některé ukazatele zánětlivé aktivity, resp. ukazatele rizika aterosklerózy, např. adiponektin, IL-6, TNF-α, hs-CRP. [4,10] Zlepšuje rovněž parametry oxidačního stresu. [6] Nejnovější práce poukazují na příznivý vliv gliclazidu MR na objem svaloviny levé komory srdeční u pacientů s diabetem. [8,9]

Hemovaskulární protektivní účinky v kombinaci s účinky antiaterogenními jsou podkladem předpokládaného preventivního působení gliclazidu MR proti vzniku a rozvoji mikro- a makrovaskulárních komplikací. V současné době jsou s napětím očekávány výsledky studie ADVANCE, nejrozsáhlejší morbi-mortalitní studie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, které by tento předpoklad měly potvrdit.

Bezpečnost a snášenlivost

Z klinického pohledu se gliclazid MR jeví jako velmi bezpečný lék. Nejčastějším a pro celou skupinu derivátů sulfonylurey typickým nežádoucím účinkem je hypoglykemie. Nutno zdůraznit, že riziko hypoglykemie je právě po gliclazidu MR minimální, a to díky volné reverzibilitě vazby na receptory SUR-1A, jak bylo popsáno výše. U ostatních derivátů sulfonylurey tato vlastnost nebyla popsána. Vzácně až ojediněle byly u gliclazidu MR zaznamenány další nežádoucí účinky: poruchy kůže a podkoží (exantémy, pruritus, urtika, erytém, makulopapulózní rash, bulózní reakce), poruchy krve a lymfatického systému (anemie, leukopenie, trombocytopenie, granulocytopenie – obecně reverzibilní), poruchy jater a žlučových cest (zvýšené hladiny jaterních enzymů, výjimečně hepatitida, cholestatický ikterus).

Kontraindikací podávání gliclazidu MR je známá přecitlivělost na gliclazid nebo pomocné látky, jiné deriváty sulfonylurey či sulfonamidy, dále diabetes 1. typu, hypoglykemie, diabetické prekóma a kóma, diabetická ketoacidóza, závažná renální či jaterní nedostatečnost a léčba miconazolem.

Chybějí zkušenosti s použitím gliclazidu během těhotenství u lidí, avšak ve studiích se zvířaty nebyl gliclazid teratogenní. Nicméně k léčbě diabetu v těhotenství nejsou perorální antidiabetika vhodná. Vzhledem k nedostatku údajů a etickému přístupu k designu studií není známo, zda se gliclazid nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Vzhledem k riziku hypoglykemie u novorozence je přípravek, stejně jako ostatní perorální antidiabetika, kontraindikován u kojících matek.  

Dávkování a způsob podání

Jedna tableta gliclazidu MR obsahuje 30 mg účinné látky v tabletě s řízeným uvolňováním. Tablety se podávají per os a pro zachování 24hodinového účinku nesmějí být půleny ani rozmělněny či rozkousány. Tablety se podávají v jedné denní dávce ráno se snídaní. Doporučená úvodní denní dávka je 30 mg (1 tableta). Dávka může být postupně zvyšována podle aktuální glykemie a celkové kompenzace až na 120 mg denně (4 tablety). Je třeba zdůraznit, že toto je maximální vhodná dávka, a na rozdíl od jiných derivátů sulfonylurey platí, že účinek gliclazidu MR se zvyšuje se stoupající dávkou až do uvedeného maxima.

Podávání jednou denně zlepšuje podstatně compliance pacientů a adherenci k doporučené farmakologické léčbě. [7]

Místo v léčbě diabetes mellitus 2. typu

Gliclazid MR je klasický derivát sulfonylurey s velmi příznivým poměrem účinnosti a bezpečnosti. Jeho terapeutický potenciál je přinejmenším srovnatelný s ostatními deriváty sulfonylurey i s perorálními antidiabetiky z ostatních tříd. Z klinického hlediska je velmi významné, že léčba gliclazidem MR je provázena nízkým rizikem hypoglykemie a že ve srovnání s glibenclamidem snižuje podle retrospektivních studií riziko kardiovaskulárních komplikací. Gliclazid MR na rozdíl od jiných perorálních antidiabetik neurychluje apoptózu B-buněk, ale naopak je chrání, a prodlužuje tak dobu do jejich vyčerpání a do nutnosti zahájit inzulinoterapii.

Vzhledem k prokázané účinnosti a bezpečnosti i k dlouhodobým dobrým zkušenostem s používáním gliclazidu MR v každodenní klinické praxi u širokého spektra pacientů s diabetem lze tento lék bez pochybností zařadit mezi zlaté standardy v terapii diabetes mellitus 2. typu.  

Literatura

     
  1. Delrat P, Paraire M, Jochemsen R. Complete bioavailability and lack of food-effect on pharmacokinetics of gliclazide 30 mg modified release in healthy volunteers. Biopharm Drug Dispos 2002;23:151–7.  
  2.  
  3. Drouin P, Standl E; Diamicron MR Study Group. Gliclazide modified release: results of a 2-year study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2004;6:414–21.  
  4.  
  5. Drouin P. Diamicron MR once daily is effective and well tolerated in type 2 diabetes: a double-blind, randomized, multinational study. J Diabetes Complications 2000;14:185–91.  
  6.  
  7. Drzewoski J, Zurawska-Klis M. Effect of gliclazide modified release on adiponectin, interleukin-6, and tumor necrosis factor-a plasma levels in individuals with type 2 diabetes mellitus. Curr Med Res Opin 2006;22:1921–6.  
  8.  
  9. Frey N, Laveille C, Paraire M, et al. Population PKPD modelling of the long-term hypoglycaemic effect of gliclazide given as a once-a-day modified release (MR) formulation. Br J Clin Pharmacol 2003;55:147–57.  
  10.  
  11. Chugh SN, Dhawan R, Kishore K, et al. Glibenclamide vs gliclazide in reducing oxidative stress in patients of noninsulin dependent diabetes mellitus – a double blind randomized study. J Assoc Physicians India 2001;49:803–7.  
  12.  
  13. Kardas P. The DIACOM study (effect of Doslng frequency of oral Antidiabetic agents on the COMpliance and biochemical control of type 2 diabetes). Diabetes Obes Metab 2005; 7:722–8.  
  14.  
  15. Lee TM, Lin MS, Tsai CH, et al. Effects of sulfonylureas on left ventricular mass in type 2 diabetic patients. Am J Physiol Heart Cirk Physiol 2007;292:H608–13.  
  16.  
  17. Pan NH, Lee TM, Lin MS, et al. Association of gliclazide and left ventricular mass in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2006;74:121–8.
  18.  
  19. Räkel A, Renier G, Roussin A, et al. Beneficial effects of gliclazide modified release compared with glibenclamide on endothelial activation and low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007;9:127–9.
  20.  
  21. Ristic S, Collober-Maugeais C, Cressier F, et al. Nateglinide or gliclazide in combination with metformin for treatment of patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on maximum doses of metformin alone: 1-year trial results. Diabetes Obes Metab 2007;9:506–11.
  22.  
  23. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004;34:535–42.
  24.  
  25. SPC Diaprel MR.
  26.  
  27. Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R, et al. Metformin or gliclazide, rather than glibenclamide, attenuate progression of karotid intima-media thicknes in subjects with type 2  diabetes Diabetologia 2004;47:1906–13.
  28.  
  29. Satoh J, Takahashi K, Takizawa Y, et al. Secondary sulfonylurea failure: comparison of period until insulin treatment between diabetic patients treated with gliclazide and glibenclamide. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:291–7.
  30.  
  31. Juhl CB, PŅrksen N, Pincus SM, et al. Acute and short term administration of gliclazide increases pulsatile insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes 2001;50:1778–84.
  32.  
  33. Song DK, Ashcroft FM. Glimepiride block of cloned beta-cell, cardiac and smooth muscle K(ATP) channels. Br J Pharmacol 2001;133:193–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky