Farmakoterapie chronické žilní insuficience

Číslo: 3 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Vnitřní lékařství
Autoři: MUDr. Karel Roztočil, CSc.
Autoři - působiště: Institut klinické a experimentální medicíny, Praha

Souhrn

Chronická žilní insuficience je termín, který zahrnuje celou řadu subjektivních obtíží a klinických známek vznikajících na dolních končetinách v souvislosti s chronickou žilní hypertenzí. Primární příčina, žilní hypertenze, může mít podklad různý – jednak v hemodynamických změnách v oblasti centrální cirkulace, jednak v chronických poruchách v oblasti periferních žil.

Chronická žilní insuficience je termín, který zahrnuje celou řadu subjektivních obtíží a klinických známek vznikajících na dolních končetinách v souvislosti s chronickou žilní hypertenzí. Primární příčina, žilní hypertenze, může mít podklad různý – jednak v hemodynamických změnách v oblasti centrální cirkulace, jednak v chronických poruchách v oblasti periferních žil. Z lokálních příčin na dolních končetinách připadají v úvahu zejména dvě onemocnění – primární varixy a posttrombotický syndrom.  

Chronická žilní insuficience sama o sobě není typicky spojena s mortalitou, ale skupina pacientů, u nichž je podkladem posttrombotický syndrom, patří mezi osoby se závažnou prognózou v souvislosti s tromboembolickou nemocí, která je v pozadí. [1] Problémem chronické žilní insuficience je však její mimořádně vysoký výskyt v populaci, a to především vzhledem k velkému počtu osob s varixy. Z epidemiologických studií je známo, že varixy jsou přítomny u 25–33 % žen a 10–20 % mužů. [2] Počet pacientů s pokročilými projevy chronické žilní insuficience, jakými jsou bércové vředy, je odhadován na přibližně 1 % dospělé populace. Sociální a ekonomické důsledky jsou v těchto případech obzvláště závažné – vleklé hojení (u více než 50 % pacientů déle než rok), rekurence ulcerací, snížené společenské uplatnění, pracovní neschopnost – to vše je spojeno se značnými přímými i nepřímými důsledky pro jednotlivce a pro společnost. Přímé náklady se týkají vyšetřovacích a léčebných postupů a odhaduje se, že celkové náklady na léčbu chronických žilních onemocnění se v rozvinutých zemích pohybují od 1 do 2 % celkových výdajů na zdravotnictví. [3] Podle podkladů, které jsou z některých zemí k dispozici, asi jednu třetinu této sumy spotřebuje medikamentózní léčba. [4]


Obrázek č. 1

ft

Nepřímé náklady jsou spojeny s vysokou pracovní neschopností, o níž jsou doklady. Pokud jde o situaci u nás, můžeme si udělat představu z tabulky 1, která uvádí několik statistických údajů ze Zdravotnické ročenky České republiky, jež se týkají počtu případů a délky pracovní neschopnosti na 100 000 obyvatel u vybraných kardiovaskulárních onemocnění. Z těchto údajů je patrné, že největší část pracovní neschopnosti v naší zemi není způsobena obávanou ischemickou chorobou srdeční nebo tepennými onemocněními, ale že vysoce převažují žilní choroby (představují téměř 50 % pracovní neschopnosti způsobené kardiovaskulárními příčinami) a z nich většinu případů (cca 90 %) tvoří opomíjená chronická žilní insuficience.

V protikladu k tomu stojí skutečnost, že chronická žilní insuficience je dlouhodobě podceňována, stojí na okraji zájmu, a to jak v klinické praxi, tak ve výzkumu. Tato okolnost se odráží i ve farmakoterapeutických možnostech, kterým je tento článek věnován, a jež jsou jen omezené. Medikamentózní léčba chronické žilní insuficience se opírá o skupinu léků, která se již řadu let nemění a je označována celou řadou synonym – venoaktivní látky, venotonika, venofarmaka, venotropní nebo flebotropní substance, vazoprotektiva, látky s antiedematózním účinkem apod.

Léčebné možnosti chronické žilní insuficience

K léčebným metodám u pacientů s chronickou žilní insuficiencí patří celá řada postupů korigujících přítomnou žilní regurgitaci a hypertenzi nebo jejich následky – chirurgické odstranění refluxu, flebektomie, subfasciální endoskopické přerušení perforátorů, perkutánní angioplastiky a implantace stentů, endovaskulární intervence s radiofrekvenční ablací nebo s aplikací laserového záření, skleroterapie, přístrojová kompresní léčba, nošení textilních kompresních pomůcek, lokální a systémová farmakoterapie. Z uvedených terapeutických přístupů nelze žádný označit za jedině správný a každá z metod – ať už samotná, nebo v kombinaci – má své indikace, které jsou závislé na stadiu onemocnění a symptomatologii. I kdybychom považovali např. chirurgickou léčbu za prioritní, celkový počet případů v populaci je tak velký, že přesahuje kapacity chirurgických oddělení, jež jsou k dispozici k pokrytí léčebných potřeb.


Obrázek č. 2

ft

Farmakoterapie

Medikamentózní léčba žilní insuficience, na rozdíl od léčby chirurgické nebo kompresní, známé již ve starověku, nemá dlouhou historii. Do praxe se dostala v 60. letech minulého století, kdy se u nás postupně objevilo několik přípravků z dovozu (Vasokastan, Sandoven, Venoruton, Glyvenol) a o něco později také z domácí produkce (Anavenol a Cilkanol, odvozené od Sandovenu a Venorutonu), které se dobře uplatnily a jejich spotřeba prudce rostla. V současnosti je u nás jejich použití natolik rozšířené a počet pacientů tak velký, že to představuje zátěž pro zdravotní pojišťovny, které usilují o převedení těchto léků mezi přípravky hrazené samotným pacientem. Podobný stav je i v jiných evropských zemích, např. v Německu a Francii jsou venofarmaka používána přibližně u každého pátého dospělého a ve Francii za ně pojišťovny vydaly přibližně 4 % nákladů za hrazená léčiva.

V nejnovějším seznamu léčivých přípravků je v této skupině u nás uvedeno 15 přípravků a několik dalších je ve volném prodeji. Tabulka 2 uvádí přehled distribuovaných léků, určených k perorální léčbě, jejich výrobců a dávkování. Z tabulky je také patrné, že někteří výrobci mají ve svém portfoliu v této skupině větší počet přípravků různého složení.

Klasifikace venoaktivních léků

Venoaktivní léky jsou různorodou skupinou přípravků převážně rostlinného původu nebo polosyntetických, v menší míře jde o přípravky syntetické. Podle složení jsou obvykle tříděny do čtyř kategorií – benzopyrony, saponiny, rostlinné extrakty, syntetické látky (tabulka 3). Obsahují buď jednu, nebo více složek ze substancí uvedených v tabulce 3 a podle toho mohou být rozlišována jako jednosložková nebo vícesložková léčiva.


Obrázek č. 3

ft

Rozdílné postoje k venofarmakům

Je třeba uvést, že od samého počátku zavedení do praxe nejsou venofarmaka přijímána bez výhrad. Námitky se týkají v některých případech nepřesné definice složení extraktů nebo ne úplně jasného mechanismu jejich účinku. Většina přípravků je také staršího data a jejich účinek nebyl vždy ověřen v klinických studiích, které by odpovídaly současným požadavkům. Rovněž kritéria klinického hodnocení venoaktivních léků jsou většinou zaměřena na méně průkazné parametry, jakými jsou subjektivní obtíže provázející žilní insuficienci. Nespecifičnost těchto subjektivních obtíží a možnost jejich záměny za projevy jiných než cévních onemocnění může způsobovat další střet názorů v důsledku nesprávné preskripce a terapeutického neúspěchu. Negativní postoje k celé skupině venofarmak, bez rozlišení prokázaného významu jednotlivých látek, však nelze považovat za správné.


Obrázek č. 4

ft

Mechanismus účinku venofarmak

Mechanismus účinku venoaktivních látek je výrobci obvykle deklarován v několika směrech:

     
  • ovlivnění změn žilní stěny a žilních chlopní, způsobující dilataci žil a jejich insuficienci;
  •  
  • ovlivnění porušené funkce mikrocirkulace v důsledku přítomné žilní hypertenze;
  •  
  • ochrana endotelu před stázou a prevencí zánětlivých změn, zejména na úrovni interakce mezi leukocyty a endotelem. [6]

Účinek venoaktivních látek na žilní tonus byl zkoumán a prokázán v celé řadě experimentálních prací a u některých přípravků jej lze doložit za klinických podmínek, po jednorázovém podání obvyklé terapeutické dávky léku. Zdaleka nejčastěji je však u těchto léků prokazatelný účinek na úrovni mikrocirkulace, v podobě snížení zvýšené kapilární propustnosti nebo zvýšení snížené kapilární rezistence. Ovlivnění zvýšené kapilární propustnosti je ve většině případů prokazatelné i za klinických podmínek, měřením kapilární filtrace před podáním léků a po něm pomocí venózní okluzní pletysmografie. Tabulka 4 uvádí přehled změn žilního tonu a kapilární filtrace na dolních končetinách u pacientů s chronickou žilní insuficiencí po jednorázovém podání jednotlivých přípravků v obvyklých terapeutických dávkách a v porovnání s placebem zjištěných v našich studiích. [7]

Postavení venoaktivních léků z hlediska průkazu jejich účinku

Pro získání představy o současném postavení jednotlivých léků z hlediska důkazů jejich účinku je možné použít souhrnné práce nebo konsensy vypracované mezinárodními skupinami expertů. [2,5,8-10] V jednom z často citovaných podkladů z poslední doby [5] je provedena analýza 83 až dosud publikovaných kontrolovaných klinických studií venofarmak. Zdaleka největší počet z nich se týkal diosminu- -hesperidinu (24 studií), jehož účinek je v současnosti pravděpodobně nejlépe zdokumentován. Dalšími často testovanými přípravky byly kalcium dobesilát (9 studií), oxerutin (8 prací) a Ginkgo biloba (7 studií). Ostatní léky byly zkoumány ve studiích jen ojediněle, nebo je nebylo možné do analýzy zařadit, protože s nimi studie nebyly provedeny (např. tribenosid). Studie byly řazeny do tří kategorií podle úrovně důkazu účinku léčby, a tabulka 5 uvádí jejich charakteristiku spolu s klasifikací u nás dostupných účinných látek. Nejlepší pozici v tomto směru zaujímají přípravky obsahující diosmin-hesperidin, HR-oxerutin a kalcium dobesilát, řazené v kategorii A.


Obrázek č. 5

ft

Klinické studie léků u onemocnění, jež často končí úmrtím, používají mortalitu k průkazu terapeutického významu. Chronická žilní insuficience není standardně spojena s mortalitou a nejzávažnějším projevem onemocnění je vývoj bércových vředů. Kritéria průběhu hojení vředů nebo jejich prevence, jež by měla být v klinickém hodnocení venofarmak nejtvrdší, byla zatím použita jen omezeně. Z tohoto hlediska lze proto považovat za významné ty studie, které prokazují, že podávání diosminu-hesperidinu zkracuje dobu potřebnou ke zhojení vředů. [11]  

Analýza preskripce venofarmak, publikovaná v roce 2004, [12] ukázala, že předepisování venofarmak je v našich podmínkách ve značném protikladu k uvedené kategorizaci. Více než 50 % předepsaných balení u nás připadalo na přípravky, u nichž nebyl přesvědčivě prokázán účinek (Glyvenol, Anavenol, Ascorutin). Přípravky obsahující látky z kategorie A – diosmin-hesperidin, kalcium dobesilát a HR-oxerutiny –, kterým by z odborného hlediska měla být dávána přednost, byly předepsány jen v množství odpovídajícím přibližně 10 %. Lze usuzovat, že tato paradoxní situace souvisí se způsobem, jakým byla až dosud nastavena úhrada venofarmak z prostředků zdravotního pojištění. Garance plného hrazení nejlevnějšího přípravku a od něj odvozené cenové relace podporovaly spíše preskripci látek bez jednoznačné evidence o jejich klinické účinnosti, jak by odpovídalo principům medicíny založené na důkazech.

Indikace venofarmak a doporučený způsob jejich podávání

Hlavní skupinu pacientů, u kterých je indikace k podávání venofarmak, představují nemocní se subjektivními příznaky a objektivními známkami chronické žilní insuficience na podkladě primárních varixů nebo posttrombotického syndromu. Jde např. o nemocné neindikované k chirurgické léčbě varixů, nebo operované, ale s rekurencí nebo s reziduálními symptomy. U asymptomatických pacientů s varixy není důvod k předepisování venofarmak. Také u symptomatických pacientů není indikováno jejich trvalé užívání – doporučuje se léčbu přerušit po odeznění příznaků a opět ji zahájit v případě rekurence obtíží nebo ke střídání s kompresní léčbou, např v letních měsících, kdy nošení zdravotních punčoch není pohodlné. Současné použití komprese a venofarmak může v indikovaných případech zvýšit terapeutický účinek a je vhodné u pokročilé chronické žilní insuficience.

Naproti tomu není prokázán příznivý účinek kombinace různých venofarmak. Třebaže mají venofarmaka určité protizánětlivé účinky, nejsou doporučována jako samostatná léčba u trombózy hlubokých nebo povrchových žil, a nejsou použitelná ani v prevenci tromboembolické nemoci. Není také prokázáno, že by podávání venofarmak mělo preventivní účinek na vývoj varixů nebo na rekurence bércových vředů.

Literatura

     
  1. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med 1999;159: 445–53.  
  2.  
  3. Nicolaides AN, Allegra C, Bergan J, et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence. Int Angiol 2008;27:1–59.  
  4.  
  5. Ruckley CV. Socioeconomic impact of chronic venous insufficiency and leg ulcers. Angiology 1997;48:67–9.  
  6.  
  7. Levy E, Levy P. Management of venous leg ulcer by French physicians, diversity and related costs: a prospective medicoeconomic observational study. J Mal Vasc 2001;26:39–44.  
  8.  
  9. Ramelet AA, Boisseau MR, Allegra C, et al. Veno-active drugs in the management of chronic venous disease. An international consensus statement: current medical position, prospective views and final resolution. Clin Hemorheol Microcirc 2005; 33:309–19.  
  10.  
  11. Eberhardt RT, Raffetto JD. Chronic venous insufficiency. Circulation 2005;111:2398–409.  
  12.  
  13. Roztočil K, Přerovský I, Oliva I, et al. Vliv venofarmak na žilní kapacitu a kapilární filtraci v dolních končetinách u pacientů s chronickou žilní insuficiencí. Čas Lék Čes 1977;116:429–31.  
  14.  
  15. The Task Force on Chronic Venous Disorders of the Leg. The management of chronic venous disorders of the leg and evidence-based report of an international task force. Phlebology 1999;(Suppl 1):1–126.  
  16.  
  17. Karetová D, Bultas J. Postavení venotonik v léčbě chronické žilní insuficience. Remedia 2007;17:263–9.
  18.  
  19. Coleridge-Smith P. The drug treatment of chronic venous insufficiency and venous ulceration. In: Glowiczki P, Yao JST (Eds). Handbook of venous disorders. London: Arnold, 2001: 309–21.
  20.  
  21. Coleridge-Smith P, Lok C, Ramele AA. Venous leg ulcer: a meta-analysis of adjunctive therapy with micronized purified flavonoid fraction. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;30:198–208.
  22.  
  23. Zemková M, Roztočil K, Vlček J. Venofarmaka v léčbě posttrombotického syndromu. Lék Listy 2004;27:21–5.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky