Úvod
Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které vede k progresivnímu kloubnímu poškození, disabilitě a zhoršené kvalitě života. Základem léčby RA je v současné době aplikace tzv. chorobu modifikujících léků (DMARD) a biologických léků, které specifičtěji inhibují prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α a interleukin-1. Přes účinnost léků blokujících TNF-α zůstává určitá část pacientů (30–40 %) bez terapeutické odpovědi, [1] u části pacientů dochází ke ztrátě odpovědi na léčbu [2] nebo jsou přítomny nežádoucí účinky. Část pacientů vytvoří proti léku blokujícímu TNF-α protilátky, což může souviset se ztrátou účinnosti. [3] Proto intenzivně pokračuje hledání nových biologických léků s cíleným účinkem.
Mechanismus účinku abataceptu
Ústřední úloha aktivovaných T-buněk u RA činí z procesu aktivace T-buněk ideální cíl pro terapeutickou intervenci. [4] T-buňky vyžadují dva signály pro plnou aktivaci: antigen-specifický signál (signál 1) a kostimulační signál (signál 2). Jedním z nejlépe charakterizovaných kostimulačních signálů je interakce CD80 a CD86 na antigen-prezentujících buňkách s CD28 na T-buňkách. [5] V přítomnosti optimálního T-buněčného receptoru a CD28 T-buňky proliferují a produkují cytokiny, které aktivují další zánětlivé buňky, jako jsou makrofágy. Bez CD28 signálu není T-buněčná aktivace optimální a T-buňky špatně odpovídají na následující stimulační signály a mohou propadnout apoptóze. CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen) je přítomen na povrchu membrány T-buněk vždy po jejich aktivaci. Snižuje aktivaci T-buněk tím, že má mnohem vyšší afinitu k CD80/CD86 než k CD28 (obrázek 1).
Abatacept (CTLA4-Ig) je solubilní, rekombinantní fúzovaný protein, složený z extracelulární části lidského CTLA-4 a fragmentu Fe části lidského IgG1, který byl modifikován, aby se předešlo fixaci komplementu. Abatacept využívá vysoké avidní kapacity CTLA-4 pro CD80/CD86 na antigen prezentujících buňkách a kompetitivně váže CD80/CD86. To zabraňuje těmto molekulám ve vazbě CD28, a inhibuje tak tuto kostimulační aktivační cestu a tím i celou aktivaci T-buněk.
Účinnost abataceptu byla nejprve ověřena na preklinických modelech autoimunitních onemocnění [6,7] a rejekci alograftu. [8]
Studie s abataceptem u revmatoidní artritidy
Studie fáze IIa s abataceptem u RA byla randomizovaná, kontrolovaná, dávková tříměsíční a byly použity dávky 0,5 mg, 2 mg a 10 mg CTLA4-Ig/kg jako monoterapie ve dnech 1, 15, 29 a 57. Zařazeni byli pacienti se selháním alespoň jednoho klasického DMARD (včetně MTX) a etanerceptu. Léčba DMARD byla přerušena nejméně 28 dní před zahájením studie. Odpovědi ACR 20, 50 a 70 (tj. odpovědi podle American College of Rheumatology, hodnocené jako snížení počtu bolestivých a oteklých kloubů o 20, 50 nebo 70 %) na konci studie (den 85) bylo dosaženo podle zvyšující se dávky ve 23 %, 44 % a 53 %, zatímco u placeba ve 31 % (9 %). Snášenlivost léčby byla dobrá. Periinfuzní reakce byly stejně časté po abataceptu jako po placebu. Častější byly pouze nauzea a zvracení (7 % vs 3 %). Závažné nežádoucí účinky byly stejně časté, výskyt závažných infekcí po abataceptu nebyl vyšší než po placebu.
Obrázek č. 1
ft
Následovala randomizovaná, placebem kontrolovaná, dávková studie fáze IIb klinického hodnocení. [10] Pacienti dostávali buď 2 mg/kg abataceptu (105 pacientů), nebo 10 mg/kg (115 pacientů), nebo placebo (119 pacientů). Všichni pacienti byli také léčeni současně stabilizovanou dávkou methotrexátu (MTX) (průměrná dávka 15 mg/týden). Abatacept byl podáván v krátkých infuzích (30 minut) ve dnech 1, 15 a dále 30 a dále v měsíčních intervalech. Procento pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ACR 20 za 6 měsíců, bylo signifikantně vyšší ve skupině 10 mg abataceptu než u placeba (60 vs 35 pacientů, p < 0,001) (obrázek 2). Signifikantní byly i rozdíly pro ACR 50 a ACR 70. Ve skupině léčené 10 mg/kg abataceptu bylo pozorováno také statisticky významné zlepšení ve všech osmi škálách SF-36. Abatacept byl dobře snášen, nežádoucí účinky včetně infekcí nebyly častější než v placebové skupině (MTX). Počet případů přerušení léčby pro nežádoucí účinky byl ve skupině s abataceptem (10 mg) nižší než po placebu (samotný MTX). Nebyly pozorovány žádné protilátky proti CTLA4-Ig. Tato studie byla dále vyhodnocena po 12 měsících a v principu potvrdila, že příznivý účinek nejen přetrvává, ale že se dokonce dále mírně zlepšuje, což se později potvrdilo i v dalších studiích a což může být i komparativní výhodou oproti jiným biologikům.
Odpovědi ACR 20 dosáhlo po abataceptu po jednom roce léčby 62,6 % pacientů oproti 36,1 % na placebu (samotný MTX), p < 0,001. U ACR 50 byl tento rozdíl 41,7 % vs 20,2 % (p < 0,001) a u ACR 70 pak 20,9 % vs 7,6 %, p = 0,003. U abataceptu v dávce 10 mg/kg byl také častější signifikantní a klinicky relevantní pokles modifikovaného HAQ (49,6 % vs 27,7 %, p < 0,001) oproti placebu. Rovněž počet indukovaných remisí (DAS 28 < 2,6) byl vyšší po abataceptu 10 mg/kg než po placebu (34,8 % vs 10,1 %, p < 0,001). Incidence nežádoucích účinků nebyla odlišná v obou skupinách. Nebyla nalezena žádná signifikantní tvorba neutralizačních protilátek. Kvalita života byla lepší ve skupině s abataceptem 10 mg/kg i v ukazatelích HRQOL a SF-36. [12] Rameno s abataceptem 2 mg/kg ukázalo jen slabou a přechodnou odpověď.
Studie III. fáze klinického zkoušení se nazývala AIM a šlo o roční studii, jež srovnávala abatacept a placebo u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem, která u pacientů normálně pokračovala. [13] Primárním cílem bylo určit klinickou účinnost (ACR 20) za 6 a 12 měsíců kombinované léčby abatacept + MTX oproti MTX. Abatacept byl podáván v dávce 10 mg/kg v měsíčních infuzích, MTX ve stabilizované dávce ≥ 15 mg týdně. Ve studii bylo zařazeno 431 pacientů do skupiny s abataceptem a 219 pacientů do skupiny s placebem. Odpovědi ACR 20 po 6 měsících bylo dosaženo po abataceptu v 67,9 % oproti 39,7 % po placebu. Rozdíly dále narůstaly po jednom roce léčby (pro ACR 20 abatacept vs placebo 73,1 % vs 39,7 %). Fyzická funkce byla zlepšena v 63,7 % po abataceptu oproti 39,3 % po placebu (p < 0,001). Po jednom roce léčby abatacept signifikantně zpomaloval oproti placebu rentgenovou progresi RA hodnocenou pomocí Gennantem modifikovaného rentgenového skóre (obrázek 3). Výskyt nežádoucích účinků ve skupině s abataceptem byl stejný jako ve skupině placebové (pouze MTX). Výskyt závažných infekcí byl vyšší ve skupině léčené abataceptem oproti placebu (2,5 % vs 0,9 %) a rovněž tak výskyt akutních infuzních reakcí (8,8 % vs 4,1 %) a perinfuzních reakcí (24,5 % vs 16,9 %). Jeden případ tuberkulózy se vyskytl v obou léčených skupinách. Incidence nádorů byla stejná v obou skupinách. Nebyly pozorovány žádné autoimunitní projevy. Protilátky proti abataceptu se vyvinuly u 1,4 % pacientů a neměly žádný vztah k nežádoucím účinkům.
Obrázek č. 2
ft
V poslední studii II. fáze klinického zkoušení byl abatacept podáván v kombinované léčbě s etanerceptem.14 Pacienti (celkem 121) s nedostatečnou odpovědí na podávání 25 mg etanerceptu 2x týdně s. c. byli randomizováni do skupiny s abataceptem (2 mg/kg v měsíčních infuzích), nebo skupiny s placebem. Obava z častých infekcí vedla k tomu, že obvyklá dávka abataceptu (10 mg/kg) nebyla zařazena. Účinek přidaného abataceptu oproti placebu byl nesignifikantní (ACR 20, 50 a 70 byla u abataceptu 48 %, 26 % a 11 %, zatímco po placebu 31 %, 19 % a 0 %). Třebaže tedy dávka abataceptu pro tuto studii byla evidentně subterapeutická, v kombinované léčbě s etanerceptem byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků (16,5 % vs 2,8 %) a závažných infekcí (3,8 % vs 0 %). Potvrdily se tedy zkušenosti z jiných klinických studií, že kombinace dvou biologických léků s odlišným mechanismem účinku, byť logická, nepřináší lepší klinickou účinnost, ale podstatně se zvyšuje toxicita, a to především co se týče závažných infekcí. Ve III. fázi klinického zkoušení byl abatacept podáván nemocným, u nichž selhala léčba nejméně jedním anti-TNF (nejméně tříměsíční podávání etanerceptu či infliximabu, adalimumab nebyl v té době ještě dostupný). [15] Do studie bylo zařazeno celkem 391 pacientů, kteří byli randomizováni buď do skupiny s abataceptem (10 mg/kg), nebo do skupiny placeba. Léčba etanerceptem byla přerušena nejméně 28 dní a infliximabem nejméně 60 dní před zahájením léčby. V léčbě MTX či jiným DMARD bylo pokračováno.
Šlo o pacienty s dlouhotrvající nemocí (průměr 11,4 roku), vysokou aktivitou (DAS 28 6,5) a významným funkčním postižením (HAQ 1,8). V této studii bylo odpovědí ACR 20, 50 a 70 dosaženo u 50,4 %, 20,3 % a 10,2 % pacientů po abataceptu a 19,8 %, 3,8 % a 1,5 % pacientů po placebu, p < 0,001. Po 6 měsících léčby bylo 10 % pacientů ve skupině s abataceptem v remisi, zatímco ve skupině s placebem pouze 0,8 % (obrázek 4).
Tato studie ukazuje, že abatacept je účinný u nemocných, u kterých selhala léčba anti-TNF a tento důkaz je podán ve dvojitě zaslepené, randomizované studii, tedy v intencích medicíny založené na důkazech. (Pozn. autora: Na této úrovni důkaz o účinnosti tzv. switchů než druhého anti-TNF chybí). Nicméně i tato studie má své limitace. Definice selhání anti-TNF léčby nebyla přesně podána, takže není možné odlišit pacienty, u kterých anti-TNF léčba primárně neúčinkovala (primární non-respondeři), od pacientů s účinností anti-TNF iniciálně, ale s její ztrátou (tzv. sekundární non-respondeři), a pacientů s nežádoucími účinky. V této studii také nebyla studována rentgenová progrese RA.
Obrázek č. 3
ft
Bezpečnost abataceptu v kombinované léčbě byla zkoumána především ve studii ASSURE. [16] Do studie byli zařazeni pacienti, kteří užívali nejméně tři měsíce alespoň jedno klasické DMARD (bylo možné i více) nebo biologický lék (anti-TNF). Tito pacienti byli randomizováni do skupiny s abataceptem 10 mg/kg měsíčně, nebo placebem. Publikovány byly výsledky po 12 měsících, studie však stále pokračuje (pozn.: pracoviště autora se studie účastní). Výskyt všech nežádoucích účinků byl stejný ve skupině s abataceptem i placebem (90 % vs 87 %) a totéž lze říci o závažných nežádoucích účincích (13 % vs 12 %), především léčby pro nežádoucí účinky (5 % vs 4 %). Závažné infekce byly častější ve skupině s abataceptem než v placebové skupině (2,9 % vs 1,9 %). Když se však udělala subanalýza podle souběžné terapie, byl výskyt závažných nežádoucích účinků vyšší u kombinace abatacept + biologický lék než u kombinace abatacept + nebiologický lék (22,3 % vs 11,7–12,5 %). Výskyt závažných infekcí byl podstatně zvýšený u kombinace biologický lék + abatacept oproti kombinaci biologický lék + placebo (5,8 % vs 1,6 %). Potvrdily se tedy negativní zkušenosti z kombinace abatacept + etanercept [14] nebo dřívější práce s kombinací anakinra + etanercept.17
Na posledním sympoziu EULAR byly formou posterových sdělení prezentovány dvě nové analýzy, které demonstrovaly další důležité aspekty léčby abataceptem. Dougados a spol. analyzovali pacienty ze studie AIM. Srovnávali účinnost po 6 a 12 měsících. Z pacientů léčených abataceptem + MTX oproti placebu + MTX, kteří dosáhli odpovědi ACR 20 v 6 měsících, dosáhlo po 12 měsících odpovědi ACR 50 42,9 % oproti 14,3 % po placebu. Remise bylo docíleno po abataceptu ve 35,6 % oproti 0 % po placebu (samotný MTX).
Dále byla prezentována studie, do které byli zařazováni pacienti se selháním biologické léčby (především anti-TNF). [19] Abatacept byl aplikován bez časového odstupu, tedy bezprostředně po ukončení biologické léčby. Podání bez wash-out periody nevedlo k vyššímu výskytu nežádoucích účinků či vyššímu počtu infekcí.
Obrázek č. 4
ft
Závěr
Abatacept je nový biologický lék s odlišným mechanismem účinku. Jde o fúzovaný protein, který kombinuje extracelulární část lidského CTLA 4 a Fc fragment lidského IgG1. Tato látka se ukázala být jako účinná v léčbě klinických příznaků RA v dávce 10 mg/kg v měsíčních intervalech, a to zvláště u pacientů se současnou léčbou methotrexátem. Účinnost abataceptu byla prokázána jak u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, tak s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii. V první skupině bylo také prokázáno zpomalení rentgenové progrese. Snášenlivost abataceptu byla dobrá, a ne horší než u placeba, s výjimkou kombinací abataceptu s biologickými léky, kdy je vyšší výskyt závažných infekcí, a proto tato kombinace není doporučována. Imunogenicita abataceptu se zdá být nízká a infuzní reakce jsou nepříliš časté. Zatím nebyl zjištěn vyšší výskyt nádorů. Obecně řečeno je však pro přesnější znalosti o bezpečnosti abataceptu nutno provést delší studie s větším počtem pacientů. [20]
Regulační aspekty
European Medicine Agency (EMEA) schválila abatacept pro léčbu středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy v kombinaci s MTX u dospělých pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď nebo nesnášeli alespoň jeden anti-TNF lék. Česká revmatologická společnost (ČRS) v současné době připravuje Doporučení pro podávání abataceptu. Základními pilíři indikace budou:
- selhání alespoň jednoho anti-TNF;
- vysoká aktivita (DAS > 5,1).
