Etanercept

Supplementum: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Revmatologie
Autoři: MUDr. Andrea Pavelková
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha

Souhrn

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění kloubů, které postihuje asi 1 % populace. Výskyt vrcholí ve 4. až 6. desetiletí života a ženy bývají postiženy dvakrát častěji než muži.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé onemocnění kloubů, které postihuje asi 1 % populace. Výskyt vrcholí ve 4. až 6. desetiletí života a ženy bývají postiženy dvakrát častěji než muži. [1] Mortalita je zvýšená a očekávaná střední délka života je zkrácená o 7 let u mužů a o 3 roky u žen. [2] Hlavním cílem terapie je omezit bolest, zmírnit zánět, zachovat funkci kloubů a umožnit nemocnému plnohodnotný život. Chorobu modifikující léky (disease-modifying antirheumatic drugs – DMARD) mají za úkol jednak zmírnit příznaky onemocnění, jednak mají mít také vliv na jeho progresi (zejména rentgenovou) a mají příznivě ovlivňovat funkční postižení. [3] Předtím, než byly uvedeny na trh léky působící proti účinkům tumory nekrotizujícího faktoru-a (anti-TNF-α léky), pouze methotrexát (MTX) a leflunomid částečně splňovaly kritéria dlouhodobé účinnosti v potlačení příznaků u pacientů s RA a alespoň částečného zpomalení rtg progrese onemocnění [4] při přijatelné toxicitě.

Anti-TNF-α léky znamenají novou etapu účinné terapie revmatických onemocnění. Kromě infliximabu (Remicade), monoklonální protilátky proti TNF-α, který je k dispozici od roku 1998, a adalimumabu (Humira), humánní monoklonální protilátky proti TNF-α, jenž je v klinické praxi od počátku roku 2003, je zatím nejdelší zkušenost v léčbě RA, psoriatické artritidy (PsA) a ankylozující spondylitidy (AS) s etanerceptem (Enbrel) (obrázek 1, tabulka 1).

Etanercept je lék ze skupiny blokátorů účinku tumory nekrotizujícího faktoru (TNF-α), tzv. biologických léků.

Je to fúzovaný protein složený ze dvou identických řetězců rekombinantního lidského receptoru p75 pro TNF-α (TNFR p75) fúzovaného s Fc doménou lidského IgG (obrázek 1). Jeho molekulová hmotnost je přibližně 150 kD. Biologický poločas eliminace etanerceptu je 4–5 dní. Etanercept není vysoce imunogenní, protilátky proti němu se tvoří méně než u 5 % pacientů a jejich výskyt nekoreluje s účinností ani s nežádoucími účinky. [5] Podává se v subkutánní injekci.

Mechanismus účinku

Tumory nekrotizující faktor je dominantním cytokinem v procesu zánětu a hraje klíčovou úlohu v patogenezi zánětu u revmatických onemocnění. Je produkován aktivovanými monocyty a makrofágy a má široké spektrum účinku. TNF-α indukuje vazodilataci, zvyšuje cévní permeabilitu a aktivuje trombocyty, hraje významnou roli v genezi horečky, anemie a kachexie. [6] Etanercept je kompetitivním inhibitorem vazby TNF-α na povrchové buněčné receptory, a blokuje tak jeho biologickou aktivitu. Může specificky vázat dvě molekuly TNF-α nebo lymfotoxin. Vazba etanerceptu na povrchové buněčné receptory TNF-α způsobuje inhibici buněčné odpovědi. Etanercept může ovlivnit biologické odpovědi řízené dalšími molekulami, které jsou indukovány prostřednictvím TNF-α (cytokiny, proteinázy, adhezivní molekuly). TNF-α není detekovatelný v plazmě zdravých lidí, ale je zvýšený u nemocných se sepsí a hraje významnou roli v patogenezi autoimunitních onemocnění. Zvýšené hladiny TNF-α byly nalezeny v synovii i v séru u pacientů s revmatoidní artritidou. [7] U těchto nemocných produkují TNF-α fibroblasty v synoviální tekutině a buňky monocyto-makrofágové řady v zánětlivě změněné synovii. [8] U plakové psoriázy vede infiltrace zánětlivými buňkami ke zvýšení hladin TNF-α v psoriatických kožních lézích.

Farmakologické vlastnosti

Etanercept se podává subkutánně v dávce 25 mg 2x týdně nebo 50 mg 1x týdně. Účinnost i bezpečnost obou dávkování je srovnatelná. [9]

U zdravých dobrovolníků je čas k dosažení vrcholové koncentrace po jednotlivé s. c. injekci etanerceptu 50 h, s průměrnou clearance 132 ml/h a distribučním objemem 12 l. [10] Po navázání etanerceptu na TNF-α je tento komplex metabolizován proteolytickou cestou a recyklován či eliminován žlučí a močí. Zhoršení renálních nebo hepatálních funkcí však neprodlužuje poločas eliminace etanerceptu, a nevyžaduje tedy změnu dávkování. Biologický poločas eliminace je přibližně 70 hodin.

Farmakokinetické parametry etanerceptu u dětí jsou obdobné jako u dospělých. [5]

#IMG_SHOW,S2008_001,400,center#

Klinické zkušenosti

Účinnost u revmatoidní artritidy

Účinnost etanerceptu u revmatoidní artritidy byla prokázána v řadě klinických studií (tabulka 2).

Etanercept při nedostatečném účinku DMARD

Příznivé výsledky ze studií I. fáze u pacientů s refrakterní revmatoidní artritidou podnítily provedení tříměsíční randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie II. fáze u pacientů s aktivní RA, u kterých selhala minimálně jedna léčba DMARD. [11] Celkem 180 pacientů bylo léčeno buď placebem, nebo etanerceptem 0,25 mg, 2 mg či 16 mg na 1 m2 tělesného povrchu, podávanými 2x týdně subkutánně. Signifikantní byla odpověď na dávku 16 mg/m2, ACR 20 (kritéria odpovědi na léčbu podle American College of Rheumatology) dosáhlo v této skupině 75 % nemocných, ACR 50 bylo dosaženo u 58 % nemocných. Odpověď byla pozorována již ve 2. týdnu. Jedinými nežádoucími účinky byly reakce v místě aplikace a mírné respirační infekce, které nevyžadovaly přerušení léčby.

Ve III. fázi klinického výzkumu byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 235 pacientů s dlouhotrvající aktivní RA, u kterých selhala terapie MTX. [12] Nemocní dostávali placebo, etanercept 10 mg nebo etanercept 25 mg s. c. 2x týdně. Signifikantně účinné bylo dávkování 25 mg 2x týdně – ACR 20 dosáhlo 62 %, ACR 50 bylo dosaženo u 41 % a ACR 70 u 15 % pacientů. Tato studie prokázala účinnost etanerceptu u pacientů s nedostatečným účinkem DMARD a stala se základem pro schválení užívání etanerceptu v této indikaci.

Kombinace etanercept + methotrexát u pacientů s nedostatečným účinkem methotrexátu

Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinované léčby MTX a etanerceptem byla provedena 24týdenní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 89 nemocných s aktivní RA i přes minimálně 6 měsíců trvající léčbu MTX ve stabilním dávkování 15–25 mg týdně. [13] Nemocní byli randomizováni v poměru 2 : 1 a dostávali buď etanercept 25 mg 2x týdně, nebo placebo. Byl prokázán signifikantně lepší účinek u kombinované terapie (ACR 20 bylo dosaženo u 71 %, ACR 50 u 39 %, ACR 70 u 15 % nemocných) oproti monoterapii MTX (ACR 20 u 27,3 %, ACR 50 u 3 %, ACR 70 u žádného nemocného). Z výsledku této studie vyplynulo, že přidání etanerceptu k MTX u nemocných s jeho částečným účinkem je přínosné. To vedlo ke schválení používání etanerceptu v kombinaci s methotrexátem. Jediným rozdílem mezi skupinami z hlediska nežádoucích účinků byl výskyt přechodných mírných až středně závažných reakcí v místě vpichu.

#IMG_SHOW,S2008_002,400,center#

Z původních 89 pacientů bylo 79 zapojeno do extenze této studie. [14] Po 3 měsících kombinované léčby bylo možno snížit dávku kortikosteroidů a MTX na základě klinických příznaků. Po roce léčby bylo hodnoceno 96 % pacientů, po 2 letech 80 a po 3 letech 72 % nemocných. Po 3 letech léčby bylo ACR 20 dosaženo u 77 %, ACR 50 u 47 % a ACR 70 u 23 % pacientů. Dávku kortikosteroidů bylo možno snížit u 83 % a dávku MTX u 62 % pacientů. Byla sledována i bezpečnost léčby, ve 24. týdnu terapie se vyskytly protilátky proti etanerceptu, které neměly neutralizující charakter, u jediného nemocného, anti-dsDNA protilátky vznikly nově u 4 nemocných léčených etanerceptem. U žádného pacienta se však nerozvinul systémový lupus erythematodes.

Etanercept vs methotrexát u časné revmatoidní artritidy

Účinnost etanerceptu byla prokázána i u časné RA (do 3 let trvání choroby). Jednalo se o 24měsíční studii u pacientů s aktivní RA, kteří nebyli léčeni methotrexátem. Účinnost byla hodnocena v 6. měsíci, rentgenové hodnocení bylo provedeno v 1. roce a při extenzi ve 2. roce. [15,16] V rámci této randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studie byli nemocní léčeni vyššími dávkami MTX (průměrná dávka 19 mg/týden), etanerceptem 10 mg s. c. 2x týdně a etanerceptem 25 mg s. c. 2x týdně. Na rtg snímku bylo hodnoceno Sharpovo skóre (TSS), eroze a zúžení kloubní štěrbiny (JSN). V prvních čtyřech měsících léčby byl etanercept 25 mg 2x týdně statisticky významně účinnější než MTX, avšak po 12 měsících léčby nebyl zaznamenán statisticky významný rozdíl v účinnosti mezi těmito dvěma skupinami v hodnocení ACR 20, ACR 50 a ACR 70. Ve 24. měsíci léčby byla účinnější terapie etanerceptem, u některých nemocných léčených MTX došlo k poklesu účinnosti. Z hlediska rtg progrese byl v prvním roce signifikantně účinnější etanercept 25 mg 2x týdně oproti MTX a etanerceptu 10 mg 2x týdně v hodnocení TSS a JSN, po dvou letech byl signifikantně lepší etanercept 25 mg 2x týdně v hodnocení TSS a erozí. Nulová rtg progrese byla zaznamenána u 75 % pacientů léčených 25 mg etanerceptu 2x týdně a u 57 % pacientů léčených MTX. Tyto výsledky ukazují, že časná a agresivní terapie RA může zabránit vzniku erozí. Etanercept je účinnější než MTX v zástavě rtg progrese RA.

#IMG_SHOW,S2008_003,400,center#

Etanercept proti MTX proti kombinaci etanercept + MTX

Studie s etanerceptem a MTX s hodnocením rtg progrese (TEMPO) byla velká randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie navržená ke zhodnocení klinické odpovědi a rtg změn u nemocných s aktivní RA. [17] Celkem 682 nemocných bylo léčeno buď etanerceptem (25 mg s. c. 2x týdně), nebo MTX (< 20 mg/týden), nebo kombinací etanercept + MTX. Studie prokázala lepší účinek kombinované léčby etanercept + MTX v porovnání s oběma léčivy v monoterapii. Klinická odpověď ACR 20, ACR 50 a ACR 70 v 1. roce ve skupině etanercept + MTX byla 85 %, 69 % a 43 %, při monoterapii etanerceptem 76 %, 48 % a 24 % a při monoterapii MTX 75 %, 43 %, 19%. [17] Ve druhém roce terapie byl u kombinované léčby tento trend zachován a klinická odpověď u kombinace byla lepší než u obou monoterapií (ACR 20 u 86 %, ACR 50 u 71 % a ACR u 49 % oproti monoterapii etanerceptem – 75 %, 54 % a 27 %, a monoterapii MTX – 71 %, 42 % a 21 %). [18] Po zhodnocení údajů ve třetím roce trvání studie můžeme říci, že signifikantně lepší klinický účinek má stále kombinovaná léčba MTX + etanercept (ACR 20, 50 a 70 u kombinace etanercept + MTX 84,8 %, 66,7 % a 49,4 %, u monoterapie MTX 68,4 %, 43 % a 21,5 %, u monoterapie etanerceptem 71,7 %, 46,2 % a 24,2 %) (obrázek 2).20 Aktivita onemocnění byla hodnocena pomocí DAS 44 (Disease Activity Score). V prvním roce byl podíl dosažení remise (DAS 44 < 1,6) u kombinace etanercept + MTX 35 %, u monoterapie MTX 13 % a u monoterapie etanerceptem 16 %. [17] Ve druhém roce byl pozorován vyšší podíl remise (DAS < 1,6) u pacientů léčených kombinovanou léčbou (41 %) oproti léčbě etanerceptem (23 %) či MTX (16 %). [18] Tento trend trval i v roce třetím (DAS 44 < 1,6 etanercept + MTX 40,7 %, MTX 17,5 %, etanercept 21,5 %) [20] (obrázek 3). Při hodnocení rtg progrese bylo TSS v 1. roce pro kombinovanou léčbu –0,54, pro etanercept 0,52 a pro MTX 2,8. Větší procento nemocných ve skupině léčené kombinací a monoterapií MTX mělo nulovou rtg progresi (TSS ≤ 0,5). [17] Ve druhém roce bylo TSS pro kombinovanou terapii etanercept + MTX –0,56, pro etanercept 1,10, pro MTX 3,34. Procento pacientů bez rtg progrese bylo nejvyšší ve skupině léčené kombinací (78 %), dále pak ve skupině s monoterapií etanerceptem (68 %) a nejmenší ve skupině léčené MTX (60 %). [18] Ve třetím roce přetrvával trend většího vlivu na rtg progresi při kombinované léčbě. Změna v TSS ve 3. roce oproti výchozímu stavu byla pro kombinaci MTX + etanercept –0,14, pro monoterapii etanerceptem 1,61 a pro monoterapii MTX 5,96 [19] (obrázek 4).

Tato studie prokázala významně vyšší klinickou účinnost kombinace etanercept + MTX oproti oběma těmto lékům v monoterapii, snížení aktivity onemocnění, zlepšení funkce a příznivé ovlivnění disability. Je to první studie, která ukazuje na možnost zastavení rtg progrese a hojení erozí při léčbě kombinací etanercept + MTX.

#IMG_SHOW,S2008_004,400,center#

Pacienti, kteří ukončili třetí rok léčby ve studii TEMPO (n = 227), dostávali v otevřené fázi ETN 2x týdně 25 mg s. c. a MTX p. o. 1x týdně do 20 mg po dobu 52 týdnů. Pacienti, kteří ve studii TEMPO užívali kombinaci MTX + ETN (skupina kombinace), měli nižší aktivitu onemocnění na začátku otevřené fáze (baseline). Skupina, která ve studii TEMPO dostávala MTX (skupina s přidaným ETN, n = 55), a skupina s ETN (skupina s přidaným MTX, n = 76) měly na začátku střední aktivitu choroby. Největší pokles DAS v 52. týdnu byl u skupiny s přidaným ETN (na začátku 23,6 %; 52. týden 41,8 %; p < 0,01). Zlepšení bylo patrné i ve skupině kombinované léčby a stejně s přidaným MTX, i když ne významně. Z tohoto sledování vyplývá, že u pacientů, kteří částečně odpověděli na monoterapii MTX či ETN, je možno dosáhnout lepšího účinku při kombinované léčbě. U pacientů, kteří ve studii TEMPO dostávali po celou dobu kombinovanou léčbu ETN + MTX, bylo dosaženo lepší účinnosti během čtvrtého roku. Z toho plyne, že kombinace ETN + MTX je účinnější než každý z obou přípravků v monoterapii také u pacientů se středně aktivní RA. [21]

Etanercept u časné aktivní revmatoidní artritidy

Byla provedena roční studie s aktivní časnou revmatoidní artritidou (COMET), která je první klinickou studií s anti-TNF lékem, jejímž primárním cílem je dosažení remise. Ve studii byla porovnávána kombinace ETN + MTX s monoterapií MTX u aktivní RA (DAS 28 ≥ 3,2) do dvou let trvání. Celkem 542 pacientů bylo randomizováno do dvou skupin. V 52. týdnu bylo hodnoceno procento pacientů, kteří dosáhli remise (DAS 28 < 2,6). Sekundárním cílem bylo sledování účinnosti léčby (ACR 20, 50, 70). V 52. týdnu dosáhlo remise 50 % pacientů léčených kombinací ETN + MTX oproti 28 % pacientů léčených samotným MTX (p < 0,001). Tyto výsledky podporují užití ETN v kombinaci s MTX.22

Etanercept u juvenilní idiopatické artritidy

U dětských nemocných s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) byl etanercept podáván u forem refrakterních na léčbu MTX (≥ 10 mg/m2/týden) nebo při nesnášenlivosti MTX. [21] V první, tříměsíční otevřené fázi bylo léčeno 69 dětí etanerceptem 0,4 mg/kg s. c. 2x týdně. Do druhé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze byly zařazeny děti, u kterých byl prokázán účinek etanerceptu v předchozí fázi (≥ 30% zlepšení minimálně ve třech kritériích, nesmělo být ≥ 30% zhoršení více než v jednom kritériu). Ukazatelem účinnosti ve druhé fázi bylo vzplanutí choroby. V první fázi dosáhlo klinické odpovědi 75 % nemocných, kteří byli zařazeni do dvojitě zaslepené fáze. V té pak došlo ke vzplanutí choroby u 81 %  pacientů léčených placebem a jen u 28 % léčených etanerceptem (p = 0,003).

V otevřené extenzi této studie 58 z původních 69 nemocných pokračovalo v léčbě etanerceptem v dávce 0,4 mg/kg. [22] Během prvního roku nebyla povolena současná léčba MTX, po prvním roce byla povolena terapie kortikosteroidy, nesteroidními antirevmatiky (NSA) i MTX. Po druhém roce se studie nadále účastnilo 43 nemocných, 81 % splnilo kritéria účinnosti léčby juvenilní revmatoidní artritidy (JRA) (kritéria odpovědi u JIA) 30, 79 % kritéria JRA 50 a 67 % kritéria JRA 70. Infekční komplikace byly stejné jako ve skupině léčené placebem z předchozí studie, mezi nežádoucí účinky patřily cefalea, bolesti břicha, nauzea, horečka a vyrážka.

Je prokázán vliv TNF-α na neuroendokrinní osu a na růstový faktor podobný inzulinu (insulin-like growth factor – IGF). Pacienti s JIA trpí poruchami růstu nejen vlivem léčby (kortikosteroidy), ale i působením samotné choroby. Léčba etanerceptem u JIA má, kromě působení na aktivitu onemocnění, i významný vliv na zlepšení růstu dětských pacientů s JIA. [25]

Etanercept je jediným anti-TNF lékem schváleným pro použití u dětí.

#IMG_SHOW,S2008_005,400,center#

Etanercept u psoriatické artritidy a psoriázy

Etanercept byl prvním lékem schváleným Úřadem pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration – FDA) zvlášť pro psoriatickou artritidu (PsA) v roce 2001 na základě dvou klinických studií. [23,24] Do první z nich, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované tříměsíční studie II. fáze, bylo zařazeno 60 nemocných s aktivní PsA (> 3 aktivní klouby). Na léčbu etanerceptem v dávce 25 mg s. c. 2x týdně odpovědělo dle kritérií PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) 87 % nemocných ze skupiny léčené etanerceptem a jen 23 % nemocných z placebové skupiny. ACR 20 dosáhlo ve 12. týdnu 73 % nemocných ze skupiny léčené etanerceptem na rozdíl od 13 % léčených placebem. Pokud jde o kožní syndrom, 75% zlepšení PASI (Psoriasis Area Severity Index) bylo dosaženo u 26 % nemocných léčených etanerceptem a u žádného pacienta ze skupiny placeba. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích, jejichž četnost se mezi oběma skupinami nelišila a jež nevedly k přerušení léčby. Pacienti, kteří ukončili druhou fázi studie, mohli pokračovat v šestiměsíční otevřené extenzi a dostávali etanercept 25 mg s. c. 2x týdně. V této extenzi byl nadále pozorován trend k dalšímu zlepšování.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie III. fáze byla provedena s účastí 205 nemocných s aktivní PsA (≥ 3 aktivní klouby).24 Přibližně 50 % nemocných dostávalo současně MTX. Ve 12. týdnu byla hodnocena odpověď ACR 20, které dosáhlo 59 % nemocných léčených etanerceptem a 15 % nemocných na placebu. V 6. měsíci bylo odpovědi ACR 50 dosaženo u 38 % a ACR 70 u 10 % nemocných léčených etanerceptem, oproti 4 % a 0 % nemocných na placebu. Podle kritérií PsARC odpovědělo na léčbu ve 12. týdnu 72 % nemocných ze skupiny etanerceptu a 31 % nemocných z placebové skupiny.

U plakové psoriázy byly provedeny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie II. fáze. [25] Kritériem hodnocení bylo zlepšení ve skóre PASI. Ve 24. týdnu dosáhlo ve skupině léčené etanerceptem 75% zlepšení PASI 56 % nemocných v etanerceptové skupině a jen 5 % ve skupině placebové. Ve III. fázi byla provedena 24týdenní studie u 672 nemocných s psoriázou. [26] Pacienti dostávali etanercept v dávkách 25 mg s. c. 4x týdně, 25 mg s. c. 2x týdně a 50 mg s. c. 2x týdně, nebo placebo. Zlepšení v PASI 75 dosáhlo v 24. týdnu 25 % nemocných ze skupiny etanerceptu 25 mg 4x týdně, 44 % ze skupiny etanerceptu 25 mg 2x týdně a 59 % ze skupiny etanerceptu 50 mg 2x týdně. Placebová skupina byla ve 12. týdnu převedena na aktivní léčbu etanerceptem 25 mg 2x týdně a vykazovala obdobné výsledky jako původní skupina léčená etanerceptem v dávkování 25 mg 2x týdně.

Z těchto studií vyplývá, že etanercept významně ovlivňuje stejně tak kloubní jako kožní syndrom. V indikaci psoriatické artritidy ho lze podávat v monoterapii i v kombinaci s MTX.

Účinnost etanerceptu v léčbě střední až těžké plakové psoriázy byla prokázána nově u dětí a mladistvých. Byla provedena 48týdenní studie, které se účastnilo 211 nemocných s plakovou psoriázou. Nemocní dostávali po dobu 12 týdnů 1x týdně buď ETN 0,8 mg/kg (do maximální dávky 50 mg/týden), nebo placebo, a poté po dobu 24 týdnů 1x týdně v otevřené fázi etanercept. Ve 36. týdnu bylo 138 pacientů podruhé randomizováno do skupin etanercept – placebo. Primárním cílem bylo zlepšení PASI 75 ve 12. týdnu. Ve 12. týdnu bylo PASI 75 dosaženo u 57 % nemocných léčených etanerceptem oproti 11 % z placebové skupiny. To dokládá účinnost etanerceptu i u této formy psoriázy. [30]

Etanercept u ankylozující spondylitidy

Před schválením biologické terapie byla pro nemocné s ankylozující spondylitidou (AS) jediná léčba – NSA, či u periferní formy salazopyrin. Z několika prvních otevřených nebo placebem kontrolovaných studií vyplývalo, že anti-TNF-α léčba by mohla být účinná u onemocnění ze skupiny séronegativní spondylartritidy.

V první z nich, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u AS, bylo sledováno 40 nemocných, kteří byli léčeni buď etanerceptem v dávce 25 mg 2x týdně, nebo placebem po dobu 4 měsíců, s 6měsíční otevřenou extenzí. [27] Primárním cílem bylo dosažení 20% zlepšení u 3 z 5 kritérií odpovědi (subjektivní celkový stav, noční bolest páteře, trvání ranní ztuhlosti, index BASFI a skóre oteklých kloubů). Ve 24. týdnu dosáhlo tohoto zlepšení 80 % nemocných z etanerceptové a 30 % nemocných z placebové skupiny (p = 0,004). V retrospektivní analýze bylo dodatečně hodnoceno skóre ASAS (Assessment of Ankylosing Spondylitis – kritéria odpovědi) 20, 50, 70, kterého dosáhlo 85 %, 50 % a 25 % nemocných z etanerceptové skupiny oproti 30 %, 15 % a 10 % z placebové skupiny. Na základě těchto výsledků byly provedeny další randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie III. fáze. Rozsáhlá studie sledovala 277 nemocných s AS léčených etanerceptem 25 mg 2x týdně nebo placebem po dobu 24 týdnů. [28] Ve 12. týdnu bylo dosaženo skóre ASAS 20, 50 a 70 u 83 %, 62 % a 40 % nemocných ve skupině léčené etanerceptem a u 27 %, 13 % a 7 % pacientů léčených placebem. Skóre ASAS 20, 50 a 70 bylo ve 24. týdnu 80 %, 58 % a 39 % pro skupinu léčenou etanerceptem.

Celkem 277 nemocných z předchozí 24týdenní studie bylo zařazeno do otevřené extenze. [29] Z nich 257 dostávalo 25 mg etanerceptu s. c. 2x týdně po dobu 72 týdnů. Z výsledků vyplývá, že nemocní léčení od počátku etanerceptem (tedy 96 týdnů) měli setrvalou odpověď po dva roky, ASAS 20 dosáhlo 74 % pacientů, nemocní, kteří dostávali v první fázi placebo a ve druhé fázi aktivní léčbu (72 týdnů), měli odpověď obdobnou (ASAS 20 dosáhlo 78 % nemocných). Byla pozorována i zlepšená mobilita v obou skupinách. Snášenlivost byla dobrá po celou dobu terapie.

Tyto studie prokazují klinickou účinnost etanerceptu u AS. Bylo otázkou, zda potlačení zánětlivé aktivity má vliv i na regresi zánětlivých změn v oblasti axiálního skeletu. Proto byla uspořádána studie u 25 nemocných s AS, kteří užívali etanercept. [30] Bylo provedeno vyšetření magnetickou rezonancí před zahájením léčby, po 6 týdnech a po 24 týdnech léčby etanerceptem. Byla hodnocena páteř i sakroiliakální klouby a skórovány akutní a chronické změny. Z výsledků tohoto sledování vyplynulo, že poklesl signifikantně výskyt akutních zánětlivých změn po 24 týdnech léčby v oblasti sakroiliakálních kloubů i páteře. Toto sledování napovídá o možnosti zpomalení rtg progrese onemocnění, což však musí být ještě prokázáno.

V poslední době je velká pozornost věnována diagnostice a léčbě časné AS a objevují se studie hodnotící účinek biologické léčby u časnějších i pokročilejších forem AS. [30] V prospektivní studii bylo hodnoceno 120 nemocných s AS (rtg průkazem sakroileitidy) s trváním onemocnění 5–10 let, 105 pacientů s AS trvající méně než 5 let a 200 nemocných s AS bez rtg nálezu. Z hodnocení indexu aktivity (BASDAI) i bolesti bylo zjištěno, že příznaky jsou shodné u všech skupin nezávisle na rtg změnách. U 99 pacientů s AS, kteří dostávali biologickou léčbu, bylo 50% snížení aktivity choroby dosaženo u 73 % nemocných s trváním choroby méně než 10 let, u 58 % pacientů s trváním choroby 10–20 let a pouze u 31 % nemocných s trváním AS více než 20 let (obrázek 5). Z tohoto pozorování můžeme usoudit, že u časných stadií jsou příznaky způsobeny ponejvíce zánětem, později se k němu přidávají strukturální a sekundární změny. To znamená, že časná léčba AS anti-TNF-α léky může ovlivnit i rtg změny.

Z provedených studií vyplývá, že etanercept je účinný v léčbě ankylozující spondylitidy. Není doporučeno současné užívání MTX, který je u tohoto onemocnění neúčinný.

Pacienti s AS, kteří se účastnili randomizovaných kontrolovaných studií s etanerceptem, byli zařazeni do otevřené 168týdenní extenze této studie. Byla sledována účinnost léčby (ASAS 20, ASAS 5/6 a poměr parciálních remisí). Současně byly zaznamenávány nežádoucí účinky. Otevřené extenze se zúčastnilo 257 z 277 nemocných s AS. Z pacientů, kteří byli léčeni etanerceptem 192 týdnů, dosáhlo ASAS 20 v 96. týdnu 71 % pacientů, ve 192. týdnu 81 %. Výskyt závažných infekcí byl nízký (0,02 na jednoho pacienta a rok). Z tohoto sledování vyplývá, že etanercept u pacientů s AS byl dobře snášen a jeho účinek byl trvalý po dobu 192 týdnů. [36]

#IMG_SHOW,S2008_006,400,center#

Etanercept u Wegenerovy granulomatózy

Wegenerova granulomatóza je onemocnění charakterizované nekrotizující granulomatózní vaskulitidou dýchacího ústrojí a ledvin. Zdálo se, že TNF-α hraje u tohoto onemocnění zásadní úlohu v procesu zánětu. Proto byla provedena otevřená šestiměsíční studie ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby etanerceptem u Wegenerovy granulomatózy. [32] Nemocní byli léčeni etanerceptem 25 mg s. c. 2x týdně, který byl přidán ke konvenční imunosupresivní léčbě. Vzhledem k heterogenitě souboru nemocných i jejich léčebných režimů se spíše jednalo o zhodnocení bezpečnosti než klinické účinnosti léčby etanerceptem. Etanercept v kombinaci se standardní léčbou byl poměrně dobře snášen a byl pozorován trend ke klinickému zlepšení.

Vzhledem k tomuto zjištění byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u Wegenerovy granulomatózy (studie WGET) u 180 nemocných. [33] Nemocní dostávali etanercept 25 mg 2x týdně nebo placebo ke standardní terapii cyclophosphamidem a kortikosteroidy či methotrexátem a kortikosteroidy (podle závažnosti postižení). Výsledek této studie neprokázal jakýkoliv rozdíl mezi etanerceptovou a placebovou skupinou v dosažení trvalé remise (69,7 % etanercept vs 75,3 % placebo, p = 0,39) ani v dosažení snížení aktivity choroby (86,5 % vs 90,6 %, p = 0,32). Počet závažných či život ohrožujících nežádoucích účinků se nelišil mezi oběma skupinami (56 % etanercept vs 57 % placebo, p = 0,9), v průběhu studie se však u 6 nemocných z etanerceptové skupiny vyvinul solidní tumor, v porovnání s nulovým výskytem v placebové skupině. Tito nemocní ale byli současně léčeni cyclophosphamidem. Během dalšího 6měsíčního sledování byly diagnostikovány další tři solidní tumory (1 z etanerceptové a 2 z placebové skupiny); příčinná souvislost mezi léčbou etanerceptem a výskytem malignit není známá.

Vzhledem k těmto zjištěním není přidání etanerceptu ke stávající terapii u Wegenerovy granulomatózy doporučeno.

Bezpečnost a snášenlivost

Bezpečnost etanerceptu byla sledována u pacientů v klinických studiích za dobu více než 5 let. Bylo popsáno sledování 2 054 pacientů a celkem 5 549 pacientoroků léčby. [34] Byly publikovány i údaje o bezpečnosti z registru postmarketingových studií, ve kterém jsou shromážděny údaje o 1 685 pacientech léčených etanerceptem. [35]

V současné době jsou k dispozici již desetileté údaje o bezpečnosti a účinnosti ETN u dospělých pacientů s RA. Jedná se o otevřené sledování pacientů, kteří byli v minulosti léčeni ETN v rámci klinických studií. Tato zjištění ukazují na dlouhodobé snížení aktivity choroby, ale i výskytu nežádoucích účinků. Počet závažných nežádoucích účinků a závažných infekcí u pacientů léčených ETN zůstává po celou dobu konstantní, riziko malignit je nízké: SIR (95% CI) = 1,14 (0,89,1,45). [41] U dětí s JIA jsou k dispozici 8leté údaje, jež ukazují dlouhodobou účinnost a bezpečnost léčby ETN. [42]

Reakce v místě vpichu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu. Projevují se jako erytém, edém, svědění a vyskytují se ve všech klinických studiích u nemocných léčených etanerceptem či placebem. [9,11-17] Jejich výskyt je okolo 37 %. Většina těchto reakcí ustoupí i bez léčby během prvního měsíce podávání etanerceptu.

Infekce

Během vývoje etanerceptu se objevily obavy z výskytu bakteriálních infekcí, které vyplývaly ze samotné úlohy TNF-α v odpovědi na infekci. Ve dvojitě zaslepených, otevřených klinických studiích byl výskyt infekcí obdobný jako v placebových skupinách. [5] Nejčastější byly infekce močových cest (20 %). Počet závažných infekcí byl obdobný u pacientů léčených etanerceptem jako u nemocných na placebu a nelišil se od toho, co bylo očekáváno na základě historických údajů u nemocných s RA. [36]

V postmarketingových studiích však bylo hlášeno několik závažných infekcí, včetně fatálních. Rizikovými faktory spojenými s vyšším výskytem těchto komplikací byly diabetes mellitus, chronická obstrukční plicní nemoc nebo rekurentní či aktivní infekce v průběhu léčby etanerceptem. Z těchto údajů vyplynulo, že v případě závažné infekce je třeba terapii etanerceptem přerušit a u nemocného s chronickou či lokální infekcí léčbu nezahajovat. [5]

Během postmarketingových studií však byl FDA hlášen vyšší počet oportunních infekcí včetně plicní a mimoplicní TBC u pacientů léčených anti-TNF-α léky. [37] Z oportunních infekcí se jednalo o vyšší výskyt histoplazmózy a listeriózy. [38]

#IMG_SHOW,S2008_007,400,center#

Etanercept a TBC

TNF-α hraje významnou úlohu při obraně organismu proti infekci Mycobacterium tuberculosis. [39]

Po uvolnění TNF-α při mykobakteriální infekci dojde ke zvýšení schopnosti makrofágů fagocytovat a zabíjet mykobakteria. TNF-α se významně podílí na formaci granulomů (ty sekvestrují infekci a brání tak diseminaci choroby). Excesivní produkce TNF-α má za následek kaseózní nekrotickou reakci (vznik rozpadových dutin). Experimenty se zvířaty ukazují, že receptor TNFR p55, na který se váže solubilní TNF-α, je důležitý při formování granulomů během infekce M. tuberculosis a ostatními intracelulárními patogeny. Receptor TNFR p75 váže převážně membránově spojenou formu TNF-α a má menší úlohu v mykobakteriální imunitě. Etanercept tvoří méně stabilní komplexy s membránově vázaným TNF-α, váže převážně solubilní formu TNF-α a lymfotoxin, na rozdíl od monoklonálních protilátek, kde je vazba na solubilní i transmembránovou formu stabilní, a dochází tak ke kompletní a trvalé neutralizaci TNF-α. Zdá se proto, že infliximab – a monoklonální protilátky vůbec – by mohly více snížit schopnost organismu potlačit mykobakteriální a intracelulární infekci.

Podle registru FDA pro nežádoucí účinky spojené s léčbou je počet odhadovaných případů TBC spojených s podáváním anti-TNF-α léků 9/100 000 pro etanercept a 24/100 000 pro infliximab [40,41] ve srovnání s 6/100 000 pro obecnou americkou populaci. Je třeba mít na paměti, že se jedná o dobrovolné hlášení a údaje jsou jistě podhodnoceny. Více než 50 % nemocných s TBC při biologické léčbě (etanercept a infliximab) jsou nemocní s miliární či extrapulmonární formou, postihující meningy, pleuru, peritoneum, svaly, páteř a klouby. Mimoplicní forma je častější u nemocných s RA léčených anti-TNF-α léky než u ostatních pacientů s TBC infekcí. [42] Většina těchto nemocných dostávala kromě biologické léčby i imunosupresivní terapii (např. MTX, kortikosteroidy). [40,41]

Tentýž registr FDA vydal prohlášení o výskytu granulomatózních infekcí v období od ledna 1998 do září 2002. [43] Granulomatózní infekce byly hlášeny u 239/100 000 pacientů léčených infliximabem a 74/100 000 pacientů léčených etanerceptem (p < 0,001). Tuberkulóza byla nejčastější granulomatózní infekcí, vyskytla se u 144/100 000 pacientů léčených infliximabem a 35/100 000 pacientů léčených etanerceptem (p < 0,001). 72 % z infekcí u nemocných léčených infliximabem a 28 % u nemocných léčených etanerceptem se objevilo v době ≤ 90 dní po zahájení léčby. Tento časný výskyt napovídá o pravděpodobné reaktivaci latentní TBC. Z ostatních infekcí se vyskytovaly kandidóza, kokcidioidomykóza, histoplazmóza, listerióza, nokardióza, celkově ve vyšším procentu u nemocných léčených infliximabem.

Z výše uvedených důvodů je doporučován pečlivý screening latentní TBC infekce u všech nemocných, u nichž uvažujeme o zahájení terapie anti-TNF-α léky. Provádíme intradermální tuberkulinový kožní test na volární straně předloktí, odečítá se indurace po 48–72 hodinách. U zdravé očkované osoby bez známé expozice TBC, bez klinických projevů a bez imunosupresivní léčby je za pozitivní považována velikost indurace alespoň 15 mm. U imunosuprimovaných nemocných je hranice pozitivity velikost indurace 5 mm. Do screeningu je nově diskutováno i zavedení použití quantiferonu. Součástí tohoto screeningu je i rtg snímek plic, otázkou je však jeho výpovědní hodnota, bereme-li v úvahu skutečnost, že řada TBC infekcí spojených s anti-TNF-α léčbou je mimoplicních. [39,40] V současné době se diskutuje o možnostech screeningu v odhalení latentních forem TBC. Reaktivita imunosuprimovaných nemocných je nižší a řada vyšetření je falešně negativních. Podle doporučení České revmatologické společnosti diagnostikujeme latentní TBC u nemocných s pozitivitou tuberkulinového testu nebo u nemocných bez projevů TBC infekce, avšak s pozitivním rtg nálezem (primární komplex, kalcifikace v uzlinách, fibrotické změny zejména v oblasti plicních vrcholů). [44] Léčba latentní TBC je indikována u nemocných s tuberkulinovým testem ≥ 10 mm a negativním nálezem rtg plic, dále u nemocných s tuberkulinovým testem ≥ 5 mm a negativním rtg nálezem při současné přítomnosti styku s aktivní TBC, anamnéze nedostatečně léčené TBC či některého rizikového faktoru (viz dále). Při tuberkulinovém testu < 5 mm a suspektním nálezu na rtg snímku plic je třeba konzultovat specialistu na TRN. Terapie této latentní TBC spočívá v nasazení isoniazidu (INH) v dávce 300 mg/d po dobu 9 měsíců, léčbu anti-TNF-α je možno zahájit po 1–2 měsících této profylaxe.

Mezi rizikové skupiny z hlediska výskytu TBC infekce patří cizinci ze zemí s vysokou prevalencí TBC, narkomani a starší lidé. Vyšší riziko progrese do aktivního onemocnění mají nemocní s infekcí HIV, nemocní na imunosupresivní léčbě, nemocní se závážným interním onemocněním (diabetes mellitus, onemocnění ledvin, tumory, střevní onemocnění), s malnutricí, dále nemocní se starými TBC změnami na rtg snímku plic a změnami reaktivity na kožní intradermální test, ale i pacienti léčení kortikosteroidy a anti-TNF-α léky. [39]

Z hlediska možného vyššího výskytu běžných infekcí či infekčních komplikací, ale i oportunních infekcí a mykobakteriální infekce je třeba nemocné na anti-TNF-α terapii pečlivě monitorovat.

Malignity

TNF-α hraje úlohu v obraně proti nádorům, proto by jeho chronická deplece mohla teoreticky zvýšit riziko vývoje malignity. U nemocných s RA je mírně zvýšen výskyt zejména lymfomů (hodgkinských i non-hodgkinských). [45] Podle National Cancer Registry USA (SEER – Surveillance, Epidemiology and End Results program) je posuzován tzv. SIR (Standardized Incidence Ratio) pro lymfomy u nemocných s RA a bez RA. Mezi rizikové faktory pro vývoj lymfomů u nemocných s RA patří délka trvání choroby a její závažnost, expozice imunosupresivům (cyclophosphamid, MTX), vyšší věk, současný Sjögrenův syndrom a infekce virem Epsteina-Barrové. [46,47]

V klinických studiích u nemocných s RA léčených etanerceptem nebyl zaznamenán zvýšený počet solidních tumorů v porovnání s placebem. [9,11-16] Z těchto 3 389 nemocných léčených etanerceptem v těchto studiích se u 9 vyvinul lymfom (u 3 hodgkinský a u 6 non-hodgkinský), v placebové skupině nebyl zjištěn žádný lymfom. S použitím databáze SEER byl vypočten SIR v porovnání se skupinou kontrol bez RA srovnatelnou co do věku a pohlaví, který dosahoval hodnoty 3,47. [48] Obdobný SIR byl vypočten i pro ostatní inhibitory TNF s použitím databáze SEER, většina lymfomů byla non-hodgkinských. [49]

Ke zhodnocení relativního rizika pro hematopoetické malignity, zejména pro ty související s anti-TNF-α léčbou u nemocných s RA, byla provedena velká kohortová studie, k níž byl použit Švédský registr (Swedish Cancer Register). [50] Byla sledována jedna kohorta pacientů s RA s prevalentním onemocněním (n = 53 067) a jedna s incidentním onemocněním (n = 3 703) v letech 1999–2003 a jedna kohorta nemocných léčených anti-TNF-α léky (n = 4 160) (1999–2003). Porovnávalo se riziko vzniku lymfomů u těchto nemocných s obecnou populací a s ostatními pacienty s RA. Ve studii bylo sledováno celkem 500 hematopoetických malignit a ukázalo se, že skupina s prevalentním i incidentním onemocněním měla zvýšené riziko vzniku lymfomů (SIR = 1,9 a 2,0) a leukemií (SIR = 2,1 a 2,2), ne však myelomu. Nemocní s RA léčení anti-TNF-α terapií měli trojnásobné riziko v porovnání s obecnou populací (SIR = 2,9). Po korekci na věk, pohlaví a délku trvání choroby nebylo riziko vzniku lymfomů u anti-TNF-α léčby vyšší než v ostatních kohortách nemocných s RA.

K objasnění vlivu anti-TNF-α terapie u nemocných s RA na vznik solidních tumorů byla provedena studie u švédských pacientů rovněž s použitím Švédského registru (Swedish Cancer Register). [50] Byla sledována kohorta prevalentní (přijata do nemocnice v letech 1990–2003) (n = 53 067), kohorta incidentní (1995–2003) (n = 3 703) a kohorta nemocných léčených anti-TNF-α léky (1999–2003) (n = 4 160). Ve studii bylo sledováno 3 379 tumorů, ve skupině prevalentní bylo hraničně vyšší riziko solidních tumorů, s 20–50% zvýšením rizika pro nádory ovlivněné kouřením a 70% zvýšením rizika pro nemelanomový kožní nádor, ale snížené riziko pro karcinom prsu a kolorektální karcinom (–20 % a –25 %). V kohortě s incidentním onemocněním, v níž se vyskytlo 138 tumorů, bylo riziko obdobné, nebylo však pozorováno snížené riziko pro kolorektální karcinom. U nemocných léčených anti-TNF-α léčbou byl počet tumorů 67, s rizikem obdobným jako u ostatních pacientů s RA.

Bereme-li v úvahu veškerá sledování týkající se výskytu zejména hematopoetických malignit u nemocných s RA léčených anti-TNF-α léky, můžeme pozorovat lehce vyšší výskyt těchto malignit.

Úloha anti-TNF-α léčby však není z tohoto hlediska zcela jasná, jelikož takto léčeni jsou většinou nemocní s vysokou aktivitou choroby, která samotná je jistým rizikovým faktorem pro vznik malignity.

Neurologické nežádoucí účinky

TNF-α je in vitro toxický pro oligodendrocyty, jak bylo zjištěno z postmortálních biopsií u nemocných s aktivní roztroušenou sklerózou (RS). [51] Tento cytokin byl ve zvýšených množstvích nalezen také v mozkomíšním moku a v séru u nemocných s RS a jeho hladina korelovala s aktivitou choroby. Proto byla vyslovena domněnka, že inhibice TNF-α by mohla mít ochranný vliv na rozvoj demyelinizačních onemocnění, což se však v klinické studii u pacientů s RS nepotvrdilo. [52]

U nemocných léčených etanerceptem bylo naopak hlášeno 17 pacientů s neurologickými komplikacemi připomínajícími demyelinizační onemocnění. [53] Údaje pocházely z období listopad 1998 až květen 2000 a představovaly expozici léku u 55 313 pacientů za rok. Nové příznaky byly popsány u 9 nemocných, což je více ve srovnání s 4–6 případy na 100 000 osob za rok v obecné populaci. I přesto, že není jasná přímá souvislost s léčbou etanerceptem, není doporučováno jeho užívání u nemocných s podezřením na demyelinizační onemocnění či jeho vývojem.

Srdeční selhání

U nemocných se srdečním selháním (CHF) byly nalezeny zvýšené sérové hladiny TNF-α, jež korelovaly s aktivitou onemocnění. [54] Zdálo se tedy, že TNF-α hraje důležitou roli v patogenezi srdečního selhání.

Ve velké randomizované studii bylo léčeno 2 048 pacientů s CHF třídy II–IV podle NYHA a ejekční frakcí < 30 % různými dávkami etanerceptu (25 mg 1x týdně, 25 mg 2x týdně, 25 mg 3x týdně). [55,56] Primárním cílem bylo snížení úmrtnosti na CHF. Studie měla trvat 24 týdnů, byla však předčasně ukončena pro nedostatečnou účinnost léčby. Žádná ze skupin nevykazovala závažné nežádoucí účinky ani vznik infekce. Byl pozorován trend ke zhoršení CHF u nemocných léčených vyššími dávkami etanerceptu. Z tohoto důvodu je třeba velmi zvažovat léčbu etanerceptem u nemocných s CHF.

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje o podávání etanerceptu v těhotenství. Těhotné ženy byly z účasti na klinických studiích předem vyloučeny. Je třeba zajistit adekvátní antikoncepci u pacientek léčených etanerceptem. [5]

Závěr

Účinnost etanerceptu v léčbě revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a psoriázy byla prokázána v řadě klinických studií. Etanercept může být použit v monoterapii či v kombinaci s methotrexátem, studie TEMPO ukázala lepší účinky kombinované léčby u RA v porovnání s monoterapií oběma léky nejen v klinické odpovědi, ale i v rtg progresi onemocnění. [17-20] Je velmi důležité začít biologickou léčbu co nejdříve, jelikož funkční postižení je určováno zánětlivou aktivitou a strukturálními změnami. Čím dříve se podaří kontrolovat zánětlivou aktivitu u artritidy a čím méně strukturálních změn je přítomno, tím menší jsou i do budoucna funkční změny. Ukazuje se, že dosažení remise je reálným cílem léčby RA. [22] Pro pacienty s ankylozující spondylitidou je etanercept lékem volby. Ani DMARD, ani NSA nejsou v léčbě tohoto onemocnění tak účinná.

Z hlediska bezpečnosti je třeba pečlivého screeningu zaměřeného na latentní formy TBC, a celkově je nutné nemocného monitorovat po dobu léčby z hlediska přítomnosti jakékoliv infekce. V případě infekční komplikace je třeba léčbu přerušit a znovu ji zahájit až po úplném vyléčení infekce. Zdá se, že výskyt lymfomů je u nemocných na biologické terapii obdobný jako u pacientů s RA, avšak vyšší než u obecné populace. Vliv anti-TNF-α léčby na jejich vznik není zcela jasný. Z hlediska solidních tumorů je použití etanerceptu bezpečné. Vzhledem k dostupným údajům je třeba vyloučit z léčby nemocné s významným srdečním selháním a demyelinizačním procesem. Máme tedy v rukou velmi účinný lék s relativně dobrým bezpečnostním profilem.

Literatura

     
  1. Hochberg MC, Spector TD. Epidemiology of rheumatoid arthritis: update. Epidemiol Rev 1990;12:247–52.  
  2.  
  3. Pinals RS. Survival in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:473–5.  
  4.  
  5. American College of Rheumatology Subcommitte on Rheumatoid Arthritis Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46:328–46.  
  6.  
  7. Galindo-Rodriguez G, Avina-Zubieta JA, Fitzgerald A, et al. Variations and trends in the prescription of initial second line therapy for patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24:633–8.  
  8.  
  9. Enbrel package insert, Seattle, WA: Immunex corp; 2003.  
  10.  
  11. Eigler A, Sinha B, Hartmann G, et al. Taming TNF: strategies to restrain this proinflammatory cytokine. Immunol Today 1997;18:487–92.  
  12.  
  13. Saxne T, Palladino MAJ, Heinegard D, et al. Detection of tumor necrosis factor a. But not tumor necrosis factor b in rheumatoid arthritis synovial fluid and serum. Arthritis Rheum 1988;31:1041–5.  
  14.  
  15. Husby G, Williams Jr RC. Synovial localization of tumor necrosis factor in patients with rheumatoid arthritis. J Autoimmunity 1988;1:363–71.  
  16.  
  17. Keystone E, Schiff M, Kremer J, et al. Once-weekly administration of 50 mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:353–63.  
  18.  
  19. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, et al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. Ann Pharmacother 2000;34:161–4.  
  20.  
  21. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a human tumor necrosis factor (p75)-Fc fusion protein. N Engl J Med 1997;337:141–7.  
  22.  
  23. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478–86.  
  24.  
  25. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253–9.  
  26.  
  27. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD, et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: continued observations. Arthritis Rheum 2003;48:1493–9.  
  28.  
  29. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586–93.  
  30.  
  31. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002;46:1443–50.  
  32.  
  33. Klareskog L, van der Heijde D, DeJager J, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: a double blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675–81.  
  34.  
  35. van der Heijde D, Klareskog L, Wajdula J, et al. Halting radiographic progression in RA patients treated with etanercept and methotrexate: Year 2 TEMPO trial results. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):414.  
  36.  
  37. van der Heijde D, Klareskog L, Wajdula J, et al. Three years of sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate: Results from the TEMPO trial. ACR 2005, Late-Breaking Abstract.  
  38.  
  39. Klareskog L, Van dwr Heijde D, et al. Fatenejad S. Sustained efficacy and safety of etanercept and methotrexate, combined and alone, in RA patients: Year 3 TEMPO trial results. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):59.  
  40.  
  41. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomez J, et al. The safety and efficacy od adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately aktive rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008;67:182–8.  
  42.  
  43. Emery P, Breedveld F, Hall S, et al. Remission rates in subjects with active early rheumatoid arthritis – 1 year results of the COMET trial: Combination of Methotrexate and Etanercept in Active Early Rheumatoid Arthritis, ACR Boston, presentation L17.  
  44.  
  45. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Paediatric Rheumatology Collaborative Study Group. N Engl J Med 2000;342:763–9.  
  46.  
  47. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial. Arthritis Rheum 2003;48:218–26.  
  48.  
  49. Horneff G, Foeldvari I, Ganser G, et al. Growth reconstruction in JIA upon treatment with etanercept is realated to clinical improvement and gender. Arthritis Rheum 2007;56(Suppl): S375.  
  50.  
  51. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomized trial. Lancet 2000;356(9227):385–90.  
  52.  
  53. Mease P, Kivitiz A, Burch F, et al. Improvement in disease activity in patients with psoriatic arthritis receiving etanercept (Enbrel): results of a Phase III multicenter trial. Arthritis Rheum 2001;44 (Suppl 9):S90.  
  54.  
  55. Gottlieb AB, Leonardi CL, Goffe BS, et al. Etanercept monotherapy in patients with psoriasis: A summary of safety, based on an integrated multistudy database. J Am Acad Derm 2006;54(suppl 2):S92–100.  
  56.  
  57. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2014–22.  
  58.  
  59. Paller AS, Elaine CS, Langley RG, et al Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008;358:241–51.  
  60.  
  61. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med 2002;246:1349–56.  
  62.  
  63. Davis JC Jr, van der Heijde, Braun J, et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3230–6.  
  64.  
  65. Davis JC Jr, van der Heijde, Braun J, Dougados M, et al. Sustained durability and tolerability of etanercept in ankylosing spondylitis for 96 weeks. Ann Rheum Dis 2005;64: 1557–62.  
  66.  
  67. Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J, et al. Magnetic resonance imaging (MRI) of the spine and the sacroiliac joints in ankylosing spondylitis before and during therapy with the anti-TNF agent etanercept. Poster, EULAR Vienna 2005.  
  68.  
  69. Sieper J, Rudwaleit M. How early should ankylosin spondylitis be treated with tumor necrosis factor blockers?. Ann Rheum Dis 2005;64:iv61–4.  
  70.  
  71. Davis JC, van der Neujde DM, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2008;67:346–52.  
  72.  
  73. Stone JH, Uhlfelder ML, Hellmann DB, et al. Etanercept combined with conventional treatment in Wegener’s granulomatosis: a six-month open-label trial to evaluate safety. Arthritis Rheum 2001;44:1149–54.  
  74.  
  75. Stone JH, et al. Etanercept plus standard therapy for Wegener’s Granulomatosis. N Eng J Med 2005;352:352–61.  
  76.  
  77. Moreland L, Cohen SB, Klareskog L, et al. Global safety and efficacy of more than five years of etanercept (Enbrel) therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;49(Suppl 9).  
  78.  
  79. Markenson J, Gibofsky A, Perruquet J, et al. Safety outcomes with DMARD monotherapies and combination therapies: early findings from the RADIUS 1 and RADIUS 2 observational registries. Arthritis Rheum 2003;49 (Suppl 9):S330.  
  80.  
  81. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, et al. Efficacy and safety of up to 10 years of etanercept (Enbrel) Therapy in North American Patiens With Early and Long-Standing Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2007;56(Suppl):S398.  
  82.  
  83. Reiff AO, Lovell DJ, Ilowite NT, et al. Safety and efficacy of over 8 years of continuous etanercept (Enbrel) Therapy in patiens with juvenilie rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56(Suppl):S292.  
  84.  
  85. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002;46: 2287–93.  
  86.  
  87. Holman J, Wallis WJ, Sabath DF, Viveash D, Burge DJ. Tuberculosis reports with etanercept (Enbrel) therapy. Ann Rheum Dis 2002;61 (Suppl 1):167–8.  
  88.  
  89. Lee JH, Slifman NR, Gershon SK, Edwards ET, et al. Life threatening histoplasmosis complicating immunotherapy with tumor necrosis factora antagonists infliximab and etanercept. Arthritis Rheum 2002;46:2565–70.  
  90.  
  91. Gardam MA, Keystone EC, Mezies R, et al. Anti-tumor necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3:148–55.  
  92.  
  93. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha neutralizing agent. N Engl. J Med 2001;345:1098–104.  
  94.  
  95. Manadan AM, Mohan AK, Cote TR, et al. Tuberculosis and etanercept treatment. Arthritis Rheum 2002;46:S166.  
  96.  
  97. Fanning A. Tuberculosis: 6 Extrapulmonary disease. CMAJ 1999;160:1597–603.  
  98.  
  99. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, et al. Granulomatous infection diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261–5.  
  100.  
  101. Vencovský J, Tegzová D, Krofta K, Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti k biologické léčbě blokádou TNF – doplněk standardních léčebných postupů u revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2004;12:20–9.  
  102.  
  103. Wolfe F, Fries JF. Rate of death due to leukaemia/lymphoma in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2694–5.  
  104.  
  105. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, et al. Disease activity and risk of lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study. Br Med J 1998;317:180–1.  
  106.  
  107. Kamel OW, Weiss LM, Vanderijn M, Colby TV, Kingma DW, Jaffe ES. Hodgkin’s disease and lymphoproliferations resembling Hodgkin’s disease in patients receiving long-term low dose methotrexate therapy. Ann J Surg Pathol 1996;20: 1276–87.  
  108.  
  109. Walli WJ, Burge DJ, Holmdahl R, et al. Infection reports with etanercept (Embrel) therapy. Arthritis Rheum 2001;44:S154.  
  110.  
  111. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.  
  112.  
  113. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al. Risk of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005; 64:1421–6.  
  114.  
  115. Hofman FM, Hinton DR, Johnson K, et al. Tumor necrosis factor identified in multiple sclerosis brain. J Exp Med 1998; 170:607–12.  
  116.  
  117. The lenercept multiple sclerosis study group and the University of British Columbia MS/MRI analysis group: TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo controlled multicenter study. Neurology 1999;53:457–65.  
  118.  
  119. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelinisation occurring during antitumor necrosis factor alpha therapy for imflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001;44:2862–9.  
  120.  
  121. Feldman AM, Combes A, Wagner D, et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. J Ann Coll Cardiol 2000;35:537–44.  
  122.  
  123. Anker SD, Coats AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002;86:123–30.  
  124.  
  125. Louis A, Cleland JG, Grabbe S, et al. Clinical Trials Update: CAPRICORN, COPERNICUS, MIRACLE, STAF, RITZ-2, RECOVER and RENAISSANCE and cachexia and cholesterol in heart failure. Highlights of the Scientific Session of the American College of Cardiology, 2001. Eur J Heart Fail 2001;3:381–7.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky