Současné možnosti léčby revmatoidní artritidy

Supplementum: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Revmatologie
Autoři: Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc.
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha

Souhrn

Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější chronické zánětlivé revmatické onemocnění. Její prevalence v populaci je přibližně 1 %, a postihuje tedy u nás asi sto tisíc nemocných. Manifestuje se převážně v pohybovém aparátu.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je nejčastější chronické zánětlivé revmatické onemocnění. Její prevalence v populaci je přibližně 1 %, a postihuje tedy u nás asi sto tisíc nemocných. Manifestuje se převážně v pohybovém aparátu, kde vede k otokům a bolestem kloubů, ve kterých dochází postupně k destrukci vazů, chrupavky a kosti. Výsledkem může být těžce deformovaný, bolestivý kloub s výraznou ztrátou hybnosti. Systémové projevy jsou méně časté než postižení kloubní a šlachové, nicméně nemoc se může projevit horečkou, poklesem hmotnosti, vznikem revmatických uzlů, zánětem na serózních blanách, plicním postižením či známkami vaskulitidy různé závažnosti. Pokud nejsou pacienti účinně léčeni, snižuje se výrazně kvalita života a doba přežití se zkracuje v průměru asi o 5–10 let. V posledních 10–15 letech jsme svědky výrazných pokroků v léčbě RA, které vycházejí z poznaných mechanismů vzniku choroby a z rigoróznějších přístupů k podávání léčby.

Etiopatogeneze revmatoidní artritidy

Podobně jako u ostatních systémových onemocnění nevíme přesně, co RA způsobuje. Převážná část důkazů ukazuje na genetickou predispozici pro abnormální reakci imunitního systému, která v interakci s vyvolávajícím činitelem může vyústit v chronický kloubní zánět. Vrozená náchylnost je dána několika geny, z nichž nejdůležitější roli hraje tzv. sdílený epitop, který je vlastní několika HLA-DR molekulám. Pravděpodobně je tento sdílený epitop schopen prezentovat artritogenní peptidy T-lymfocytům a zahájit tak imunitní reakci, která vede k aktivaci těchto lymfocytů. Mezi další geny asociované s RA patří PTPN22 a zcela nově popsané geny pro TRAF-1, C5 a STAT4. Přítomnost sdíleného epitopu či vnímavé alely PTPN22 predisponuje nemocné k tvorbě autoprotilátek. Jedná se především o protilátky proti citrulinovaným proteinům, popřípadě o revmatoidní faktory, a pokud jsou tyto protilátky přítomny, znamenají závažnější formu choroby. Tyto autoprotilátky vytvářejí imunitní komplexy v synoviální tkáni a cestou aktivace buněk přes Fc receptory a cestou následné aktivace komplementu vedou k potenciaci zánětu. B-lymfocyty, které dávají vznik buňkám produkujícím protilátky, jsou proto nyní cílem pro nové terapeutické zásahy. Jelikož B-buňky mohou také účinně předkládat antigen, znamená to, že jejich eliminace omezí i tento další mechanismus prozánětlivého děje. Co je přesně oním předkládaným „artritogenním peptidem“, dosud nevíme, nicméně je zajímavé, že kouření – a jím vyvolaná citrulinace proteinů v plicích – bylo nedávno identifikováno jako významný etiologický faktor u jedinců geneticky (sdílený epitop) predisponovaných pro vznik autoprotilátkově pozitivní RA.

Mezi nejdůležitější buňky infiltrující synovium patří T-lymfocyty, B-lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky a celá řada dalších. T-lymfocyty jsou nejčastěji podtypu Th1 a produkují IL-2, interferon-γ, popřípadě jde o nově popsané lymfocyty Th17, které produkují prozánětlivý IL-17. Tyto T-lymfocyty indukují aktivaci makrofágů, B-lymfocytů, fibroblastů a osteoklastů. T-lymfocyty, vedle reakce s antigenem, který je předkládán HLA molekulami T-buněčnému receptoru, potřebují ke své aktivaci druhý kostimulační signál. Ten je představován reakcí CD28 molekuly na T-lymfocytu s molekulami CD80/86 na povrchu antigen prezentující buňky. Ke zklidnění reakce vyvine T-lymfocyt na svém povrchu ještě molekulu CTLA4, která má vyšší afinitu k CD80/86 a zprostředkovává inhibiční signál. Nově zaváděná terapie abataceptem přerušuje možnost aktivace T-lymfocytu druhým signálem, protože blokuje interakci mezi CD80/86 a CD28.

#IMG_SHOW,S2008_015,400,center#

Uvnitř synoviální membrány se hromadí řada buněk, které přestupují přes aktivované endoteliální buňky. Zánětlivé prostředí je stimulující pro novotvorbu cév, která dále potencuje další přísun buněk, edém a růst zánětlivého pannu. Infiltrující buňky se mezi sebou domlouvají buď mezibuněčným kontaktem, nebo tvorbou různých mediátorů. Přetrvávající imunitní reakce stimuluje buňky poškozující chrupavku a odbourávající kost. Mezi nejdůležitější mediátory, nadměrně produkované uvnitř kloubu a velmi často i systémově, patří cytokiny TNF-α, IL-1 a IL-6. Tyto cytokiny vyvolávají stimulací synoviálních a dalších buněk tvorbu tkáňových metaloproteináz a chemokinů, aktivaci osteoklastů a v konečném důsledku znamenají převahu destrukčních dějů v kloubu nad procesy reparačními. Současně používané cílené terapeutické zásahy se snaží postihnout právě tyto děje. Pokud jsou k tomu používány biologické léky, jako jsou monoklonální protilátky nebo solubilní receptory, mluvíme o biologické terapii.

Strategie léčby

Terapeutické možnosti zahrnují použití kortikosteroidů, léků modifikujících průběh choroby (disease modifying antirheumatic drugs – DMARD) a biologických léčiv. Běžnými se staly kombinace dvou a více těchto léků, protože zatímco jejich účinnost je prokazatelně vyšší, počet nežádoucích účinků podstatně nestoupá. Zejména v několika posledních letech se ukázalo, že základním atributem terapie RA je léčba časná a taková, kde terapeutický úspěch je pečlivě kontrolován objektivními parametry a léčba měněna, pokud není těchto parametrů dosaženo. [1-4] Poznání nutnosti pravidelné kontroly objektivního úspěchu léčby je výrazným pokrokem, protože významně zpomaluje rentgenový průběh choroby a častěji vede k remisím onemocnění, a v konečném důsledku i k pomalejšímu rozvoji fyzické neschopnosti a invalidity.

Jako příklad může sloužit klinické hodnocení TICORA. [1] V něm byla 110 nemocným s aktivní RA podávána léčba po dobu 18 měsíců. Tato léčba byla buď každý měsíc povinně kontrolována pomocí výpočtu skóre DAS (disease activity score), nebo hodnocena jen běžným postupem. K dispozici byla léčba sulfasalazinem (SAS), trojkombinace SAS + methotrexát (MTX) + hydroxychlorochin (HCQ), eskalace dávek, přidání prednisonu, změna na kombinaci MTX + ciclosporin nebo na jiné DMARD. Byly též povoleny intraartikulární kortikosteroidy. Biologické léky zde nebyly použity. Pacientům, kterým bylo vypočítáváno DAS, byla měněna terapie, pokud u nich nebylo dosaženo mírné aktivity, vyjádřené poklesem DAS pod 2,4. Po 18 měsících měli tito nemocní signifikantně nižší aktivitu onemocnění a výrazně pomalejší rentgenovou progresi než ti, kteří byli léčeni standardním přístupem (obrázek 1). To znamená, že přestože byly pro obě skupiny k dispozici stejné léky, kontrolovaná snaha o co nejnižší aktivitu byla pro pacienty významně prospěšnější.

Již zmíněným aspektem je časné zavedení agresivní léčby. Tento postup může přinést u části nemocných zvrácení průběhu choroby a popřípadě navodit dlouhotrvající remisi. V klinickém hodnocení Fin-RACo byli nemocní s časnou RA v trvání méně než dva roky léčeni buď agresivně od počátku nemoci kombinací MTX + SAS + HCQ + prednison, nebo jen sulfasalazinem, ke kterému mohl být přidán prednison a který mohl být po čase zaměněn za MTX. [2] V první skupině, s agresivní terapií, bylo po dvou letech léčení dosaženo významně častěji remise – ve 37 % případů oproti 18 % ve skupině druhé. Rozdíl byl způsoben především tím, že nemocní, u nichž byl podáván zpočátku jen sulfasalazin až po více než 4měsíčním trvání choroby, nedosahovali remise skoro vůbec.

Extrémně časná léčba znamená nasazení imunosupresivních léků v naprostém začátku artritidy, ještě před tím, než je jasné, že se jedná o revmatoidní artritidu. V tomto směru je velmi informativní nedávná dvojitě zaslepená studie PROMPT, v níž byl hodnocen přínos léčby methotrexátem u takových nemocných, kteří měli krátké trvání artritidy a nesplňovali kritéria pro RA. [5] Ukázalo se, že u pacientů léčených methotrexátem se vyvinula definovaná RA méně často než u pacientů s placebem. Tento rozdíl byl zřetelný především u pacientů s protilátkami proti citrulinovaným peptidům – po jednom roce měli již RA prakticky všichni nemocní na placebu a jen 20 % těch, kteří byli léčeni methotrexátem. Ještě po 30 měsících sledování skoro 40 % pacientů ve skupině s MTX nemělo definovatelnou RA. Podávání methotrexátu se také odrazilo ve významně zpomalené rtg progresi.

#IMG_SHOW,S2008_016,400,center#

Biologická léčba

Přelomem v léčbě RA se stalo užití cílených biologických léků. Stojí za zmínku, že obor revmatologie, a především terapie revmatoidní artritidy, byly v tomto směru na předním místě při zavádění a potvrzení obecné účinnosti takovéhoto přístupu. Z hlediska časového vývoje přišla nejdříve blokáda TNF-α, pak přistoupila blokáda IL-1, objevily se snahy o tlumení T-lymfocytů, nověji pak úspěšné pokusy o blokádu kostimulačních dějů či dočasná eliminace lymfocytů B z organismu, a nejnověji i zablokování působení IL-6 (tabulka 1). Biologická terapie v řadě případů předčí vše, co bylo dosud k dispozici v rámci klasické léčby pomocí DMARD. Naproti tomu stále jsou nemocní, kteří na tuto léčbu dostatečně neodpovídají, a je tedy nutné hledat další možné přístupy. K tomu jistě přispívá i to, že zatím žádná terapie nedokáže RA úplně odstranit a vyléčit u všech pacientů a že ve značném počtu případů po zastavení cílené biologické léčby onemocnění vzplane v podobné síle jako před zahájením terapie. Pozornost se tedy v poslední době zaměřuje zejména na nitrobuněčné signalizační děje a hledání těch signálních molekul, které by byly co nejvíce specifické pro procesy spojené s mechanismem choroby a jež by byly co nejméně přítomné při normálních fyziologických dějích při obranných reakcích organismu.

Na počátku použití biologické terapie stálo několik objevů. Především se postupně staly známými všechny možné účinky TNF-α, jehož nadprodukcí lze vysvětlit celou řadu pochodů při RA. Buňky získané ze synoviální tkáně odebrané nemocnému s RA a kultivované v médiu jsou schopny vytvářet velké množství TNF-α a dalších prozánětlivých cytokinů. Počátkem 90. let minulého století se podařilo TNF-α zablokovat monoklonální protilátkou (MP) namířenou proti tomuto cytokinu a kultura synoviálních buněk se přestala chovat zánětlivým způsobem. Proto se kolem roku 1993 rozhodla skupina kolem profesora R. N. Mainiho v Londýně podat chimerickou monoklonální protilátku proti TNF-α (infliximab) i pacientům s aktivní formou RA. První výsledky ukázaly velmi významné klinické zlepšení ve srovnání se skupinou, v níž bylo podáváno placebo. Po několika týdnech však došlo u všech pacientů k relapsu nemoci. U některých z nich byla proto infuze MP až čtyřikrát opakována, což opět vedlo k signifikantnímu zlepšení. Vedle významného klinického účinku byl zaznamenán i mohutný pokles laboratorních ukazatelů aktivity RA, především došlo během několika málo dnů k poklesu sérových hladin CRP prakticky k normálním hodnotám. Tato iniciální prioritní pozorování vedla pak k organizaci několika rozsáhlých klinických hodnocení, ve kterých byly později využity i další způsoby blokády TNF.

Česká revmatologická společnost vytvořila návody k léčbě revmatoidní artritidy, [6] které byly modifikovány v roce 2007. [7] Léky blokující TNF jsou indikovány u pacientů s RA, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu methotrexátem, a v případě jeho nesnášenlivosti či při kontraindikacích pak na terapii leflunomidem nebo sulfasalazinem. Tyto léky by měly být podávány v dostatečné dávce a po dostatečně dlouhou dobu (6 měsíců), pokud jsou snášeny. Indikace se týká i polyartikulární JIA po 18. roce věku. U pacientů, u kterých jsou léky modifikující průběh choroby kontraindikovány, může být za výjimečných okolností zvažována terapie látkou blokující TNF jako první volba. Aktivita choroby musí být hodnocena jako vysoká (pomocí DAS 28 skóre ≥ 5,1). Látky blokující TNF mohou být přidány k MTX, popřípadě k jinému základnímu léku, či použity samostatně. Doporučována je kombinace s MTX ve všech případech, pokud je MTX snášen. Infliximab by měl být podáván pouze současně s MTX. Pacienti s relapsem, u kterých bylo v minulosti ukončeno podávání léku, jenž vedl k remisi, by nejdříve měli být léčeni tímto lékem. Pokud je odpověď na léčbu jen částečná, je možné, že zvýšení dávky (infliximab) či zkrácení intervalu (infliximab, adalimumab) přinese další zlepšení.

Léčba blokující TNF vede ke zpomalení či zástavě rtg progrese. V klinických studiích se ukázalo, že je tomu tak i u některých pacientů, kteří nemají dostatečnou klinickou odpověď vyjádřenou kritériem zlepšení ACR 20 nebo poklesem DAS 28. V běžné klinické praxi je však zatím volen konzervativní přístup, při kterém by rtg změny samy o sobě neměly určovat klinické rozhodování o udržování léčby. Léčba látkami blokujícími TNF by měla vést k významnému zlepšení. To by mělo být dokumentováno poklesem aktivity (pokles DAS 28 alespoň o ≥ 1,2) během 12 týdnů léčby a toto zlepšení by mělo přetrvávat během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve dvou po sobě následujících návštěvách, léčba příslušným léčivem by měla být ukončena. V případě dosažení remise či dobré klinické odpovědi podle EULAR je doporučeno zvážit snížení nebo postupné vynechání dávky kortikosteroidů, pokud je pacient užívá. Lze také uvažovat o snížení dávkování základního léku či anti-TNF terapie, nicméně zde je potřeba přistupovat individuálně, protože pro tento postup se teprve začínají objevovat první údaje. [3] Po vysazení anti-TNF terapie dochází většinou k relapsu onemocnění. Přetrvávání remise po vysazení anti-TNF lze očekávat jen u některých nemocných, kteří byli léčeni touto terapií velmi časně. Biologické léky blokující TNF a jejich indikace ukazuje tabulka 2.

#IMG_SHOW,S2008_017,400,center#

Infliximab

První rozsáhlejší klinické hodnocení s infliximabem (Remicade) bylo uveřejněno v roce 1998. [8] Byl prokázán účinek v monoterapii dávkami 3 mg/kg a 10 mg/kg. Zde se také poprvé ukázalo, že účinek byl o něco lepší a trval déle u pacientů, kteří zároveň dostávali methotrexát. Vzhledem k tomu, že infliximab je chimerická molekula a obsahuje myší Fab část imunoglobulinu, byl sledován vznik antimyších protilátek (HACA – human anti-chimeric antibodies). Ty se vyvinuly především u nemocných, kteří dostávali infliximab samostatně, a mnohem méně pak u těch, kteří byli léčeni zároveň methotrexátem. Znamená to tedy, že současná imunosupresivní terapie s methotrexátem výrazně inhibuje vývoj HACA, a proto také je podávání infliximabu schváleno u RA pouze v této kombinaci. Účinnost kombinované terapie methotrexátem a infliximabem je mnohem větší než samotným infliximabem, tuto skutečnost však nelze vysvětlit pouhou zábranou vzniku HACA. Podobnou synergii je možno pozorovat i u dalších způsobů anti-TNF terapie, při nichž se protilátky proti podávané látce nevyvinou nebo je jejich účinek minimální.

Zásadní studie, která poskytla nejvíce údajů ohledně podávání infliximabu, se jmenovala ATTRACT (anti-TNF trial in rheumatoid arthritis with concommitant therapy). Infliximab byl přidáván v různém dávkování 3 mg/kg a 10 mg/kg ve 4- nebo 8týdenních intervalech pacientům, u nichž byl předtím účinek methotrexátu nedostatečný. [9] Pacienti léčení infliximabem splňovali významně častěji kritéria zlepšení podle Americké koleje revmatologů (ACR), např. po dvou letech léčení splnilo 20% kritéria (ACR 20) 41 % pacientů léčených infliximabem 3 mg/kg v dávkování jednou za 8 týdnů oproti 16 % pacientů, kteří dostávali pouze methotrexát. Významně častěji také byla splněna vyšší kritéria ACR 50 a ACR 70. Co se však ukázalo jako podstatné, bylo zpomalení až zástava progrese destruktivních změn na rtg u řady pacientů. [10] Tento vliv byl zřejmý zejména u pacientů s krátkou dobou trvání onemocnění. [11] Všechna klinická hodnocení také zdůrazňují zlepšení funkčních schopností nemocných.

Nejnovější hodnocení infliximabu využívá časného přístupu se snahou potlačit aktivitu onemocnění pomocí pravidelné kontroly DAS. V klinickém hodnocení BeST byl v jeho 4. větvi podáván infliximab s methotrexátem od počátku nemoci. [3,4] Pokud se u pacientů snížila aktivita nemoci v DAS pod 2,4 na více než 6 měsíců, byl jim infliximab vysazen. To se podařilo u 64 % nemocných a u 56 % nebylo nutné léčbu infliximabem znovu zahájit v následujících 10 měsících. [3] Pacienti dostávali methotrexát v dávce průměrně 12,4 mg týdně. Předběžné údaje ukazují, že ve 3. roce léčby mohlo celkem 13 % nemocných z této větve vysadit léčbu zcela, protože splnili kritéria remise DAS < 1,6. [12] Poprvé se tak ve sledovaném hodnocení ukazuje, že je možné u části nemocných navodit remisi, při které není potřeba pokračovat v další terapii. Tyto údaje ale platí zřejmě jen tehdy, pokud je terapie zahájena časně a je pečlivě kontrolována.

Etanercept

Etanercept (Enbrel) je rekombinantní lidský solubilní receptor pro TNF typu II (p75), který je z důvodů lepší stability fúzován s lidským Fc fragmentem imunoglobulinu G1 (rhuTNF-R:Fc). Etanercept se neváže jen na TNF-α, ale také na lymfotoxin, což může mít určitý vliv i např. na růst B-lymfocytů a přispívat k jeho účinnosti. Etanercept redukuje projevy RA a inhibuje kloubní poškození jak v monoterapii, tak i v kombinaci s methotrexátem. [13,14] Pokud je porovnáván s methotrexátem u časnější formy RA, má etanercept rychlejší nástup účinku a poněkud větší účinnost. [14] Inhibuje vývoj destruktivních změn v kloubech. Kombinovaná terapie methotrexát + etanercept má signifikantně větší účinek na zpomalení až zástavu rentgenologické progrese než jednotlivé léky podané samostatně. [15] Uvažuje se dokonce o možném hojení erozí při takto podávané terapii, protože v klinickém hodnocení TEMPO byly ve větvi nemocných s kombinovanou terapií vykazovány lepší hodnoty ve skóre erozí než před zahájením terapie. [15] Etanercept je podáván s účinkem i dětem s polyartikulární formou juvenilní idiopatické artritidy.

Adalimumab

Adalimumab (Humira) je plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α. Důležitá v hodnocení tohoto léku byla především studie ARMADA (Anti-TNF-Research Program of the Monoclonal Antibody D2E7 in Rheumatoid Arthritis), která ukázala výraznou převahu účinku kombinované terapie adalimumabem s methotrexátem proti samostatnému methotrexátu. [16] Výhodnost kombinované terapie adalimumab + methotrexát byla potvrzena i u nemocných s kratší dobou trvání RA do 3 let (studie PREMIER), když do remise se po dvouleté léčbě dostalo 49 % nemocných, což je dvakrát tolik než při monoterapii. [17] Takto vysoké procento pacientů, kteří dosáhli remise, je fascinující a je způsobeno vedle nepochybné účinnosti anti-TNF terapie i skutečností, že šlo o pacienty zařazované v časných fázích choroby, u kterých byla dávka methotrexátu či popřípadě anti-TNF titrována tak, aby u nich bylo dosaženo maximální odpovědi. Vysoké procento remisí ve studii PREMIER nabývá na významu ještě tím, že šlo o nemocné s poměrně vysokým rizikem závažnějšího průběhu, neboť podmínkou pro jejich zařazení do léčby byla přítomnost erozí nebo pozitivita revmatoidních faktorů.

Nežádoucí účinky anti-TNF terapie

Největší obavy panují kolem infekčních komplikací a možného zvýšení frekvence maligních onemocnění. [18] Prokazatelně častější jsou granulomatózní infekce, především tuberkulóza, a to zejména v souvislosti s terapií monoklonálními protilátkami. [19] Až 50 % tuberkulóz je mimoplicní lokalizace a často jde o závažněji probíhající infekce. TBC se většinou objevuje poměrně časně po zahájení anti-TNF léčby, takže nejspíše jde o aktivaci latentní infekce. Před nasazením TNF-blokující léčby je proto nutné provést vyšetření na možnou přítomnost latentní TBC. Provádí se tuberkulinový test, rtg hrudníku a doporučuje se vyšetřit schopnost T-lymfocytů reagovat se specifickými mykobakteriálními antigeny (u nás je k dispozici test Quantiferon TB-Gold). Pokud je prokázána latentní TBC infekce, je zapotřebí nemocného nejdříve preventivně léčit antituberkulotikem (nejčastěji isoniazid 6 měsíců), a léčba anti-TNF může začít po dalších 2 měsících. Byly pozorovány i pozdní případy TBC po několika letech terapie, takže nemocné je zapotřebí pečlivě kontrolovat po celou dobu podávání léků.

Diskuse se vedou ohledně solidních tumorů, jejichž větší výskyt byl nedávno uváděn při metaanalýze klinických hodnocení. [18] Dlouhodobé sledování v registrech v jednotlivých zemích (Švédsko, Německo, Velká Británie, USA) tyto údaje zatím nepotvrzuje. [20,21]

Frekvence lymfomů je zvýšená u nemocných léčených blokádou TNF ve srovnání s kontrolní zdravou populací. Lymfomy se ale vyskytují častěji i při RA, jejich frekvence stoupá se závažností nemoci a má se za to, že jejich přítomnost souvisí spíše se selháním imunitního systému v důsledku choroby. [22,23] Pečlivé sledování nemocných musí být však součástí standardního přístupu.

Anakinra

Anakinra (Kineret) je antagonista receptorů pro interleukin-1 (IL-1Ra), který se normálně v organismu vyskytuje a soutěží s IL-1 o jeho receptor IL-1R. Pokud se naváže IL-1Ra, nedojde k aktivaci buňky a navázaný IL-1Ra brání působení IL-1. Anakinra se podává v subkutánních injekcích 1x denně. V klinických studiích byla prokázána účinnost u RA samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem. [24] Přestože nebylo nikdy provedeno přímé srovnání podávání anakinry a anti-TNF terapie, zdá se, že účinek anti-TNF je silnější. Anakinra nalezla uplatnění u syndromu Muckle-Wells, který je spojen s mutacemi v několika možných genech a jehož patogenetickým mechanismem je nadprodukce IL-1. [25] Anakinra není v ČR běžně k dispozici.

Rituximab

Rituximab (Mabthera) je chimerická monoklonální protilátka proti molekule CD20, která je od roku 1997 v používání k léčbě non-hodgkinských lymfomů. Vede k výrazné depleci B-lymfocytů, které mají na svém povrchu CD20, což jsou přibližně pre-B a zralé B-lymfocyty. Rituximab je indikován u dospělých nemocných s těžkou aktivní RA, kteří neodpověděli dostatečně na léčbu léky blokujícími TNF (tabulka 2). V iniciální studii byl použit rituximab v kombinaci s cyclophosphamidem nebo methotrexátem po agresivním podání vyšších dávek kortikosteroidů. [26] Nejlepších výsledků bylo dosaženo v kombinaci s methotrexátem. Infuze kortikosteroidů spolu s rituximabem zřejmě nezvyšuje účinnost, ale snižuje asi o 30 % nežádoucí reakce po podání léku. [27] Odpověď přetrvává v průměru 9 měsíců, přičemž nejdelší popsaný interval je 43 měsíců. [28] Jen u části nemocných předchází relapsu prokazatelný návrat B-lymfocytů. Terapii je možné opakovat; nejvíce bylo zatím popsáno 5 opakovaných podání rituximabu. [28] Klinický dojem a některé výsledky ukazují na to, že u některých nemocných je po opakovaných infuzích odpověď ještě lepší než po první léčbě. Rituximab byl také podáván nemocným, u nichž selhala léčba inhibitorem TNF (studie REFLEX). [29] Odpověď podle ACR 20 po 6 měsících byla zaznamenána ve skupině aktivní léčby u 51 % nemocných a ve skupině placeba u 18 %.

Podle České revmatologické společnosti jsou indikace k léčbě rituximabem následující:7 Pokud má nemocný neadekvátní odpověď na léčbu pomocí blokády TNF (selhání léčby, nežádoucí účinky), je možná další biologická léčba rituximabem. Za výjimečných okolností může být zvážena terapie rituximabem před blokádou TNF, pokud jsou jasné kontraindikace anti-TNF léčby, a zejména tehdy, když má pacient v anamnéze B-lymfocytární lymfom. Aktivita choroby by měla být hodnocena jako vysoká (pomocí DAS 28 skóre ≥ 5,1). Léčba je podávána v kombinaci s MTX.

Účinnost léčby by měla být dokumentována poklesem DAS 28 nejméně o 1,2 po 16 týdnech od první infuze. U takových pacientů, u nichž byla doložena účinnost a kteří opět vykážou zhoršení nemoci manifestované vzestupem DAS 28 o 0,6 nad hodnotu dosaženou v 16. týdnu, lze zvážit opakování léčby. To je možné nejdříve po 24 týdnech od předchozí léčby rituximabem. Dávkovací schéma je stejné. Opakování připadá v úvahu i při reziduální vysoké aktivitě onemocnění (DAS 28 > 5,1). Ke snížení frekvence a závažnosti infuzních reakcí se doporučuje podávat methylprednisolon 100 mg i. v. 30 minut před infuzí rituximabu. Při podávání rituximabu musejí být k dispozici základní resuscitační prostředky.

V průběhu terapie rituximabem jsou o něco častější infekční komplikace. Hladiny sérových imunoglobulinů se udržují v normálním rozmezí, klesají hlavně autoprotilátky, tedy revmatoidní faktory a protilátky proti citrulinovaným proteinům. Po opakovaných infuzích může dojít i k poklesu hladin normálních imunoglobulinů.

Abatacept

Abatacept (Orencia) je rekombinantní fúzovaný protein sestávající z extracelulární části lidského CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) a Fc části lidského IgG1, který byl modifikován tak, aby neaktivoval komplement. Abatacept se kompetitivně váže s vysokou afinitou na CD80/86 a tím zabraňuje těmto molekulám ve vazbě na CD28 na T-lymfocytech a brání jejich aktivaci. Úřad pro potraviny a léčiva USA (Food and Drug Administration – FDA) schválil abatacept v indikaci středně závažné až těžké RA, která neodpovídá adekvátně na DMARD nebo na léky inhibující TNF. EMEA požaduje podání abataceptu až po selhání anti-TNF (tabulka 2). V klinických studiích byl většinou podáván spolu s methotrexátem v dávce kolem 10 mg/kg v infuzích 1x měsíčně. [30] Základním klinickým hodnocením pro abatacept je jednoroční studie AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate). [31] Studie AIM byla uspořádána jako dvojitě zaslepené hodnocení u 652 nemocných s aktivní revmatoidní artritidou, kterou nemocní trpěli navzdory tomu, že byli léčeni methotrexátem. Abatacept prokázal účinnost v redukci aktivity RA, zpomalil rtg progresi, zlepšil fyzické schopnosti a kvalitu života nemocných. Pokračování terapie prokázalo vzestup počtu nemocných dobře odpovídajících na léčbu i během druhého roku a tento trend je konzistentní ve všech klinických hodnoceních provedených s abataceptem.

Studie ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF-INadequate Responders) bylo 6měsíční, dvojitě zaslepené hodnocení u 391 nemocných s aktivní RA s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF léčbu. [32] Pacienti pokračovali v léčbě DMARD a dostávali abatacept nebo placebo. Podobně jako v hodnocení AIM bylo zlepšení v ACR 20 patrné již po první infuzi. Zlepšily se fyzické schopnosti a kvalita života.

Snášenlivost abataceptu je většinou dobrá, nicméně i zde je zvýšená frekvence infekcí. [33] Nedoporučuje se podávat abatacept spolu s anti-TNF léčbou, protože takto léčení pacienti projevovali velmi časté závažné infekční komplikace.

Tocilizumab

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6 (anti-IL-6R), která inhibuje vazbu IL-6 na IL-6R. Nadprodukce IL-6 je relevantní k patogenezi RA v tom smyslu, že IL-6 aktivuje osteoklasty k odbourávání kosti, B-lymfocyty k produkci imunoglobulinů a T-lymfocyty k diferenciaci. Jeho účinek je zodpovědný i za vzestup počtu destiček či elevaci CRP a dalších proteinů akutní fáze, které pozorujeme u RA. Léčba tocilizumabem je nyní v pokročilých fázích klinického hodnocení a vykazuje slibné výsledky. Jeho podávání snižuje aktivitu choroby v závislosti na dávce. Publikované údaje z Japonska ukazují zlepšení podle ACR 50 u 40 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s jen 2 % při podávání placeba. [34] Tyto výsledky byly nedávno potvrzeny v evropském hodnocení, [35] včetně důkazu o inhibici strukturální progrese v kloubech. [36]

Terapie tocilizumabem je doprovázena větším sklonem k infekcím. Z laboratorních abnormalit je možné jmenovat zvýšení hladin aminotransferáz, neutropenii a elevaci lipidů.

Výběr léčiva

Nebylo zatím prokázáno, že by některý z léků blokujících TNF byl účinnější než jiný lék z této skupiny, a není tedy důvod, aby některá látka byla doporučena k používání jako prioritní. Byly však popsány individuální rozdíly mezi pacienty v reaktivitě na různé inhibitory TNF. V případě ztráty účinnosti tak může záměna jednoho přípravku za druhý vést k obnovení léčebného účinku. [27,28] Zachování účinnosti léčby lze očekávat i u vynucené záměny přípravků v důsledku vedlejší nežádoucí reakce. Údaje o účinnosti záměny za třetí anti-TNF lék jsou rozporuplné. [38,39] Rituximab je indikován u nemocných, u nichž selhala anti-TNF terapie, a podobně je tomu s abataceptem. Rozhodnutí o tom, zda dalším biologickým léčivem bude záměna za jiný anti-TNF lék nebo za rituximab či abatacept, je individuální a závisí na několika okolnostech, mezi které patří např. charakteristika nemoci pacienta, komorbidita, preference nemocného, předcházející nežádoucí účinky a popřípadě i ekonomické aspekty terapie.

Závěr

Terapie revmatoidní artritidy je účinná, zejména pokud se podává v časných fázích onemocnění a pokud je pečlivě kontrolována podle předem daných pravidel s cílem co nejvíce potlačit měřitelné projevy aktivity choroby. Zásadní změnu v našich možnostech a v perspektivě pro pacienty znamená biologická léčba. Vedle již etablované blokády TNF-α se do rutinního používání dostávají i další možnosti, využívající jiné místo zásahu v patologickém procesu. Rituximab a abatacept jsou zatím určeny pro nemocné, u nichž předtím selhala z nějakého důvodu léčba anti-TNF. Zásadním přínosem biologické léčby je výrazné snížení aktivity nemoci, zpomalení či zastavení destruktivních změn pozorovaných na rtg, zlepšení fyzických schopností a zlepšení kvality života. Biologická léčba je nákladná a může být doprovázena nežádoucími účinky. Proto byla vypracována doporučení České revmatologické společnosti, jež se snaží zajistit, aby tuto terapii dostali ti pacienti, kteří mají největší předpoklady k využití poměru mezi prospěchem léčby a jejím rizikem. Biologická léčba nevede ve většině případů k vyléčení choroby a stále existuje malá část nemocných, u nichž není dosaženo dostatečného zlepšení ani při použití všech současných možností. Jsou proto navrhovány nové další léčebné postupy, vycházející z poznaných mechanismů způsobujících RA.

Literatura

     
  1. Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trail. Lancet 2004;364:263–9.  
  2.  
  3. Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, et al. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease – modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:894–8.  
  4.  
  5. Van der Bijl AE, Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bouwstra JK, et al. Infliximab and methotrexate as induction therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:2129–34.  
  6.  
  7. Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bowstra JK, Allaart C, et al. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2007;146:606–15.  
  8.  
  9. Van Dongen H, van Aken J, Lard LR, et al. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:1424–32.  
  10.  
  11. Vencovský J, Tegzová D, Krofta K, et al. Doporučení České revmatologické společnosti k biologické léčbě blokádou TNF – doplněk standardních léčebných postupů u revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2004;12:20–9.  
  12.  
  13. Bečvář R, Vencovský J, Němec P, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Účinnost a strategie léčby. Čes Revmatol 2007;15:73–90.  
  14.  
  15. Maini RN, Bredweld FC, Walden JR, et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor of monoclonal antibody combined with low dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41:1552–63.  
  16.  
  17. Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594–602.  
  18.  
  19. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051–65.  
  20.  
  21. Breedveld FC, Emery P, Keystone E, et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:149–55.  
  22.  
  23. Van der Kooij SM, van der Bijl AE, Allaart CF, et al. Remission induction in early rheumatoid arthritis (RA) with initial infliximab (INX) and methotrexate (MTX) therapy: the disease course after IFX discontinuation in the BeST trial. Arthritis Rheum 2006;54(Suppl):abstrakt 658:S302.  
  24.  
  25. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253–9.  
  26.  
  27. Bathon JM, Martin RW, Fleischman RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000:22:1586–93.  
  28.  
  29. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675–81.  
  30.  
  31. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. The Armada trial. Arthritis Rheum 2003;48:35–45.  
  32.  
  33. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26–37.  
  34.  
  35. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. Systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275–85.  
  36.  
  37. Keane J. TNF-blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate and old topic. Rheumatology (Oxford) 2005;44: 714–20.  
  38.  
  39. Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757–64.  
  40.  
  41. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64: 1421–6.  
  42.  
  43. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692–701.  
  44.  
  45. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti- -tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person- -years of observation. Arthritis Rheum 2007;56:1433–9.  
  46.  
  47. Fleischmann RM, Schechtman J, Bennett R, et al. Anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (r-metHuIL-1ra), in patients with rheumatoid arthritis. A large, international, multicenter, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:927–34.  
  48.  
  49. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, et al. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004;50:607–12.  
  50.  
  51. Edwards JCW, Scepanski L, Szechinski J, et al. The efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572–81.  
  52.  
  53. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390–1400.  
  54.  
  55. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, et al. Repeated B lymphocyte depletion with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 yrs. Rheumatology (Oxford) 2007;46:626–30.  
  56.  
  57. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54: 2793–806.  
  58.  
  59. Vencovský J. Abatacept v léčbě revmatoidní artritidy. Remedia 2007;v tisku.  
  60.  
  61. Kremer J, Genant H, Moreland L, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865–76.  
  62.  
  63. Genovese MC, Becker J-C, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114–23.  
  64.  
  65. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: a one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807–16.  
  66.  
  67. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:1761–9.  
  68.  
  69. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817–29.  
  70.  
  71. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162–7.  
  72.  
  73. Gomez-Reino JJ, Carmona L and the BIOBADASER Group. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Res Ther 2006;8:R29 (doi:10.1186/ar1881).  
  74.  
  75. Solau-Gervais E, Laxenaire N, Cortet B, et al. Lack of efficacy of a third tumor necrosis factor a antagonist after failure of a soluble receptor and a monoclonal antibody. Rheumatology 2006;45:1121–4.  
  76.  
  77. Bombardieri S, Ruiz AA, Fardellone P, et al. Effectiveness of adalimumab for rheumatoid arthritis in patients with a history of TNF-αntagonist therapy in clinical practice. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1191–9.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky