Postavení aminobisfosfonátů v léčbě osteoporózy

Supplementum: 2 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Osteologie
Autoři: Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha

Souhrn

Osteoporóza (OP) je systémovým metabolickým onemocněním skeletu charakterizovaným poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin.

Úvod

Osteoporóza (OP) je systémovým metabolickým onemocněním skeletu charakterizovaným poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Mechanická odolnost kosti je podmíněna na jedné straně množstvím a kvalitou kostního minerálu a organické matrix a na straně druhé prostorovým uspořádáním kostní hmoty, tedy mikroarchitekturou a makroarchitekturou kosti. [1] Příčinou zhoršení mechanické odolnosti kosti může tedy být tvorba nekvalitní organické kostní hmoty a nepřiměřený stupeň její mineralizace, ale také nedostatečná obnova kostní architektury. K tomu může docházet nejenom při nadměrně zrychleném kostním metabolickém obratu, ale také při nadměrně zpomaleném obratu.

Při vysokoobratové OP ani vyšší činnost osteoblastů nestačí zcela kompenzovat nadměrnou osteoresorpci. Snížení mechanické odolnosti kosti je způsobeno jednak zhoršením strukturních vlastností tkáně (úbytkem množství kosti, ztenčováním trámců, snížením jejich konektivity a ztenčováním a zvýšením porozity kortikální kosti) a jednak zhoršením materiálových vlastností kostní hmoty (nedostatečná tvorba příčných vazeb kolagenu, snížení množství minerálu v objemové jednotce kosti). Pokud takto zrychlené zhoršování kvality kosti navodí pokles denzity kostního minerálu (BMD) o 10 %, klesne mechanická odolnost kosti až o 70 %. [2]

Při nízkoobratové OP, zejména u starých osob a při hyperkortisolismu (nebo léčbě glukokortikoidy), je zkrácena životnost osteoblastů, a proto je zpomalena obnova kostního kolagenu, klesá elasticita kosti a v kosti se hromadí mikropoškození. [3] Nízká novotvorba kosti je příčinou ztenčování kostních trámců. Pokud při tom BMD poklesne o 10 %, klesá mechanická odolnost kosti o 20 %. Při nízkoobratové OP však může mechanická odolnost bezpříznakově pomalu klesat po mnoho let a s věkem se postupně zvyšuje riziko zlomenin i při „nezrychleném“ úbytku kostní hmoty. Zpravidla se oba fenomény kombinují a kostní trámce se nejen ztenčují, ale také dezintegrují. Nejčastější příčinou toho je zejména u starších lidí sekundární hyperparathyreóza navozená nedostatečným zásobením vitaminem D a vápníkem.

Zrychlený úbytek kostní hmoty lze dokumentovat opakovaným měřením BMD v intervalu jednoho roku anebo jednorázovým stanovením markeru osteoresorpce (např. koncentrace CTX v séru nebo v moči). Novými perspektivními možnostmi jsou opakovaná hodnocení mikroarchitektury kosti pomocí mikroMRI nebo vysokorozlišující QCT. [4] Pro hodnocení útlumu novotvorby kostní hmoty však zatím nebyla validována žádná z uvedených metod, i když vodítkem může být sérová koncentrace osteokalcinu nebo propeptidu prokolagenu typu I. [5]

Antiresorpční léky v terapii osteoporózy

Osteoporóza je chronickým onemocněním, které vyžaduje dlouhodobou léčbu. Smyslem léčby těžké osteoporózy je zvýšit množství kostní hmoty, zlepšit její kvalitu a mikroarchitekturu a zlepšit kvalitu života pacientů. Tento cíl splňují osteoanabolické léky, jako jsou teriparatid a parathormon. Tyto léky zvyšují kostní hmotu a snižují riziko obratlových i neobratlových zlomenin jak u nemocných s nízkoobratovou osteoporózou (např. při léčbě glukokortikoidy), [6] tak při zvýšené remodelaci kosti při postmenopauzální osteoporóze. [7] Nicméně léčba teriparatidem a parathormonem je zatím značně nákladná. Léčba může být užita jen pro nemocné s těžkou osteoporózou a jen po omezenou dobu (18–24 měsíců). Po jejím vysazení je nutné dosažené zlepšení kvality kostní hmoty udržovat antiresorpční terapií. Z hlediska dlouhodobé péče o nemocné tedy jde o sekvenční terapii.

Pokud je osteoporóza zjištěna včas a riziko zlomenin není příliš vysoké, postačuje upravit stupeň remodelace kosti antiosteoresorpčními (antikatabolickými) léky do dolního pásma referenčních hodnot a zabránit tak zhoršování mikroarchitektury kosti. Antiresorpční léčba, ať už jde o estrogeny, tibolon, raloxifen a další selektivní modulátory estrogenních receptorů, kalcitoniny nebo aminobisfosfonáty (ABP), je zatím v praxi dostupnější a je řádově levnější než osteoanabolická léčba.

Účinek všech antiresorpčních léků na kost je dvoufázový. Činnost osteoklastů a osteoblastů je sice spřažena, ale při antiresorpční léčbě je útlum činnosti osteoblastů opožděn za útlumem osteoresorpce o zhruba půl roku. To postačuje, aby se remodelační prostor (kostní osteoresorpční kavity, erodované dříve osteoklasty) vyplnil novou kostní matrix, která pak mineralizuje. V prvním roce antiresorpční léčby proto může přibýt nové kostní hmoty o 1–3 %. [8] Poté se ustavuje nová rovnováha mezi odbouráváním a novotvorbou kosti a objem kosti se obvykle nemění. Pokračující účinná antiresorpční léčba tuto rovnováhu dokáže udržet, a zachovává proto mikroarchitekturu kosti; kostní trámečky se dále zrychleně neztenčují a neperforují. Čím více ale užívaný lék tlumí osteoresorpci, tím větší podíl kostních povrchů zůstává v klidové fázi (klesá aktivační frekvence), tím více kostní hmoty zůstává neobnovené, tím delší je období sekundární mineralizace a tím více se zvyšuje BMD. Nárůst BMD při léčbě ABP je úměrný stupni útlumu kostní remodelace, nikoli však poklesu rizika zlomenin.

Jednorázově podaná vysoká dávka ABP na několik týdnů nadměrně tlumí kostní remodelaci, má tedy výrazný antiremodelační účinek. Takto se u zhruba poloviny nemocných uplatňuje alendronát, který u žen s postmenopauzální OP snižuje aktivační frekvenci v průměru o více než 90 %. [9,10] Většinou však antikatabolické léky nenavozují tak výrazné snížení aktivační frekvence a umožňují zachovat přiměřenou obnovu kostní hmoty. Jde především o léky, které se vážou na receptory estrogenů na osteoblastech a zde snižují produkci cytokinů a zvyšují produkci inhibitorů cytokinů, zejména osteoprotegerinu. [11] Estrogeny, tibolon a raloxifen tímto fyziologickým mechanismem upravují remodelaci kosti do rozmezí hodnot u žen před menopauzou, ale netlumí nadměrně aktivitu osteoblastů a umožňují průběžné nahrazování staré a málo elastické hmoty novou a plně funkční tkání. Kalcitonin, inhibitory katepsinu K a některé další vyvíjené léky dočasně tlumí aktivitu osteoklastů a tím osteoklastickou osteoresorpci, ale také dovolují, aby se v zachovaných intaktních osteoklastech vytvářel faktor aktivující osteoblasty [12] (obrázek 1). Za antikatabolické lze považovat také ABP, pokud v klinicky užívaných dávkách nadměrně netlumí aktivační frekvenci (risedronát) anebo pokud při intermitentním podávání díky své nižší vazbě na kostní minerál už po několika týdnech od podání léku umožňují další obnovu kostní hmoty (ibandronát a zoledronát).

#IMG_SHOW,S2008_018,400,center#

Mechanismus účinku

Všechny bisfosfonáty jsou syntetickými analogy pyrofosfátu, rezistentními vůči chemické hydrolýze i vůči enzymatické hydrolýze endogenními pyrofosfatázami. Jsou to tedy potenciálně toxické chemické sloučeniny, které nemohou být z těla metabolicky odstraněny. Díky své chemické struktuře se však ABP vážou poměrně velmi specificky na kostní minerál, zatímco v jiných tkáních jsou jejich koncentrace při klinicky užívaných dávkách zanedbatelné.

V prvních 24 hodinách po podání ABP se v kostech vychytá 50–70 % podané dávky, přičemž vyšší koncentrace jsou dosahovány v oblastech skeletu s vyšším metabolickým obratem. Většina ABP, která není zachycena ve skeletu, se vylučuje močí úměrně clearance kreatininu. Clearance ABP u pacientů se zhoršenými funkcemi ledvin je tedy pomalejší než u zdravých osob. Účinnost a bezpečnost ABP při léčbě kostního onemocnění při zhoršené funkci ledvin (eGFR < 0,5 ml/s/1,73 m2) není známa. Játra nemají významnou úlohu v clearance ABP a u pacientů s jaterní insuficiencí není úprava dávky nutná. ABP nejsou systémově metabolizovány a in vitro neovlivňují aktivitu lidského cytochromu P-450. ABP nejsou silně vázány na proteiny plazmy, proto nejsou pravděpodobné interakce vyplývající z vytěsnění léků, které se silně vážou na proteiny plazmy. Přestože je farmakokinetika všech ABP obdobná, jejich účinnost a mechanismy působení na kost se podstatně liší v závislosti na postranních řetězcích molekuly.

Podle mechanismu účinků se bisfosfonáty dělí na nedusíkaté (etidronát, klodronát, tiludronát), alkylované aminobisfosfonáty (pamidronát, alendronát, neridronát, olpadronát, ibandronát) a heterocyklické aminobisfosfonáty (risedronát a zoledronát). Nedusíkaté BP tvoří s ATP jeho nehydrolyzovatelný analog navozující apoptózu osteoklastů. Aminobisfosfonáty inhibují katalytickou aktivitu farnesyldifosfátsyntázy. Heterocyklické ABP navíc stabilizují konfirmační změny enzymu. Na postranních řetězcích molekuly závisí především afinita ABP ke kostnímu minerálu. Díky své struktuře se bisfosfonáty vážou na kost ve vzestupném gradientu vazby: klodronát – etidronát – risedronát – ibandronát – alendronát – pamidronát – zoledronát. [13] Důležitou úlohu v této vazbě má trojrozměrná konfigurace ABP a orientace dusíkaté skupiny; vazebnou kapacitu ovlivňuje také její elektrický náboj (zeta potenciál). Strukturou ABP je také určeno, jaké množství ABP se může navázat na povrch krystalu hydroxyapatitu.

Silnější vazba alendronátu na minerál tedy může kompenzovat jeho nižší inhibici farnesyldifosfátsyntázy v porovnání s risedronátem. Aminobisfosfonát se dostává z oběhu do kontaktu s kostními buňkami a s minerálem a po nasednutí osteoklastu na kostní povrch se zejména díky nízkému pH v resorpční lakuně disociuje od minerálu a může být internalizován do osteoklastu a zabudován do kostní hmoty. Pokud je takový úsek kosti v dalších měsících nebo letech znovu resorbován, uplatní se uvolněný ABP opět inhibicí právě funkčních osteoklastů, a to ve stupni, který odpovídá typu (biologické účinnosti) a množství uvolněného ABP. Na jedné straně tedy jsou k dispozici ABP s nízkou afinitou k minerálu (risedronát a ibandronát), jejichž charakteristikami jsou slabá vazba na kost, vysoká desorpce, nízké opakované navázání na kostní povrch a velká difuze do kosti. Na druhé straně máme k dispozici zoledronát a alendronát, které se na kost vážou silně, málo se z kosti uvolňují a poté se zase silně navážou, ale do kosti difundují málo. Stupněm vazby na kostní minerál je tedy dáno množství ABP, které se po uvolnění z kosti při dalším osteoresorpčním cyklu znovu uplatní inhibicí osteoklastické osteoresorpce a které se znovu váže na kostní minerál. Po vysazení léčby různými ABP proto přetrvává jejich účinek na kost různě dlouho. Rozdíly mezi ABP v jejich vazbě na kostní povrch a v útlumu funkce kostních buněk umožnily vypracovat různé režimy léčby primární a sekundární OP.

Na postranních řetězcích molekuly závisí také biologický účinek ABP. Farmakodynamickým účinkem všech ABP je inhibice osteoklastické osteoresorpce, ke které dojde po internalizaci ABP do osteoklastu. Aminobisfosfonáty v nanomolárních koncentracích inhibují katalytickou aktivitu farnesyldifosfátsyntázy, jednoho z klíčových enzymů mevalonátové metabolické cesty syntézy cholesterolu. [14] Inhibice enzymu stoupá v gradientu etidronát a klodronát – pamidronát – alendronát – ibandronát – risedronát – zoledronát. Zoledronát je v tomto ohledu více než 10 000x účinnější než bisfosfonát první generace, etidronát a řádově účinnější než alendronát, risedronát nebo ibandronát. Důsledkem inhibice enzymu je nedostatečná syntéza difosfátů nutných pro tvorbu izoprenoidních lipidů, nezbytných pro posttranslační modifikaci malých proteinů, vázajících GTP.

Hromadění neprenylovaných GTPáz vede k poruše morfologie, funkce a adheze osteoklastů k mineralizované kostní matrix. Navíc se aktivují proapoptotické kaspázy a v důsledku toho se zkracuje životnost osteoklastů. V buňkách se kromě toho hromadí izopentenyldifosfát, který je substrátem farnesyldifosfátsyntázy a který s ATP tvoří jeho analog, inhibující funkci mitochondrií a navozující apoptózu osteoklastů.

Po internalizaci do osteoklastů ABP inhibují jejich funkce (přichycení na kostní povrch, acidifikaci, sekreci hydroláz) a navozují apoptózu osteoklastů. Zpomalená resorpce kosti umožňuje delší sekundární mineralizaci a brání zhoršování mikroarchitektury kosti. Opakovaně to bylo prokázáno histologickým a histomorfometrickým vyšetřením vzorků kosti získaných biopsií kosti u nemocných léčených ABP, [15] ale také při léčbě kalcitoninem, [16] estrogeny a raloxifenem. [8] Histologické studie biopsií kosti u postmenopauzálních pacientek léčených všemi uvedenými antiresorpčními léky prokázaly po dvou a třech letech léčby normální kvalitu kostí a nebyly zjištěny poruchy mineralizace kosti.

#IMG_SHOW,S2008_019,400,center#

Nežádoucí účinky

Možné nežádoucí účinky ABP závisejí mj. na dávce, frekvenci podávání a dosažené lokální koncentraci a mohou se uplatňovat zejména ve skeletu, ledvinách, játrech, zažívacím traktu a slezině. Klodronát, ibandronát a zoledronát např. navozují apoptózu buněk karcinomu prsu. U pacientů s jinými než nádorovými chorobami (zejména Pagetova kostní choroba a OP) se při dodržení doporučeného způsobu podávání uvádí jako významná jen reakce akutní fáze (až v 10 %), která se zjišťuje zpravidla do 3 dnů jen po první dávce a spontánně odeznívá do 2–7 dnů. Příznaky akutní fáze po podání ABP se vysvětlují jejich internalizací v monocytech periferní krve a hromaděním intermediárního produktu mevalonátové cesty izopentenyldifosfátu. Ten se pak váže na specifické γ, δ-T buňky a stimuluje produkci interleukinu-6, TNF-α a interferonu-γ. To je důvod, proč asi desetina pacientů po prvním parenterálním podání ABP uvádí horečku, bolesti kostí a svalů, pocení a jiné příznaky reakce akutní fáze. Vazbu izopentenyldifosfátu na specifické T-buňky navozují ve stoupajícím gradientu pamidronát – ibandronát – alendronát – zoledronát. Vysvětluje se tím známá klinická zkušenost, že ABP navozují po prvním podání reakce akutní fáze častěji po i. v. podání než při užívání tablet.

Suplementace vápníkem a vitaminem D je vhodná už před zahájením léčby a je nutnou trvalou součástí léčby všemi ABP jako prevence hypokalcemie, navozené podáním ABP. [17]

Klinicky významná iritace sliznice jícnu a žaludku pozorovaná při denním perorálním podávání ABP se prakticky neuplatňuje při užívání ABP doporučeným způsobem (ráno nalačno, zapít dostatečným množstvím čisté vody a 30–60 minut nejíst a nelehat si). Osteonekróza čelisti, popisovaná při častém podávání vysokých dávek ABP u nádorových onemocnění, [18] ani fibrilace síní nepatří k nežádoucím účinkům ABP při léčbě OP. [19,20] Přesto lze doporučit odložit traumatizující výkon na čelisti o měsíc po i. v. podání vysoké dávky ABP.

Klinické zkušenosti

Klinické zkušenosti, získané jak v rozsáhlých kontrolovaných randomizovaných klinických studiích, tak analýzou databází plátců zdravotní péče, potvrdily statisticky významné snížení rizika zlomenin obratlů u žen s postmenopauzální OP léčených ABP i dalšími antiresorpčními léky [21-27] a případně i zlomenin neobratlových [23,27] při nízkoobratové i při vysokoobratové OP (obrázek 2). V post-hoc analýzách studií, kde se hodnotily subpopulace pacientek ve vyšším riziku zlomenin, bylo snížení neobratlových zlomenin prokázáno i pro alendronát a ibandronát. Statisticky významné snížení rizika radiograficky prokazatelných zlomenin obratlů se ve většině studií prokazuje po 1 roce (risedronát, zoledronát) až po 2 letech léčby APB (alendronát, ibandronát). Riziko neobratlových zlomenin klesalo nejrychleji u pacientek léčených risedronátem (za 6 měsíců). V observační studii z databazí (REAL) měli nemocní léčení risedronátem 6 a 12 měsíců méně zlomenin kyčle než pacienti léčení alendronátem. [28] Pokles rizika zlomenin obratlů při antiresorpční léčbě je ze 3–30 % vysvětlen zvýšením BMD a ze 70–97 % snížením osteoresorpce. [29] I když nejsou přímá srovnání ABP navzájem, pokud jde o snížení absolutního rizika zlomenin po 3 letech léčby, lze doložit, že stupeň tohoto účinku navozený léčbou je u všech ABP úměrný stupni absolutního rizika zlomenin před léčbou. [30]

Příznivých účinků na kost dosahují různé osteoanabolické a antiresorpční léky zcela rozdílnými mechanismy ovlivnění remodelace kosti, a proto každý z léků má své specifické postavení v terapii OP. Aminobisfosfonáty prodlouží existenci stávajících kostních jednotek, prodlouží dobu jejich sekundární mineralizace, a navodí tak nárůst BMD [15,31] a tím tvrdosti a mechanické odolnosti kosti vůči tlaku. [32-34] Se zvyšováním mineralizace kosti však klesá elasticita kostní hmoty. [33,34] Mineralizace je homogennější než ve zdravé kosti a to umožňuje další propagaci mikrotrhlin v kosti. [31] Postavení ABP vzhledem k ostatním dostupným lékům je vymezeno na jedné straně velmi robustními výsledky klinických studií a dostupností osteodenzitometrického ověření účinnosti léčby a na druhé straně nedostatkem zkušeností s nežádoucími účinky dlouhotrvajícího útlumu kostní remodelace účinky na kvalitu kosti.

Léčba OP musí být nejenom účinná, ale také dlouhodobě bezpečná. Kontrolované studie snížení rizika zlomenin při léčbě ABP trvaly 4–5 let. I když se po tuto dobu riziko zlomenin s každým rokem léčby snižovalo, při pokračujícím sledování pacientek léčených alendronátem celkově 6–10 let (bez kontroly placebem) byla incidence morfometrických zlomenin obratlů i neobratlových fraktur obdobná u žen léčených alendronátem 10 let i u žen léčených jen 5 let. [35] V další podobné studii nemohla být incidence klinických zlomenin stanovena, protože nebylo známo, kdy ke zlomeninám došlo. [36] Také u žen užívajících risedronát (bez kontrolní skupiny) se v 6.–7. roce léčby incidence nových zlomenin obratlů dále neměnila. [37] Protože kostní hmota skeletu se u zdravých lidí obnovuje remodelačními mechanismy v průměru jednou za 10 let, bylo by pro posouzení vlivu dlouhodobě nadměrného útlumu remodelace na kvalitu kosti při léčbě některými ABP třeba mnohaletých kontrolovaných studií. Nadměrná mineralizace kostí může být spojena se zvýšeným rizikem zlomenin. [38] Dlouhodobá léčba alendronátem je spojena se snížením elasticity kosti jak v experimentálních studiích, tak i u pacientek s postmenopauzální OP. [39]

Ojedinělé práce upozornily na nepředpokládané zlomeniny u žen léčených alendronátem. Ve studii 13 pacientek, které utrpěly po nepřiměřeně malém úrazu subtrochanterickou zlomeninu, bylo 9 žen dlouhodobě léčených alendronátem. [40] U žen s OP, které utrpěly zlomeninu po 3–8 letech léčby alendronátem, prokázalo histomorfometrické vyšetření kosti chybění osteoblastů, osteoklastů, osteoidu, a značení tetracyklinem. [41,42] Se zjištěním snížené obnovy kostní hmoty při nadměrném útlumu kostní remodelace souhlasí zdvojnásobení množství mikrotrhlin v kosti u žen léčených 5 let alendronátem, [43] které se upravuje po osteoanabolické léčbě. Experimentální výsledky prokázaly nepřímou závislost mezi kostní remodelací (aktivační frekvencí) a množstvím mikrotrhlin v kosti. [33] Prokázaly také, že snížení aktivační frekvence kostní hmoty obratlových těl o 40 % je spojeno se ztrojnásobením množství mikrotrhlin v kosti. [44] Není však známo, zda hromadění mikrotrhlin v kosti v důsledku dlouhodobého útlumu kostní remodelace při léčbě ABP má za následek zvýšení lomivosti kosti. Příčinou snížené elasticity kosti zřejmě není jen kumulace mikrotrhlin v kosti, ale také neobnovování a pokračující zrání nebo stárnutí organické kostní hmoty. Podílí se na tom zvyšování podílu enzymaticky vznikajících pyridinolinových spojek oproti spojkám deoxypyridinolinovým a hromadění pentosidinových spojek, konečného produktu neenzymatické glykace kolagenu. [45]

Při klinicky užívaném dávkování mnohou ABP díky svým vysokým koncentracím na povrchu kosti přímo inhibovat také osteoblasty. [46,47] To platí pro alendronát výrazně více než pro risedronát [47] a více pro ABP podávané v denním nebo týdenním dávkovacím režimu než pro ABP užívané intermitentně (ibandronát, zoledronát). Při kontinuálním (denním nebo týdenním) podávání ABP se inhibiční vliv na osteoblasty opakuje, kdežto při delších dávkovacích intervalech se rekrutují nové populace osteoblastů, schopné novotvorby kostní matrix v rozmezí hodnot před menopauzou. U žen s postmenopauzální OP léčených alendronátem byla aktivační frekvence snížena o 93 % [10] a polovina pacientek měla koncentraci markerů kostní remodelace pod dolní hranicí referenčního rozmezí. [48] Naproti tomu po 3 letech léčby zoledronátem byla aktivační frekvence snížena jen o 63 % [49] a průměrné koncentrace sérových markerů byly v rozmezí dolního pásma premenopauzálních referenčních hodnot. [27]

Monitorování léčby

Protože OP je chronickým onemocněním a její léčba musí být dlouhodobá, někdy celoživotní, je vhodné u jednotlivých nemocných ověřovat bezpečnost a účinnost léčby, např. měřením sérové koncentrace S-CTX a S-PINP po roce léčby. [30] Stupeň útlumu osteoresorpce výrazně závisí na střevní absorpci perorálně podávaných ABP, která je individuálně rozdílná a značně závisí na dodržování doporučeného užívání léku nalačno. Osteoresorpci může při léčbě ABP bez zajištění dostatečného příjmu vápníku a vitaminu D stimulovat sekundární hyperparathyreóza, jejíž stupeň, a tím i konečný účinek léčby alendronátem na osteoresorpci je podmíněn genotypem receptoru pro vitamin D. [50] Individuálně rozdílný útlum osteoresorpce potvrzují klinické zkušenosti. Ve studii FIT se po roce léčby alendronátem snížila BMD v kyčli až o 4 % u 17 % pacientek a u 1 % žen byl úbytek ještě výraznější. Přitom pacientky, jejichž BMD během léčby alendronátem klesá, mají dvojnásobné riziko zlomeniny obratlů v porovnání se ženami, jejichž BMD se zvyšuje. [51] V praxi je proto důležité vědět, zda u dané pacientky BMD neklesá, protože tyto ženy mohou významně profitovat ze včasného přehodnocení základní diagnózy a případně z úpravy terapie. Naopak i po 3 letech pravidelného užívání alendronátu je marker osteoresorpce CTX v séru snížen pod referenční rozmezí hodnot u poloviny pacientek [48] a tento účinek přetrvává (ale neprogreduje) při léčbě pokračující až 10 let. [36] U těchto žen se sice BMD páteře výrazně zvyšuje, ale stále není uspokojivě zodpovězena otázka, zda je nutné a bezpečné takto nadměrně utlumenou osteoresorpci udržovat po řadu let pravidelným podáváním vysoké dávky ABP.

Například při léčbě risedronátem je maxima snížení rizika zlomenin obratlů dosaženo při poklesu hodnot S-CTX do pásma –1 SD pod průměrem referenčních hodnot markeru. [52] Podobně při léčbě ibandronátem koreluje pokles rizika zlomenin s nárůstem BMD jen omezeně a zvýšení BMD o více než 5–6 % po 3 letech není spojeno s dalším poklesem rizika zlomenin obratlů. [53] K nadměrnému utlumení kostní remodelace dochází při podávání jiných ABP než alendronátu také, ale u nižšího počtu pacientek. Risedronát je totiž užíván v dávce biologicky nižší než alendronát. Ibandronát sice navodí podobný útlum remodelace jako alendronát, ale intermitentní režim dávkování a vlastnosti léku umožní obnovení remodelace dříve, než se podá další dávka. [54] Další možnost otevřelo zjištění genotypů farnesyldifosfátsyntázy a z toho vyplývající možnost, že na stejnou dávku ABP mohou různé pacientky reagovat různým stupněm a trváním útlumu osteoresorpce a případně i nežádoucích účinků. Rizika nadměrného útlumu kostní remodelace u části léčených žen bude třeba zvažovat také pro zoledronát a další antiresorpční léky (denosumab).

Důsledky vysazení léčby

Farmakokinetické modely umožnily odhadnout, že po 10 letech podávání 10mg tablety alendronátu denně se v kosti nahromadí 75 mg léku. Pokud se po 10 letech léčba ukončí, může se při remodelaci uvolňovat kolem 6 mikrogramů alendronátu denně, což je ekvivalentní čtvrtině doporučované denní dávky 2,5 mg alendronátu. To je pravděpodobně důvodem, proč osteoresorpce po ukončení léčby alendronátem přechodně mírně stoupne, ale v dalším roce se už nemění. [48] Nicméně po dvou letech od vysazení léčby postupně opět klesá BMD. Studie FLEX55 také poskytla informaci o změnách rizika zlomenin po vysazení léčby alendronátem. Celkem 1 099 žen s postmenopauzální OP, léčených 3–6 let alendronátem, bylo sledováno dalších 5 let buď po vysazení léčby, anebo při pokračující léčbě 10 mg nebo 5 mg alendronátu denně. Po vysazení léčby se incidence klinických zlomenin obratlů významně zvýšila, zvýšilo se riziko morfometrických zlomenin obratlů (statisticky neprůkazně) a incidence neobratlových fraktur byla obdobná jako u léčených žen.

Vysazení léčby alendronátem je tedy možné u pacientek s nižším rizikem zlomenin, ale pacientky s přetrvávajícím zvýšeným rizikem fraktury by nadále měly užívat antiresorpční léčbu. Pokud má pacientka i po 3–5 letech podávání alendronátu trvale nadměrně utlumenou remodelaci kostí, může v dalších letech s výhodou užívat nižší dávku ABP anebo lék, který upraví remodelaci do referenčního rozmezí a udrží BMD, například raloxifen. [48]

Po vysazení zoledronátu se během dalších 2 let koncentrace markerů kostní remodelace nezvyšuje a BMD neklesá. [56] Lze tedy zvažovat prodloužení intervalu podávání infuze zoledronátu. Je však ještě třeba ověřit, že se při takovém režimu léčby nezvyšuje riziko zlomenin.

Po vysazení risedronátu nebo ibandronátu se osteoresorpce vzhledem k rozdílům mezi léky ve vazbě na kostní minerál zvyšuje rychleji a více než po vysazení alendronátu nebo zoledronátu. [57] V souhlase s tím jsou cyklické poklesy a následné vzestupy osteoresorpce při intermitentní léčbě ibandronátem, [35] která prokazatelně zvyšuje BMD obratlů i kyčle a snižuje riziko zlomenin. [58]

V souvislosti s důsledky vysazení léčby je třeba zmínit adherenci k léčbě, která určuje farmakoekonomiku jednotlivých přípravků. Dobrá adherence (compliance a perzistence 80 % nebo lepší po dobu 2 let) znamená o 16–21 % nižší incidenci zlomenin. [59,60] Při léčbě perorálními ABP se mezi příčinami nízké adherence (nižší než 50 % po roce od doporučení léčby [61]) uvádějí mj. neinformovanost pacienta o onemocnění a o přínosech a výsledcích léčby, ale také nežádoucí účinky léčby a složitý režim užívání léků. [62] Jednou z ověřených možností zlepšení adherence k léčbě je zjednodušení dávkování léků, mj. prodloužením jeho intervalů. [63] Intravenózní intermitentní podání ABP (ibandronátu jednou za 3 měsíce nebo zoledronátu jednou za rok) zajišťuje 100% compliance (lék je užíván předepsaným způsobem všemi nemocnými) a zlepšení perzistence k léčbě (doba od zahájení léčby do jejího ukončení).

Od uvedené výhody podávání zoledronátu – jednou za rok, bez nutnosti lačnění a setrvání ve vzpřímené poloze po dobu 30–60 minut – se odvíjí preferenční zájem užít léčbu u starých lidí s vysokým rizikem zlomeniny. Takovou skupinou jsou i pacienti, kteří již prodělali zlomeninu kyčle. Mortalita během dalšího roku je u těchto pacientů 15–25 %, devětkrát vyšší než ve věku nad 70 let [64] a riziko prodělat během dalšího roku novou osteoporotickou zlomeninu je 2,5krát zvýšené. [65] Přesto zpravidla nejsou staří pacienti se zlomeninou kyčle pro OP léčeni. [66]

Tuto indikaci ověřila klinická studie Recurrent Fracture Trial [67] u 2 127 pacientů (průměrný věk 74 let, 75 % ženy) po zhojené zlomenině kyčle. Všichni pacienti dostávali vápník a vitamin D, polovina pacientů dostala jednou za rok infuzi zoledronátu (5 mg). Průměrná doba sledování byla 1,9 roku. Nové klinické zlomeniny utrpělo 8,6 % pacientů léčených zoledronátem a 13,9 % v kontrolní skupině (snížení relativního rizika o 35 %, p < 0,001). Riziko nové klinické zlomeniny obratle bylo sníženo o 55 %, riziko neobratlové zlomeniny o 29 %. Mortalita byla u léčených pacientů nižší o 28 % než u pacientů kontrolní skupiny (p < 0,01). Hojení zlomenin nebylo léčbou nepříznivě ovlivněno, podávání zoledronátu je však doporučeno až po 6 a více týdnech od úrazu.

Závěr

Algoritmus léčby OP, vycházející z hodnocení individuálního rizika zlomeniny během dalších 10 let, respektuje nejenom stupeň úbytku kostní hmoty (BMD), ale také další významné klinické prediktory rizika zlomenin, jako jsou zejména věk, prodělaná zlomenina, BMI, stupeň resorpce a novotvorby kosti a příčiny sekundární OP (léčba glukokortikoidy). [68] Hormonální terapie u většiny žen v časném období po menopauze, bez prevalentní zlomeniny a se zvýšenou osteoresorpcí navozenou deficitem estrogenů, není v současné době doporučena ani pro dlouhodobou prevenci, ani pro dlouhodobou léčbu OP. [69] Proto má být farmakologická prevence první zlomeniny obratle zohledněna doporučením selektivních modulátorů estrogenních receptorů jako léků první volby. [70] Aminobisfosfonáty sice u uvedené skupiny žen také snižují riziko zlomeniny obratle, [25] ale nemají výše uvedené příznivé účinky na riziko nádorového onemocnění prsu a zatím není vyloučeno, že by při mnohaleté léčbě mohly zhoršovat kvalitu kosti.

Aminobisfosfonáty jsou naopak lékem první volby pro léčbu postmenopauzální OP u starších žen s již prodělanými frakturami. Aminobisfosfonáty tvoří jednu lékovou skupinu, ale každý z nich má specifické chemické, biochemické a farmakologické vlastnosti. V důsledku toho se jednotlivé ABP liší stupněm vazby na kostní minerál, rychlostí a trváním účinků a biologickým efektem na osteoklasty, osteoblasty, osteocyty a tkáně jiné než kost. I při léčbě ABP lze doporučit pravidelné monitorování změn BMD a ověřování jejich výpovědi hodnocením biochemických markerů remodelace kosti. Spolu s ABP je nutné zajistit doporučený denní přívod vápníku, celkově 1,5 g denně u žen po menopauze a u starších mužů, a 800 IU vitaminu D. U starších osob jsou také nutná opatření ke snížení rizika pádů.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MZ ČR 000 237280.

Literatura

     
  1. NIH Consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285(6):785–95.  
  2.  
  3. Silva MJ, Gibson LJ. Modeling the mechanical behavior of vertebral trabecular bone: effects of age-related changes in microstructure. Bone 1997;21(2):191–9.  
  4.  
  5. Recker RR, Kimmel DB, Parfitt AM, et al. Static and tetracycline- -based bone histomorphometric data from 34 normal postmenopausal females. J Bone Miner Res 1988;3(2):133–44.  
  6.  
  7. Kazakia GJ, Hyun B, Burghardt AJ, et al. In vivo determination of bone structure in postmenopausal women: a comparison of HR-pQCT and high-field MR imaging. J Bone Miner Res 2008;23(4):463–74.  
  8.  
  9. Sasaki N, Kusano E, Ando Y, et al. Changes in osteoprotegerin and markers of bone metabolism during glucocorticoid treatment in patients with chronic glomerulonephritis. Bone 2002;30(6): 853–8.  
  10.  
  11. Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007;15; 357(20):2028–39.  
  12.  
  13. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344(19):1434–41.  
  14.  
  15. Prestwood KM, Gunness M, Muchmore DB, et al. A comparison of the effects of raloxifene and estrogen on bone in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(6):2197–202.  
  16.  
  17. Boivin G, Chavassieux P, Meunier P. Histomorphometry of bone. Effects of different treatments on bone remodeling and mineralization. Osteologicky Bull 2002;7(1):5–9.  
  18.  
  19. Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100(6):1475–80.  
  20.  
  21. Viereck V, Grundker C, Blaschke S, et al. Raloxifene concurrently stimulates osteoprotegerin and inhibits interleukin-6 production by human trabecular osteoblasts. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(9):4206–13.  
  22.  
  23. Zhao C, Irie N, Takada Y, et al. Bidirectional ephrinB2-EphB4 signaling controls bone homeostasis. Cell Metab 2006;4(2): 111–21.  
  24.  
  25. Nancollas GH, Tang R, Phipps RJ, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 2006 May;38(5):617–27.  
  26.  
  27. Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Curr Pharm Des 2003;9(32): 2643–58.  
  28.  
  29. Borah B, Dufresne TE, Ritman EL, et al. Long-term risedronate treatment normalizes mineralization and continues to preserve trabecular architecture: sequential triple biopsy studies with micro-computed tomography. Bone 2006;39(2):345–52.  
  30.  
  31. Chesnut CH, Majumdar S, Newitt DC, et al. Effects of salmon calcitonin on trabecular microarchitecture as determined by magnetic resonance imaging: results from the QUEST study. J Bone Miner Res 2005;20(9):1548–61.  
  32.  
  33. Chennuru S, Koduri J, Baumann MA. Risk factors for symptomatic hypocalcaemia complicating treatment with zoledronic acid. Intern Med J 2008 OnLine Feb 15.  
  34.  
  35. Hoff AO, Toth BB, Altundag K, et al. The frequency and risk factors associated with osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates. J Bone Miner Res 2008;23:WebFirst.  
  36.  
  37. Sorensen HT, Christensen S, Mehnert F, et al. Use of bisphosphonates among women and risk of atrial fibrillation and flutter: population based case-control study. BMJ 2008 OnLine Mar 11.  
  38.  
  39. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22(10):1479–91.  
  40.  
  41. Rosa J. Doporučené postupy pro diagnostiku a terapii postemnopauzální osteoporózy II. Osteologický Bull 2007; 12(2):74–81.  
  42.  
  43. Reginster J, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11(1):83–91.  
  44.  
  45. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282(14):1344–52.  
  46.  
  47. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996;348(9041):1535–41.  
  48.  
  49. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280(24):2077–82.  
  50.  
  51. Chesnut C, Skag A, Christiansen C, Recker R, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2004;19(8):1241–9.  
  52.  
  53. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356(18):1809–22.  
  54.  
  55. Silverman SL, Watts NB, Delmas PD, et al. Effectiveness of bisphosphonates on nonvertebral and hip fractures in the first year of therapy: the risedronate and alendronate (REAL) cohort study. Osteoporos Int 2007;18(1):25–34.  
  56.  
  57. Riggs BL, Parfitt AM. Drugs used to treat osteoporosis: the critical need for a uniform nomenclature based on their action on bone remodeling. J Bone Miner Res 2005;20(2):177–84.  
  58.  
  59. Štěpán J. Monitorování léčby osteoporózy. Čes Revmatol 2007;15(2):91–8.  
  60.  
  61. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000;27(5):687–94.  
  62.  
  63. Currey J. Incompatible mechanical properties in compact bone. J Theoretical Biol 2004;231(4):569–80.  
  64.  
  65. Mashiba T, Turner CH, Hirano T, et al. Effects of suppressed bone turnover by bisphosphonates on microdamage accumulation and biomechanical properties in clinically relevant skeletal sites in beagles. Bone 2001;28(5):524–31.  
  66.  
  67. Allen MR, Iwata K, Sato M, et al. Raloxifene enhances vertebral mechanical properties independent of bone density. Bone 2006;39(5):1130–5.  
  68.  
  69. Ensrud KE, Barrett-Connor EL, Schwartz A, et al. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: results from the Fracture Intervention Trial long-term extension. J Bone Miner Res 2004;19(8):1259–69.  
  70.  
  71. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004;350(12):1189–99.  
  72.  
  73. Mellstrom DD, Sorensen OH, Goemaere S, et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75(6):462–8.  
  74.  
  75. Ciarelli TE, Fyhrie DP, Parfitt AM. Effects of vertebral bone fragility and bone formation rate on the mineralization levels of cancellous bone from white females. Bone 2003;32(3):311–5.  
  76.  
  77. Richer E, Lewis MA, Odvina CV, et al. Reduction in normalized bone elasticity following long-term bisphosphonate treatment as measured by ultrasound critical angle reflectometry. Osteoporos Int 2005;16(11):1384–92.  
  78.  
  79. Goh SK, Yang KY, Koh JS, et al. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: A CAUTION. J Bone Joint Surg Br 2007;89(3):349–53.  
  80.  
  81. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, et al. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(3):1294–301.  
  82.  
  83. Armamento-Villareal R, Napoli N, Panwar V, et al. Suppressed bone turnover during alendronate therapy for high-turnover osteoporosis. N Engl J Med 2006;355(19):2048–50.  
  84.  
  85. Štěpán JJ, Burr DB, Pavo I, et al. Low bone mineral density is associated with bone microdamage accumulation in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 2007;41(3): 378–85.  
  86.  
  87. Allen MR, Iwata K, Phipps R, et al. Alterations in canine vertebral bone turnover, microdamage accumulation, and biomechanical properties following 1-year treatment with clinical treatment doses of risedronate or alendronate. Bone 2006;39(4):872–9.  
  88.  
  89. Garnero P, Borel O, Gineyts E, et al. Extracellular post-translational modifications of collagen are major determinants of biomechanical properties of fetal bovine cortical bone. Bone 2006;38(3):300–9.  
  90.  
  91. Pan B, To LB, Farrugia AN, et al. The nitrogen-containing bisphosphonate, zoledronic acid, increases mineralisation of human bone-derived cells in vitro. Bone 2004;34(1):112–23.  
  92.  
  93. Still K, Phipps RJ, Scutt A. Effects of risedronate, alendronate, and etidronate on the viability and activity of rat bone marrow stromal cells in vitro. Calcif Tissue Int 2003;72(2):143–50.  
  94.  
  95. Michalska D, Štěpán JJ, Basson BR, et al. The effect of raloxifene after discontinuation of long-term alendronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(3):870–7.  
  96.  
  97. Recker RR, Delmas PD, Halse J, et al. Effects of intravenous zoledronic Acid once yearly on bone remodeling and bone structure. J Bone Miner Res 2008;23(1):6–16.  
  98.  
  99. Palomba S, Orio F, Jr., Russo T, et al. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos Int 2005; 16(8):943–52.  
  100.  
  101. Hochberg MC, Ross PD, Black D, et al. Larger increases in bone mineral density during alendronate therapy are associated with a lower risk of new vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. Fracture Intervention Trial Research Group. Arthritis Rheum 1999;42(6):1246–54.  
  102.  
  103. Eastell R, Barton I, Hannon RA, et al. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate. J Bone Miner Res 2003;18(6):1051–6.  
  104.  
  105. Wasnich R, Miller PD, Huss H, et al. Association between fracture efficacy and bone mineral density change with ibandronate: results from the BONE Study. Osteoporos Int 2003;14(Suppl 7):S 76.  
  106.  
  107. Štěpán JJ, Burckhardt P, Hána V. The effects of three-month intravenous ibandronate on bone mineral density and bone remodeling in Klinefelter's syndrome: the influence of vitamin D deficiency and hormonal status. Bone 2003;33(4):589–96.  
  108.  
  109. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296(24):2927–38.  
  110.  
  111. Bolland MJ, Grey AB, Horne AM, et al. The effects of intravenous zoledronate on bone turnover and bone density persist for at least 24 months. J Bone Miner Res 2008;23(WebFirst).  
  112.  
  113. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, et al. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998;83(2):396–402.  
  114.  
  115. Reginster J-Y, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2-Year Results from the MOBILE Study. Ann Rheum Dis 2006;65(5):654–61.  
  116.  
  117. Caro JJ, Ishak KJ, Huybrechts KF, et al. The impact of compliance with osteoporosis therapy on fracture rates in actual practice. Osteoporos Int 2004;15(12):1003–8.  
  118.  
  119. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fractures from 2 US claims databases. Mayo Clin Proc 2006;81(8):1013–22.  
  120.  
  121. Emkey RD, Ettinger M. Improving compliance and persistence with bisphosphonate therapy for osteoporosis. Am J Med 2006;119(4 Suppl 1):S18–24.  
  122.  
  123. Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005;353(5):487–97.  
  124.  
  125. Cramer JA, Amonkar MM, Hebborn A, et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin 2005;21(9):1453–60.  
  126.  
  127. Boonen S, Autier P, Barette M, et al. Functional outcome and quality of life following hip fracture in elderly women: a prospective controlled study. Osteoporos Int 2004;15(2): 87–94.  
  128.  
  129. Colon-Emeric C, Kuchibhatla M, Pieper C, et al. The contribution of hip fracture to risk of subsequent fractures: data from two longitudinal studies. Osteoporos Int 2003;14(11):879–83.  
  130.  
  131. Solomon DH, Finkelstein JS, Katz JN, et al. Underuse of osteoporosis medications in elderly patients with fractures. Am J Med 2003;115(5):398–400.  
  132.  
  133. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357(18):1799–809.  
  134.  
  135. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. FRAXtrade mark and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int 2008;19(4):385–97.  
  136.  
  137. Writing Group for the Women's Health Initiative I. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321–33.  
  138.  
  139. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282(7):637–45.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky