Everolimus v léčbě nádorových onemocnění

Číslo: 5 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Hana Študentová
prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.
Autoři - působiště: Onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc

Souhrn

Everolimus je esterový analog rapamycinu. Lék byl syntetizován v rámci hledání analogů rapamycinu (sirolimus) s výhodnějšími fyzikálně-chemickými vlastnostmi z hlediska podávání léku. Everolimus, podobně jako rapamycin, je inhibitorem proteinkinázy mTOR, multifunkční kinázy zprostředkující signální transdukci, jež se podílí na přenosu proliferačních stimulů a urychlení buněčného přechodu z fáze G1 do fáze S.

Úvod

Everolimus (SDZ RAD, RAD001) je esterový analog rapamycinu – 42-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin. Lék byl syntetizován v rámci hledání analogů rapamycinu (sirolimus) s výhodnějšími fyzikálně-chemickými vlastnostmi z hlediska podávání léku. Everolimus, podobně jako rapamycin, je inhibitorem proteinkinázy mTOR (mammalian target of rapamycin), multifunkční kinázy zprostředkující signální transdukci, jež se podílí na přenosu proliferačních stimulů a urychlení buněčného přechodu z fáze G1 do fáze S. Výsledkem působení everolimu je narušení této signální dráhy a zablokování buňky ve stadiu G1 buněčného cyklu. Proteinkináza mTOR také řídí dráhu angiogeneze prostřednictvím HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1α) a VEGF (vascular endothelial growth factor), vedoucí k proliferaci endoteliálních a hladkých svalových buněk. Na základě své centrální pozice v transdukci signálů, regulaci translace a proteosyntézy se mTOR stal významným cílem vývoje protinádorové léčby a jeho úloha je nadále zkoumána. Everolimus rovněž inhibuje proliferaci lymfocytů aktivovanou cytokiny. Fyzikálně-chemické vlastnosti umožňují perorální formulaci léčiva. V transplantační medicíně je již používán v klinické praxi pro svůj imunosupresivní účinek k profylaxi rejekce transplantovaných orgánů u dospělých pacientů s malým nebo středním rizikem, a to konkrétně u pacientů po alogenní transplantaci srdce nebo ledviny. V následujícím textu se zaměříme na použití tohoto léku v terapii nádorových onemocnění.

Abnormální funkce signálních drah hraje významnou úlohu v patogenezi většiny malignit, včetně karcinomu ledviny. Alterace v dráze regulující mTOR, vyskytující se u některých solidních tumorů, je významná právě u karcinomu ledviny. V patogenezi karcinomu ledviny z jasných buněk hraje roli ztráta von Hippelova-Lindauova tumor-supresorového genu, vedoucí k akumulaci HIF-1α a zvýšené tvorbě jeho genových produktů, jakým je např. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). VEGF a jiné faktory indukované HIF-1α jsou považovány za klíčové v angiogenezi tumorů. Aktivace mTOR vede ke zvýšené expresi genů HIF-1α.

Inhibice aktivace mTOR pak vede k redukci HIF-1α a proangiogenních cytokinů, což představuje racionální terapeutickou strategii u karcinomu ledviny. Dráha mTOR je významněji pozměněna zejména u karcinomů z jasných buněk u málo diferencovaných nádorů a nádorů s jinými nepříznivými prognostickými znaky. U některých karcinomů ledviny je dále redukována exprese tumor-supresorového genu PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome Ten), přičemž aktivita mTOR je zvýšená. Ztráta PTEN vede k  fosforylaci Akt s vlivem na přežití buňky, její růst a proliferaci, jež mohou být u specifických skupin nádorů rovněž blokovány rapamycinovými deriváty. Bylo zjištěno, že právě PTEN je vysoce exprimován u vzorků normálních ledvinových tkání, zatímco u karcinomu ledviny je jeho exprese redukována na méně než 10 %.

Farmakologické vlastnosti

Everolimus je v onkologické indikaci podáván perorálně v jedné denní dávce, nejvyšší plazmatické koncentrace dosahuje mezi první a druhou hodinou. Jeho biologická dostupnost je 30 % a střední terminální poločas eliminace činí 30 hodin. Everolimus je metabolizován játry, je substrátem pro enzymy CYP3A4 a P-glykoprotein. Hlavními metabolickými cestami u lidí jsou monohydroxylace a O-dealkylace. Jeho metabolity jsou pak eliminovány gastrointestinální cestou (91 %) a ledvinami (2 %).

Klinické studie v onkologických indikacích

Pro rapamycin a jeho analoga s příznivějšími farmakologickými vlastnostmi byla doložena schopnost výrazné inhibice růstu u širokého spektra lidských nádorů v preklinických i klinických studiích. Již v pilotních studiích prokázal everolimus účinnost u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny. Tyto slibné výsledky vedly k dalšímu zkoušení ve studii III. fáze, která je podrobněji popsána níže.

Metastatický karcinom ledviny je onemocnění, u kterého jsou cytotoxické léky prakticky neúčinné. Dlouhou dobu byly jedinými účinnými léky v terapii metastatického karcinomu ledviny cytokiny – interferon-a a interleukin-2. Následně byla zjištěna účinnost léků zaměřených na blokádu VEGF (bevacizumab, sorafenib, sunitinib). Ukazuje se navíc, že výhodná může být rovněž kombinace cílené biologické léčby zaměřené na VEGF s interferonem-a. Nezávisle na zkoumání cílené léčby zaměřené na VEGF byly studovány možnosti cílené léčby zaměřené na mTOR. Z inhibitorů mTOR je v současné době registrován v indikaci metastatického karcinomu ledviny temsirolimus, který je indikován v první linii léčby u nemocných s nepříznivou prognózou. Léčba metastatického karcinomu ledviny po selhání blokády VEGF však zůstávala nedefinována. Právě v této indikaci se pravděpodobně v nejbližší době uplatní everolimus jako lék další linie.

Význam a účinnost léčby everolimem u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny byly předmětem klinické studie III. fáze RECORD-1 (REnal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily). Jednalo se o dvojitě zaslepenou multicentrickou studii, v níž byl porovnáván everolimus s placebem u 410 pacientů s metastatickým karcinomem ledviny po selhání sunitinibu nebo sorafenibu, kteří byli randomizováni buď do větve s everolimem (272 pacientů), nebo do větve, v níž byla poskytována pouze podpůrná péče (best supportive care, 138 pacientů). Nemocní užívali everolimus v dávce 10 mg/den, délka jednoho cyklu byla 28 dní. Primárním sledovaným parametrem bylo přežití bez známek progrese (progresion-free survival), sekundární sledované parametry byly definovány jako bezpečnost, míra objektivní odpovědi nádoru (objektive tumor response rate), celkové přežití (overall survival), symptomy nemoci (disease-related symptoms) a kvalita života. Jak bylo již řečeno, všichni pacienti byli již před vstupem do studie neúspěšně léčeni inhibitory tyrosinových kináz sunitinibem, sorafenibem, nebo sunitinibem i sorafenibem. Předchozí léčba bevacizumabem, interleukinem-2 nebo interferonem-a byla rovněž povolena, a u významného podílu nemocných došlo k selhání po více liniích léčby. Všichni nemocní měli histologicky prokázaný karcinom z jasných buněk a výkonnostní stav 70 % a více podle Karnofského skóre. Vylučovacími kritérii byly předchozí terapie inhibitory mTOR (temsirolimus) a neléčené mozkové metastázy. Pro významný rozdíl v účinnosti mezi oběma větvemi byla studie ukončena po progresi 191 pacientů – 101 (37 %) případů ve skupině s everolimem a 90 (65 %) v placebo skupině, poměr rizika (hazard ratio) 0,3 (95% interval spolehlivosti [CI – confidence interval]: 0,22–0,40, p < 0,0001), střední doba přežití bez známek progrese 4,0 (95% CI: 3,7–5,5) vs 1,9 (1,8–1,9) měsíce. Studie jednoznačně prokázala prodloužení přežití bez známek progrese ve srovnání s placebem u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny po progresi při léčbě inhibitory tyrosinových kináz. Dalším zjištěním vyplývajícím z této studie je, že klinická rezistence na VEGF automaticky neznamená rezistenci na inhibitory mTOR, jakým je everolimus.

Everolimus se dále zkoumá u nemocných s neuroendokrinními tumory, lymfomy a jinými nádory, u tuberózní sklerózy v monoterapii nebo v kombinaci s jinou protinádorovou léčbou. Pro prevenci orgánové rejekce se everolimus užívá u nemocných po transplantaci srdce či ledvin pod obchodním názvem Certican, který byl v EU schválen v roce 2003.

Bezpečnost a snášenlivost

K častým nežádoucím účinkům patří stomatitida, kožní exantémy, astenie, únava, průjem, bolesti hlavy, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, nechutenství, nevolnost, zvracení, kašel, infekce, anemie, leukopenie, trombocytopenie, koagulopatie, hypertenze a bolesti břicha, většinou CTC (Common Toxicity Criteria) 1. nebo 2. stupně. Mezi méně časté nežádoucí účinky patří neinfekční pneumonitidy, které se vyskytují při užívání všech rapamycinových derivátů. Toxicita 3. a 4. stupně není příliš častá, nejvíce se vyskytuje ve formě stomatitidy, infekcí a neinfekční pneumonitidy. V klinické studii III. fáze RECORD-1 byla terapie pro lékovou toxicitu ukončena u 28 (10 %) pacientů. Celkový počet závažných nežádoucích účinků byl nízký, a poměr prospěchu a rizika byl tedy vzhledem k jednoznačnému klinickému přínosu přijatelný.

Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita včetně embryotoxicity. Ženám ve fertilním věku musí být po dobu léčby a 8 týdnů po jejím ukončení doporučena účinná antikoncepce. Není známo, zda je everolimus vylučován do mateřského mléka, tudíž ženy léčené tímto přípravkem nesmějí kojit. Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir) a induktorů (např. rifampicin) se nedoporučuje. Inhibitory P-glykoproteinu mohou zvyšovat koncentraci everolimu v krvi.

Dávkování a způsob podávání

Z klinických i preklinických studií vyplývá, že protinádorového účinku lze dosáhnout při dávkách 20–30 mg/týden, přičemž denní podání poskytne větší účinnost než vyšší dávky při podání jednou týdně. Užíváním everolimu jednou denně se dosáhne kontinuální inhibice mTOR. V jiné klinické studii dospěli autoři k závěru, že everolimus je dobře snášen při dávkách do 70 mg/týden a 10 mg/den, přičemž jako počáteční dávka se doporučuje 20 mg/týden a 5 mg/den. K ozřejmění protinádorové aktivity a farmakodynamiky everolimu je potřeba dalšího klinického výzkumu. Everolimus (Certican) se užívá k profylaxi rejekce transplantovaného orgánu. Doporučená úvodní dávka u pacientů po transplantaci srdce nebo ledviny je 0,75 mg 2x denně, dávka je tedy téměř o řád nižší než v onkologické indikaci. U nemocných po transplantaci se doporučuje rutinně monitorovat koncentraci everolimu v krvi. Doporučené terapeutické rozmezí je 3,0–8,0 ng/ml.

Závěr

Everolimus je dalším zástupcem skupiny inhibitorů proteinkinázy mTOR, centrálního regulátoru buněčného dělení, metabolismu buňky a růstu krevních cév, jenž hraje významnou úlohu v kontrole nádorové progrese a metastazování. V klinických studiích u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny se prokázalo, že léčba everolimem prodlužuje dobu přežití bez známek progrese u nemocných s metastatickým karcinomem ledviny po selhání léčby inhibitory tyrosinových kináz. Everolimus se podává perorálně, je dobře snášen, závažné nežádoucí účinky se vyskytují vzácně. Po registraci se everolimus stane lékem volby ve druhé linii cílené léčby metastatického karcinomu ledviny.

Literatura

     
  1. Sedrani R, Cottens S, Kallen J, et al. Chemical modification of rapamycin: the discovery of SDZ RAD. Transplant Proc 1998;30:2192–4.  
  2.  
  3. Hudson CC, Liu M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxia – inducible factor 1 alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002;22:7004–14.  
  4.  
  5. Hay N, Sonenberg N. Upstream and downstream of mTOR. Genes Dev 2004;18:1926–45.  
  6.  
  7. Tanaka Ch, O’Reilly T, Kovarik JM, et al. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data. J Clin Oncol 2008;26: 1596–602.  
  8.  
  9. Easton JB, Houghtom PJ. mTOR and cancer therapy. Oncogene 2006;65:6436–46.  
  10.  
  11. O’Donnell A, Faivre S, Burris HA, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26:1588–95.  
  12.  
  13. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.  
  14.  
  15. Ravaud A, Wallerand H. Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54:315–25.  
  16.  
  17. Larkin JG, Eisen T. Kinase inhibitors in the treatment of renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2006;60:216–26.  
  18.  
  19. Tabernero J, Rojo F, Calvo E, et al. Dose- and schedule-dependent inhibition of the mammalian target of rapamycin pathway with everolimus: a phase I tumor pharmacodynamic study in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008;26:1603–10.  
  20.  
  21. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon-alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomized, double-blind phase III trial. Lancet 2007;37:2103–11.  
  22.  
  23. Melichar B, Koralewski P, Ravaud A, et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha 2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008;19:1470–6.  
  24.  
  25. Melichar B. Metastatický karcinom ledviny. In: Dvořáček J. Uroonkologie. Praha: Galén, 2005;51–60.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky