Lapatinib

Číslo: 5 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Onkologie
Autoři: Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Lenka Petruželková1
Autoři - působiště: Onkologická klinika VFN a 1. LF UK a Ústav radiační onkologie FNB a 1. LF UK
1 1. lékařská fakulta UK

Souhrn

Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor postihující ženskou část populace. Počty nových onemocnění každoročně pozvolna stoupají. Příznivou zprávou je pokles mortality, zaznamenaný ve vyspělých zemích včetně ČR, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností.

Úvod

Karcinom prsu je nejčastější zhoubný nádor postihující ženskou část populace. Počty nových onemocnění každoročně pozvolna stoupají. Příznivou zprávou je pokles mortality, zaznamenaný ve vyspělých zemích včetně ČR, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Vývoj diagnostiky a léčby karcinomu prsu je modelovým příkladem prudkého rozvoje vědeckých poznatků, molekulární diagnostikou počínaje a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Současná onkologická léčba vychází z konceptu správné léčby pro správného pacienta na správném místě.

Cílená molekulární biologická léčba („targeted therapy“) vyžaduje přesnou identifikaci terčové struktury na molekulární úrovni. Molekulární léky narušují základní signální dráhy, přičemž protinádorového účinku může být dosaženo cílením léčiva nejen proti nádorové buňce, ale také proti buňkám nádorového stromatu. Pro uskutečnění tohoto konceptu není klasifikace nádorů založená na histopatologickém obraze dostačující. Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Tradiční dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou rozmanitost tohoto onemocnění. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko-terapeutického procesu. Molekulární profil je základem pro fenotypovou charakteristiku a molekulární klasifikace nádorů umožní dále rozlišit nádory stejného histologického obrazu. Současná molekulární klasifikace je založena na dělení na jednotlivé podtypy podle stupně exprese estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů (PR) a exprese onkoproteinu receptoru skupiny epidermálních růstových faktorů HER2 (ErbB-2). Identifikace prognostického významu HER2 je známa od druhé poloviny osmdesátých let minulého století, a hormonální receptory byly objeveny ještě dříve.


Obrázek č. 1

ft

Pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PR, HER2) je možné definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s rozdílnými terapeutickými přístupy:

     
  • hormonálně dependentní HER2-independentní (HR+/HER2–);  
  • hormonálně dependentní HER2-dependentní (HR+/HER2+);  
  • hormonálně independentní HER2-dependentní (ER–/PgR–/HER2+);  
  • hormonálně independentní HER2-independentní (ER–/PR–/HER2–, „triple negativní“).
 

V tabulce 1 jsou uvedeny léčebné možnosti u jednotlivých podskupin při metastazujícím onemocnění, které budou využitelné v blízké budoucnosti (pozn. autora: nejedná se o doporučení pro klinickou praxi). [1,2]  

V brzké době lze očekávat nové taxonomické molekulární dělení karcinomů prsu, které bude základem pro předpověď biologického chování a cílený výběr léčby. [3] Nejslibněji se jeví nová subklasifikace na podtypy luminální, bazální a HER2-dependentní. [4]  

Současná éra cílené onkologické léčby „šité na míru“ byla ve své podstatě zahájena objevem hormonálních receptorů a cíleným klinickým použitím tamoxifenu. [5] Hlubší poznání molekulárních principů buněčné komunikace a nitrobuněčného přenosu signálů přispělo k rozvoji cílené molekulární biologické léčby využívající přímého zásahu klíčových terčových struktur nádorové buňky. [6] První klinické použití trastuzumabu (monoklonální protilátky proti HER2) v kombinaci s chemoterapií u metastazujícího karcinomu prsu započalo éru bioregulační nehormonální léčby karcinomu prsu. [7]  

Cílená molekulární léčba není již pouze předmětem výzkumu, ale stala se realitou v klinické praxi v léčbě karcinomu prsu. Základními nástroji cílené molekulární biologické léčby jsou monoklonální protilátky a nízkomolekulové jednozásahové nebo vícezásahové tyrosinkinázové inhibitory. Trastuzumab je v současnosti indikován též pro adjuvantní léčbu HER2-dependentních nádorů. Klinickou realitou v léčbě karcinomu prsu je monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endotelovému faktoru (VEGF – vascular endothelial growth factor) bevacizumab, a nově též selektivní duální inhibitor tyrosinkináz lapatinib.  


Obrázek č. 2

ft

 

Charakteristika

 

Lapatinib ditosylát (GW572016/, Tyverb; GlaxoSmithKline) je perorální reverzibilní duální inhibitor tyrosinkináz. Chemicky se jedná o N-(3-chlor-4-{[(3-fluorofenyl)methyl] oxy}fenyl)-6-[5-({[2-(methylsulfonyl)-ethyl]amino}methyl)-2-furanyl]-4-chinazolinaminbis(4-methylbenzensulfonát) monohydrát. Chemická struktura je znázorněna na obrázku 1. [8]  

Ve studiích in vitro bylo potvrzeno, že lapatinib působí inhibici nádorového růstu a indukci apoptózy v buněčných liniích různých nádorů (karcinomy ORL a orofaciální oblasti, plic, prsu, žaludku a vulvy). Lapatinib inhiboval nádorový růst v 94 %.  

Lapatinib se vyrábí ve 250mg potahovaných tabletách. Každá tableta obsahuje lapatinib ditosylát monohydrát, který je ekvivalentní 250 mg lapatinibu. Lapatinib je v současnosti indikován k léčbě v kombinaci s capecitabinem u nemocných s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu s prokázanou zvýšenou expresí HER2 onkoproteinu po předchozí léčbě antracykliny, taxany a trastuzumabem.  


Obrázek č. 3

ft

 

Mechanismus účinku

 

Lapatinib patří do skupiny inhibitorů tyrosinkináz (TKI). Inhibitory tyrosinkináz jsou malé molekuly, které zabraňují fosforylaci fyzikální interakcí s intracelulární tyrosinkinázovou doménou. Blokáda intracelulární tyrosinkinázové domény pomocí malých molekul patří mezi inhibiční strategie v klinické praxi nejvíce užívané. Byla připravena řada strukturálně odlišných malých molekul TKI. V klinických studiích je nejvíce výsledků s jednozásahovými chinazolinovými deriváty, jako jsou gefitinib a erlotinib (obrázek 2). Na rozdíl od jednozásahových TKI tak působí lapatinib (4-anilinochinazolin) duální blokádu tyrosinkináz intracelulárních domén (obrázek 3). Lapatinib se reverzibilně váže na intracelulární cytoplazmatické ATP-vazebné místo tyrosinkinázové domény a blokuje fosforylaci a vlastní aktivaci receptoru, čímž dochází k zablokování dostředivého přenosu signálu, včetně těch signálů, které vznikají v mutovaných receptorech, jež pro vznik signálu nepotřebují vazbu ligandu. Celá signální kaskáda za normálního stavu aktivuje genovou transkripci a vede k aktivaci buněčného cyklu (obrázek 4). Blokáda signálních cest tak vede k zástavě buněčného cyklu, potenciaci apoptotických dějů, inhibici angiogeneze a inhibici nádorového růstu a metastazování. Terčovou strukturou pro lapatinib jsou receptory ze skupiny EGFR (receptory pro epidermální růstové faktory): ErbB-1 (EGFR, HER1) a ErbB-2 (HER2). Ty náleží do „rodiny“ receptorů pro epidermální růstové faktory (EGFR). [9] Rodina EGFR nebo ErbB zahrnuje čtyři typy receptorů: EGFR/ErbB-1, HER2/ErbB-2, HER3/ErbB-3, a HER4/ErbB-4 (obrázek 5). [10]  

Zvýšená exprese HER1 nebo ErbB-1 se vyskytuje u 27–30 % a HER2 nebo ErbB-2 u 20–25 % karcinomů prsu. [11] Tyrosinkinázový receptor se skládá z extracelulární ligand vázající domény, transmembránové domény a intracelulární cytoplazmatické katalytické domény nebo proteinové tyrosinkinázové (TK) domény. Receptory nejsou fixovány na jednom místě plazmatické membrány. Navázáním ligandu na extracelulární doménu začíná proces dimerizace. Dimery mohou být vytvořeny jako homodimery (dva identické receptory, jako např. HER1 a HER1) nebo heterodimery (dva rozdílné receptory, jako např. HER1 a HER2) (obrázek 6). Typ receptorových partnerů pro dimerizaci je důležitý pro další dostředivý přenos signálu. Po navázání ligandu a dimerizaci je aktivována intracelulární cytoplazmatická TK doména a je zahájen proces autofosforylace (obrázek 7). Signální protein je uvnitř buňky aktivován navázáním fosforylové skupiny a inaktivován odstraněním fosforylu. Lapatinib účinkuje intracelulárně přímo na TK doménu. Váže se reverzibilně na cytoplazmatické ATP-vazebné místo pro kinázy a blokuje fosforylaci a aktivaci receptoru, a ovlivňuje tak dostředivý přenos signálu, zvláště simultánní aktivaci kináz závislých na extracelulární signalizaci – (ERK)-1/2 a fosfatidylinositol-3’-kinázy (PI3K)/Akt (obrázek 8).  


Obrázek č. 4

ft

 

V preklinických studiích byla doložena inhibice růstové aktivity a indukce apoptózy HER1-dependentních (EGFR) a HER2-dependentních buněčných linií karcinomů prsu snížením fosforylace tyrosinkinázových domén obou receptorů. [12] Studie in vitro prokazují, že lapatinib na buněčných liniích karcinomu prsu (B7474) inhibuje fosforylaci ErbB-1 a ErbB-2 a Akt v závislosti na dávce. Na myších xenograftech inhiboval lapatinib nádorový růst v 94 %. [13]  

Malé molekuly TKI duálně inhibující jak receptor ErbB-1, tak receptor ErbB-2 (např. lapatinib) mají teoretické výhody ve srovnání s monoklonálními protilátkami působícími pouze proti extracelulární doméně ErbB-2 (např. trastuzumab) (tabulka 2). [9] Ve srovnání s jednozásahovými TKI gefitinibem a erlotinibem má lapatinib významně delší plazmatický poločas.  


Obrázek č. 5

ft

 

Obdobně jednozásahové TKI nemusejí být stejně účinné při inhibici heterodimerů ErbB-1 a ErbB-2. [14] Ve srovnání s monoklonálními protilátkami má duální tyrosinkinázová aktivita (lapatinib vs trastuzumab) teoretickou výhodu při výskytu mutované „zanořené“ formy receptoru ErbB-2 (p95ErbB2), který v tomto stavu postrádá extracelulární doménu. Při zvýšené expresi zkrácené (zanořené), ale aktivní formy externí části receptoru HER2 (p95erbB2) se přednostně utvářejí heterodimery s HER3, který je regulován heregulinem (ligand pro HER3), a nikoliv EGF. Tyto formy mají vyšší kinázovou aktivitu než divoký typ receptoru ErbB-2 a nemohou být rozpoznány monoklonálními protilátkami proti známým externím receptorům. U lapatinibu byla prokázána inhibiční aktivita i u receptorové formy p95ErbB2 [15] (obrázek 9). HER2-pozitivní buňky rezistentní vůči trastuzumabu mohou tak být senzitivní k lapatinibu. [16] Preklinicky byla zkoumána možnost kombinace monoklonálních protilátek a TKI. Bylo prokázáno, že kombinace lapatinibu s monoklonální anti-HER2 protilátkou může vést k synergickému účinku a může zvyšovat apoptózu HER2-dependentních buněk karcinomu prsu. [17,18] Další slibnou možností je modulace hormonální léčby lapatinibem. Kombinace lapatinibu a tamoxifenu vede k větším antiproliferačním účinkům, než mají jednotlivá léčiva samostatně. Na myších xenograftech může lapatinib znovu navodit senzitivitu k tamoxifenu u estrogen-dependentních karcinomů prsu rezistentních k tamoxifenu. [19]  


Obrázek č. 6

ft

 

Farmakologické vlastnosti

 

Absolutní biologická dostupnost lapatinibu po perorálním podání není známa. Absorpce je neúplná a variabilní. Lapatinib se váže na plazmatické bílkoviny (z více než 99 % na albumin a α1-kyselý glykoprotein). Je metabolizován primárně v játrech, kde podléhá oxidační přeměně; extenzivně cestou CYP3A4 a CYP3A5, a v menším rozsahu cestou CYP2C19 a CYP2C8. Biologický poločas eliminace lapatinibu je přibližně 24 hodin. Po podání lapatinibu je maximální plazmatické koncentrace (cmax) dosaženo přibližně za 4 hodiny (rozmezí 3–6 hodin). V experimentu se absolutní biologická dostupnost po jednorázovém perorálním podání pohybovala v rozmezí 29–63 %, s biologickým poločasem 3,1–5,7 hodiny. Primárně jsou lapatinib a jeho metabolity vylučovány do stolice (27 % jako nezměněný lék; rozmezí 3–67 %). Do moči jsou vylučována méně než 2 % podaného lapatinibu. Farmakokinetika lapatinibu nebyla specificky sledována u nemocných s nedostatečností ledvin ani u nemocných na dialýze. Dostupné údaje ukazují, že u těchto nemocných není potřebná úprava dávky. Systémová expozice (AUC) lapatinibu po jednorázové p. o. dávce 100 mg stoupla přibližně o 56–85 % u nemocných se středním nebo těžkým jaterním poškozením. [8] U nemocných s hepatální dysfunkcí musí být proto lapatinib podáván s velkou opatrností.  


Obrázek č. 7

ft

 

Terapeutická účinnost – klinické studie

 

Klinické studie I. Fáze

 

Bezpečnost podání lapatinibu a maximální snášená dávka byly hodnoceny ve studiích I. fáze. Ve studii EGF10003 byla zjišťována maximální snášená dávka lapatinibu u 81 silně předléčených nemocných s metastazujícím karcinomem prsu nezávisle na expresi EGFR a HER2. Lapatinib byl podáván kontinuálně jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávka jedenkrát denně byla v rozmezí od 175 do 1 800 mg a při dávkování dvakrát denně byly jednotlivé dávky 500, 750 a 900 mg. Celkem 64 nemocných bylo hodnotitelných z hlediska nežádoucích účinků a stupně léčebné odpovědi. Dávkování jedenkrát denně bylo dobře snášeno ve všech použitých dávkách, při dávkování dvakrát denně byly jednotlivé dávky 500 a 750 mg snášeny lépe než 900 mg. Nebyly pozorovány nežádoucí účinky stupně 4. Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2. Kožní reakce, průjmy, nevolnost, únavnost a anorexie byly zvládnutelné podpůrnou léčbou. U jednoho nemocného s karcinomem orofaciální oblasti bylo dosaženo kompletní léčebné odpovědi (CR – complete response) a u 22 nemocných byla zaznamenána stabilizace onemocnění. [20]  


Obrázek č. 8

ft

 

Ve studii EGF10004 bylo zařazeno 67 nemocných s metastazujícími solidními tumory se zvýšenou expresí HER1 a/nebo HER2, kteří byli léčeni lapatinibem v dávkovém rozmezí od 500 do 1 600 mg jedenkrát denně. Lapatinib byl dobře snášen. Klinická účinnost byla pozorována při dávkování 650–1 600 mg denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem (42 %) a kožní změny – rash (31 %). Nebyly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 4. Nebyla pozorována pneumonitida ani projevy kardiotoxicity. Celkem pět nežádoucích účinků stupně 3 (gastrointestinální a kožní) bylo zaznamenáno u čtyř nemocných. U čtyř nemocných s metastazujícím karcinomem prsu rezistentním k trastuzumabu bylo dosaženo parciální objektivní léčebné odpovědi (PR – partial response). U 24 nemocných se solidními nádory byla zaznamenána stabilizace choroby, z nich 10 dostávalo lapatinib po dobu nejméně 6 měsíců. Při analýze dávky a koncentrace bylo zjištěno, že většina respondentů dostávala dávku 1 200 mg lapatinibu denně a bylo u nich dosahováno sérové koncentrace 0,3–0,6 mg/ml. [21] Lapatinib byl v klinických studiích I. fáze kombinován s biologickými léky a konvenčními cytostatiky (trastuzumab, paclitaxel, capecitabin a platinové deriváty). Na podkladě výsledků studií in vitro lze předpokládat, že kombinace lapatinibu s trastuzumabem může být účinnější než kterýkoliv z těchto léků samostatně. Byla připravena studie I. fáze k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky této kombinace. Ve studii I./II. fáze, do níž byly zařazovány pouze nemocné s metastatickým karcinomem prsu, byla hodnocena kombinace lapatinibu s trastuzumabem. [22] U celkem 22 % nemocných bylo dosaženo CR nebo PR a u 37 % nemocných stabilizace choroby. Výsledky klinické studie III. fáze, v níž byla porovnávána monoterapie trastuzumabem s uvedenou kombinací, byly prezentovány na konferenci ASCO 2008.  


Obrázek č. 9

ft

 

Klinické studie II. Fáze

 

Ve dvou klinických studiích II. fáze byla hodnocena účinnost lapatinibu v dávce 1 500 mg/den u HER2-dependentních metastazujících karcinomů prsu (MBC) progredujících při léčbě trastuzumabem (tabulka 3). V první klinické studii II. fáze bylo zařazeno 78 nemocných ErbB-2-pozitivních. Celkem bylo zaznamenáno 8 % objektivních léčebných odpovědí (ORR – objective response rate) a u 14 % nemocných bylo dosaženo stabilizace choroby. Ve druhé klinické studii II. fáze byli nemocní rozděleni podle stupně exprese ErbB-2. Ve skupině 140 ErbB-2-dependentních nemocných byl ORR 4 %, u 9 % bylo dosaženo stabilizace choroby. U 89 nemocných s ErbB-2-negativními nádory nebyla zaznamenána léčebná odpověd. [23]  

V randomizované klinické studii II. fáze byla hodnocena monoterapie lapatinibem v první linii léčby nemocných s ErbB-2-dependentním metastatickým karcinomem prsu nebo pokročilým karcinomem prsu. Pacientky byly randomizovány do dvou dávkovacích schémat: 1 500 mg/den nebo 500 mg dvakrát denně. Počet ORR byl v obou skupinách porovnatelný – 8 z 29 nemocných (ORR: 28 %) při dávce 1 500 mg/den proti 9 z 31 nemocných (ORR: 29 %) při dávce 500 mg dvakrát denně (tabulka 4). Nebyl zaznamenán pokles ejekční frakce levé komory (EFLK) o více než 20 % oproti výchozí hodnotě. [24]  


Obrázek č. 10

ft

 

Inflamatorní karcinom

 

Inflamatorní karcinom prsu je terapeuticky obtížně zvládnutelný typ karcinomu prsu, zvláště po selhání primární systémové léčby. V klinické studii II. fáze byla hodnocena účinnost lapatinibu u nemocných s recidivujícím nebo refrakterním inflamatorním karcinomem prsu. [25] Z 24 nemocných ErbB-2-dependentních byla v 62 % zaznamenána PR, ve srovnání s pouze 8 % z 12 nemocných s ErbB-2-negativními nádory. Léčbou inflamatorního karcinomu se zabývala klinická studie II. fáze, v níž byla hodnocena účinnost kombinace lapatinibu s paclitaxelem v léčbě první linie. [26] Celkem 25 nemocných bylo léčeno lapatinibem v dávce 1 500 mg denně po dobu dvou týdnů. Paclitaxel v týdenním režimu byl přidán po dobu následujících 12 týdnů. Po 14 týdnech byl plánován chirurgický výkon. Primárním cílem studie bylo vyhodnocení počtu patologicky ověřených kompletních remisí (pCR). U tří z 21 nemocných bylo dosaženo pCR. U všech se jednalo o HER2-dependentní onemocnění. U 30 % nemocných bylo dosaženo léčebné odpovědi již po úvodní samostatné léčbě lapatinibem. Po kombinované léčbě bylo dosaženo ORR celkem u 78 % pacientek.  


Obrázek č. 11

ft

 

Metastatické postižení CNS

 

Nemocné s HER2-dependentními karcinomy prsu jsou vystaveny významně vysokému riziku mozkových metastáz. Vzhledem k malé molekule prostupuje lapatinib – na rozdíl od trastuzumabu – hematoencefalickou bariérou, a proto je možné hodnotit jeho účinnost v systémové obtížně uskutečnitelné léčbě. Nelze očekávat dramatický ústup mozkového postižení, a proto důležitým sledovaným parametrem je v tomto případě tzv. klinický prospěch, zahrnující kromě objektivní léčebné odpovědi též nemocné, u nichž bylo dosaženo stabilizace stavu na dobu delší než 12 týdnů.  

První výsledky studií II. fáze s lapatinibem u nemocných s ErbB-2-dependentním karcinomem prsu a metastatickým postižením CNS byly prezentovány na konferenci ASCO v roce 2006. [27] Primárním cílem bylo vyhodnocení objektivních léčebných odpovědí v CNS. Podle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) bylo u 2 nemocných (5 %) dosaženo PR v CNS a u 4 z 16 nemocných (25 %) s měřitelným onemocněním bylo dosaženo PR jako nejlepší odpovědi mimo CNS. U 8 nemocných byla zaznamenána stabilizace (SD) v CNS po dobu 16 týdnů. V multicentrické otevřené studii II. fáze byla u nemocných s HER2-dependentními karcinomy s postižením CNS předléčených trastuzumabem a po selhání ozáření krania hodnocena účinnost lapatinibu. [28] V souboru 241 nemocných byl podáván lapatinib v denní dávce 1 500 mg. Celkově bylo zaznamenáno 6 % ORR, obdobně jako v uvedené studii z roku 2006.  


Obrázek č. 12

ft

 

Klinické studie III. Fáze

 

Účinnost a bezpečnost podání kombinované biochemoterapie u nemocných s karcinomem prsu byla předmětem klinické randomizované studie III. fáze. Do klinické studie byly zařazovány nemocné s lokálně pokročilým nebo metastazujícím onemocněním s prokázanou HER2-dependencí s progresí po předchozí léčbě taxany, antracykliny a trastuzumabem. U všech nemocných byla před zařazením vyšetřena EFLK (echokardiogram nebo MUGA [multiple gated acquisition scan]) s monitorováním každých 8 týdnů v průběhu léčby. Nemocné byly randomizovány k biochemoterapii lapatinibem 1 250 mg p. o. jedenkrát denně plus capecitabinem (2 000 mg/m2 1.–14. den s opakováním každých 21 dní), nebo k monoterapii capecitabinem (2 500 mg/m2 1.–14. den každých 21 dní) (obrázek 10). Primárním cílem studie byla doba do progrese onemocnění (TTP – time to progression). Klinická studie byla předčasně zastavena na základě výsledků plánované průběžné analýzy, v níž bylo doloženo prodloužení doby do progrese (51% snížení rizika progrese choroby) ve skupině nemocných léčených kombinací lapatinib plus capecitabin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 (pozn. 1: mezi zahájením průběžné analýzy a zastavením klinické studie bylo zařazeno ještě 75 nemocných; pozn. 2: hodnocení výsledků výzkumníky bylo odlišné od hodnocení nezávislé komise).  


Obrázek č. 13

ft

 

Lapatinib v kombinaci s capecitabinem signifikantně prodlužuje období bez progrese onemocnění ve srovnání s monoterapií capecitabinem. Hodnocení doby přežití vyžaduje delší sledování nemocných. V rameni kombinované léčby byla zaznamenána progrese s postižením CNS u 4 nemocných (2 %) ve srovnání s 13 nemocnými (6 %) v rameni s capecitabinem (p = 0,0445). Grafické vyhodnocení klinické studie je uvedeno na obrázku 11.  

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly průjmy, planto-palmární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), nevolnost, zvracení, únavnost a rash. Většina nežádoucích účinků byla stupně 1, 2 nebo 3. Průjmy stupně 4 se objevily u dvou žen ve skupině nemocných léčených kombinovaně (1 %). Ve skupině nemocných léčených capecitabinem byl stupeň 4 zaznamenán ve třech případech (únavnost, bolesti hlavy, závratě). Průjmy, dyspepsie a rash byly častější ve skupině léčené biochemoterapií. V 5 případech bylo zaznamenáno úmrtí v průběhu léčby: dvakrát při kombinované léčbě a třikrát při monoterapii. Pouze v jednom případě ve skupině léčené capecitabinem byla při průjmových komplikacích, zvracení a rozvoji ileózního stavu zjištěna přímá souvislost s léčbou. Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 22 nemocných při kombinované léčbě (13 %) a u 18 při monoterapii capecitabinem (12 %). Asymptomatické kardiální nežádoucí účinky se objevily u čtyř nemocných ve skupině léčené biochemoterapií a u jedné při léčbě capecitabinem. Vazospastická angina pectoris se vyskytla u jedné ze čtyř žen a ustoupila po přerušení medikace, když byl zjištěn následný pokles EFLK. Asymptomatické kardiální nežádoucí účinky byly zaznamenány u jedné nemocné při progresi choroby, a u dvou zbývajících bylo pokračováno v modifikované denní dávce 1 000 mg bez dalších projevů kardiotoxicity. Při porovnání plánovaných vyšetření nebyly zjištěny mezi oběma skupinami rozdíly v průměrných hodnotách EFLK. [29,30]  


Obrázek č. 14

ft

 

Další klinické studie

 

Di Leo se spolupracovníky zorganizovali klinickou studii, v níž byla v první linii porovnávána chemoterapie paclitaxelem s kombinovanou léčbou paclitaxel + lapatinib [31] (obrázek 12).  

Zařazování do klinické studie nebylo závislé na stavu exprese HER2. Primárním cílem klinické studie bylo porovnat dobu do progrese onemocnění. Při vyhodnocení výsledků studie nebyly mezi oběma rameny prokázány statisticky významné rozdíly (obrázek 13).  

Při hodnocení HER2-dependentních karcinomů (pouze 12 %) bylo prokázáno, že přidání lapatinibu prodlužuje dobu do progrese a zvyšuje počet objektivních léčebných odpovědí (obrázek 14).  


Obrázek č. 15

ft

 

Kombinace paclitaxel/lapatinib byla obecně dobře snášena, ale ve čtyřech případech byla zaznamenána úmrtí v důsledku průjmů a šokového stavu. Při kombinaci konvenční chemoterapie s biologickou léčbou je třeba brát vždy v úvahu možná nová rizika. Uspořádání klinické studie s možným zařazováním nemocných bez ohledu na HER2-dependenci nebylo optimální, a ve všech studiích s cílenou léčbou je nutné respektovat známé prediktory.  

Novou možností klinického výzkumu je využití samostatné cílené biologické léčby bez kombinace s chemoterapií u HER2-dependentních nádorů. První výsledky kombinace s trastuzumabem, bevacizumabem a pazopanibem byly prezentovány na ASCO 2008. V klinické studii III. fáze (EGF104900) byla porovnávána monoterapie lapatinibem s kombinací lapatinib a trastuzumab. Inovativní kombinovaný přístup spočívá v inhibici signální funkce receptoru HER2 zablokováním jak externí domény monoklonální protilátkou, tak interní domény malou molekulou TKI. Do klinické studie bylo zařazeno celkem 269 nemocných s HER2-dependentním metastazujícím karcinomem prsu s progresí při léčbě trastuzumabem. [32] Kombinovaný režim přinesl statisticky významné prodloužení období bez progrese (PFS – progression-free survival) ve srovnání s monoterapií lapatinibem (12 týdnů vs 8,1 týdne). Znamená to snížení rizika progrese o 27 % (HR: 0,73; p = 0,008). Celkový klinický přínos (clinical benefit rate – počet objektivních léčebných odpovědí [CR + PR] plus počet nemocných se stabilizací choroby po dobu 24 týdnů) byl téměř dvojnásobný při kombinovaném režimu (24,7 % vs 12,4 %; p = 0,01).  

Výskyt nežádoucích účinků byl obdobný v obou ramenech. Průjmy (stupně 1/2) byly četnější při kombinované léčbě (53 % vs 41 %; p = 0,03). Projevy kardiotoxicity byly pozorovány v obou ramenech. U dvou nemocných při kombinované léčbě a u jedné nemocné při monoterapii lapatinibem byl zaznamenán symptomatický pokles ejekční frakce levé komory (EFLK). U dvou se později klinický stav upravil a jedna nemocná zemřela při plicní embolizaci s progresí maligního hrudního výpotku. Jedná se o první studii, která prokázala klinický synergismus mezi lapatinibem a trastuzumabem. U HER2-dependentních nemocných progredujících při biochemoterapii (chemoterapie + trastuzumab) je kromě pokračování v léčbě trastuzumabem v kombinaci se změněným cytostatikem novou možností kombinace capecitabinu s lapatinibem. Další novou možností, kterou však zatím nelze doporučit pro klinickou praxi, je kombinovaná biologická léčba bez konvenční chemoterapie. Nelze opominout další tři nová léčiva testovaná u nemocných s karcinomem prsu rezistentním k trastuzumabu: pertuzumab (monoklonální protilátka), tanespimycin (inhibitor HSP-90) a trastuzumab DM1 (trastuzumab slouží jako vektor pro cytostatikum).  


Obrázek č. 16

ft

 

Kombinovaný režim je v současnosti hodnocen též v adjuvantním podání, a to v klinické studii ALTTO. Další možností, jak zablokovat signální cesty, je kombinace blokády HER2 lapatinibem s inhibicí angiogeneze přímým působením na VEGF s použitím monoklonální protilátky bevacizumabu. Do malé studie II. fáze bylo zařazeno 32 nemocných předléčených chemoterapií, z nichž 28 bylo léčeno trastuzumabem. [33] Při kombinované léčbě byla zaznamenána u 34,4 % nemocných stabilizace onemocnění a 62,5 % bylo ve 12. týdnu léčby bez známek progrese choroby. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem (81 %), rash (66 %), únavnost (56 %) a zvracení (46 %). U dvou nemocných byl pozorován asymptomatický pokles EFLK, u jedné krvácení do gastrointestinálního traktu stupně 3 a v jednom případě hypertenze stupně 3. U tohoto kombinovaného postupu byl zaznamenán léčebný účinek u opakovaně předléčených nemocných.  

Lapatinib – účinek na kmenové buňky

 

Velmi zajímavé byly závěry pozorování malé klinické studie (45 nemocných) s podáváním lapatinibu u nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu. [34] U lokálně pokročilých nádorů byla po dobu šesti týdnů podávána monoterapie lapatinibem, jež byla následována kombinací týdenního trastuzumabu s třítýdenním podáváním docetaxelu po dobu 12 týdnů před chirurgickou intervencí. V biopsiích prováděných po 6 týdnech léčby byl nalezen pokles tumorigenních CD44+/CD24– nádorových buněk z 10,6 % na 4,7 %, včetně poklesu sebeobnovovací kapacity těchto buněk při měření mammosfér. Tyto buňky jsou rezistentní ke konvenční chemoterapii, jak vyplynulo z předchozích pozorování. Při pooperačním hodnocení byla zaznamenána vysoká četnost kompletních patologických remisí (63 %). Závěry vybízejí k pokračování v klinickém výzkumu.  


Obrázek č. 17

ft

 

Bezpečnost a snášenlivost

 

Nežádoucí účinky

 

Jako většina léků ze skupiny malých molekul TKI je lapatinib poměrně dobře snášen. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly zaznamenány v iniciální studii I. fáze při monoterapii lapatinibem (při denní dávce v rozmezí 500–1 600 mg), byly průjem (42 %), vyrážka (31 %), nauzea (13 %) a únava (10 %). [35] V této studii byla většina nežádoucích účinků mírného nebo středního stupně (G1 nebo G2). Pouze 5 ze 140 zaznamenaných nežádoucích účinků bylo závažných (G3). Jednalo se o průjem, křečovité bolesti břicha, vyrážku a gastroezofageální reflux. Profil nežádoucích účinků byl ve všech dalších publikovaných klinických studiích obdobný. Život ohrožující komplikace (G4) se při léčbě lapatinibem vyskytly jen ojediněle.  


Obrázek č. 18

ft

 

Kožní projevy – vyrážka

 

Vyrážka (rash) je nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem léků cílených na receptor ErbB-1 – cetuximabu, panitumumabu, erlotinibu, gefitinibu a lapatinibu. [36] Výskyt kožních změn u nemocných léčených inhibitory ErbB-1, jako jsou gefitinib, erlotinib a cetuximab, je spojen s pozitivní léčebnou odpovědí a tyto změny je možné využít k předpovědi léčebného účinku. [37] Podobný vztah lze očekávat též u lapatinibu, k tomu však dosud nejsou dostatečné klinické důkazy. Nejčastěji se vyskytujícím kožním nežádoucím projevem inhibitorů EGFR je vyrážka připomínající akné, jež se objevuje až u 50–100 % nemocných. Projevy jsou četnější a více intenzivní u monoklonálních protilátek než u malých molekul TKI (tabulka 6). [38]  

Jak již bylo uvedeno v klinické studii I. fáze, byla při monoterapii lapatinibem kožní vyrážka zaznamenána u 31 % nemocných. Obdobný výskyt byl popsán i v dalších klinických studiích. [39-44]  

V klinické studii III. fáze, v níž byl lapatinib v kombinaci s capecitabinem porovnáván s monoterapií capecitabinem, se objevila vyrážka u 28 % nemocných léčených kombinací lapatinib plus capecitabin proti 15 % při léčbě samotným capecitabinem. Vyrážka byla většinou lehkého nebo středně závažného stupně (G1 nebo G2). Těžká vyrážka (G3) se vyskytla pouze u jednoho procenta nemocných, a to jak při kombinované léčbě, tak při léčbě samotným capecitabinem. Pro tyto kožní změny je charakteristický výskyt zánětlivých papul a pustul, především na obličeji (obrázek 15), hrudníku a zádech. Projevy se mohou podobat folikulitidě nebo akneiformní polékové erupci. Podle typické lokalizace je vyrážka označována jako akneiformní. Kožní léze pilosebaceózního typu se vyskytují především ve kštici, na obličeji, na krku a na horní části hrudníku. Na rozdíl od typické akné se při této vyrážce nevyskytují komedony.  


Obrázek č. 19

ft

 

Průjem

 

Dalším častým nežádoucím účinkem při léčbě lapatinibem je průjem. V uvedené klinické studii I. fáze uvádělo průjem jako nežádoucí účinek 42 % pacientů. Všechny případy byly mírného nebo středně závažného stupně (G1 nebo G2), s výjimkou dvou případů závažného průjmu (G3). Mírný průjem se vyskytoval jako nejčastější nežádoucí účinek lapatinibu ve všech dalších klinických studiích. [39] Před zahájením klinické studie s kombinovanou biochemoterapií byla obava, že současné podávání lapatinibu a capecitabinu může zvýšit výskyt průjmových komplikací, neboť průjem patří mezi překrývající se nežádoucí účinky obou léků. V I. fázi klinického zkoušení (n = 45) se při kombinaci lapatinib plus capecitabin průjem vyskytl u 45 % pacientů, a z toho pouze v jednom případě se jednalo o průjem třetího stupně. [45] Výskyt průjmu při léčbě kombinací lapatinib plus capecitabin tak odpovídal očekávanému výskytu četnosti průjmu u každého léku. [45] V klinické studii III. fáze byl výskyt průjmu při léčbě kombinací lapatinibu s capecitabinem vyšší než při užívání samotného capecitabinu. Při kombinované léčbě udávalo průjem 60 % nemocných (27 % G1, 20 % G2, 12 % G3 a 1 % G4), v porovnání s 39 % při monoterapii capecitabinem (14 % G1, 14 % G2, 11 % G3). Stupeň 4 byl zaznamenán u dvou žen při kombinované léčbě (1 %) a vedl k přerušení léčby lapatinibem.  


Obrázek č. 20

ft

 

Kardiotoxicita

 

Projevy kardiotoxicity monoklonální protilátky proti ErbB-2 trastuzumabu byly zaznamenány v klinických studiích léčby metastazujícího onemocnění. Při hodnocení nežádoucích účinků v klinických studiích adjuvantní léčby trastuzumabem podávaným následně po antracyklinech byl zaznamenán výskyt kardiálních komplikací v rozmezí 0,5–4 %. [46-48]  

Je pravděpodobné, že v porovnání s trastuzumabem je podávání lapatinibu spojeno s menším rizikem kardiální toxicity. Pro vyhodnocení rizika kardiální toxicity byla provedena retrospektivní analýza 3 556 pacientů léčených lapatinibem v 18 klinických studiích I.–III. fáze. [49] Celkem se jednalo o 2 006 nemocných s karcinomem prsu a dalších 1 550 s ostatními solidními nádory. V deseti studiích byl použit lapatinib v monoterapii a v dalších osmi v kombinaci s capecitabinem, letrozolem, paclitaxelem, cisplatinou, nebo oxaliplatinou s 5-fluorouracilem.  

Při podávání lapatinibu byl zaznamenán pokles EFLK u 1,6 % nemocných (58 z 3 558). Průměrný pokles EFLK činil 18,7 % (rozmezí 11–32 %), a většinou byl asymptomatický (1,4 % asymptomatický a 0,2 % symptomatický). V souboru 598 nemocných předléčených antracykliny bez podání trastuzumabu došlo k poklesu EFLK u 1,2 % (u 0,3 % se symptomy). V souboru 759 nemocných předléčených trastuzumabem a chemoterapií byl zjištěn pokles EFLK u 1,7 %, přičemž pouze u 0,1 % byl provázen symptomy. V souboru 2 201 nemocných nepředléčených ani antracykliny, ani trastuzumabem byl zaznamenán pokles EFLK u 1,7 %, u 0,2 % se symptomy.  


Obrázek č. 21

ft

 

Ukazuje se, že vliv lapatinibu na myokard může být podobný jako u trastuzumabu. Projevy kardiotoxicity jsou reverzibilní, nejsou kumulativní, nejsou jednoznačně závislé na dávce a nebyly zaznamenány ultrastrukturální změny v myokardu. [50,51]  

Mnoho pacientů léčených lapatinibem hodnocených v metaanalýze nebylo v minulosti léčeno antracykliny a trastuzumabem, takže mohou představovat určitou selektovanou skupinu. Otázka kardiotoxicity lapatinibu není dosud plně vyjasněna a vyhodnocování neustále pokračuje. Probíhají další klinické studie, zatím se však ukazuje, že závažná kardiální toxicita se u lapatinibu objevuje poměrně vzácně.  


Obrázek č. 22

ft

 

Praktická léčba nežádoucích účinků lapatinibu

 

Kožní změny

 

Jednoznačné doporučení pro léčbu kožních změn v souvislosti s léčbou lapatinibem dosud neexistuje. V podpůrné léčbě lze využít zkušeností s léčbou kožních erupcí spojených s podáváním dalších léků cílených na ErbB-1. Obvykle se rash podobný akné objevuje jen několik dní po zahájení léčby a nejintenzivnější je ve druhém až třetím týdnu. Kožní změny jsou závislé na denní dávce a může nastat i spontánní zlepšení. Typická je pozánětlivá pigmentace v místě zánětlivých erupcí. Všeobecná opatření spočívají v hydrataci kůže. Pro topickou léčbu mírné a střední folikulitidy je možná aplikace antiseptik, jako je roztok hexamidinu nebo místně působící protizánětlivé léky (např. erythromycin). Při akneiformní erupci je často léčba zahajována místní aplikací metronidazolu. [52] Jako účinná byla též popsána koloidní lotion z ovesné kaše. [53] Suchá kůže, jako další projev kožních změn, odpovídá dobře na léčbu změkčovadly. Sluneční záření může kožní projevy zhoršit. Nemocní by proto měli být upozorněni na nutnost protisluneční ochrany. Topická aplikace kortikosteroidů (0,05% betamethason) není vhodná. Výjimkou jsou ekzematózní projevy. Lokální užití retinoidů, časté medikace proti akné, se nedoporučuje, protože vyrážka spojená s léčbou lapatinibem má odlišnou etiopatogenezi než acne vulgaris. Pokud dochází k dalšímu rozšiřování kožních lézí, další možností je p. o. podávání tetracyklinových antibiotik (doxycyclin 100 mg/den po dobu 3–6 týdnů). Obdobně jako metronidazol nejsou tetracykliny podávány pro svůj antibiotický účinek, ale pro svůj účinek protizánětlivý. [54] Pokud se i přes podpůrnou léčbu kožní projevy dále zhoršují, je vhodné léčbu dočasně přerušit a při jejím pokračování podávat lapatinib ve snížených dávkách. Při úplném ukončení léčby dojde k ústupu kožních projevů. Pacienti s rozsáhlým nebo perzistujícím postižením kůže by měli být vyšetřeni dermatologem.  

Průjem

 

Na léčbu průjmu spojeného s lapatinibem neexistují žádná zvláštní doporučení. Praktické postupy léčby jsou shodné s postupy při průjmech při léčbě capecitabinem. Jestliže pacient trpí průjmem mírného až středního stupně (G1–2), měl by se vyvarovat všech produktů obsahujících laktulózu, měl by zvýšit hydrataci, jíst pravidelně a často malou porci jídla a užívat standardní dávku antidiarrhoik, jako je loperamid. Běžné dávkování loperamidu spočívá v podání iniciální dávky 4 mg a v udržovacích dávkách 2 mg každé 4 hodiny nebo po každé neformované stolici. V medikaci by se mělo pokračovat do úplného odeznění průjmu na dobu nejméně dvanácti hodin. Toto dávkování loperamidu převyšuje doporučované dávkování pro praxi. [55] Jestliže nemocný trpí středně závažným průjmem nebo se u něho vyskytly komplikace jako křeče, nauzea nebo zvracení, horečka či dehydratace, jsou vyšší dávky loperamidu většinou účinné. Při přetrvávajících průjmech je vhodné zvážit i. v. rehydrataci a hospitalizaci pacienta. Další užívání lapatinibu při průjmových komplikacích by mělo být pozastaveno do doby, než dojde ke zlepšení. Následující dávky by měly být sníženy nebo by měla být léčba úplně vysazena.  


Obrázek č. 23

ft

 

Kardiotoxicita

 

Neexistují žádná jednoznačná doporučení, jak postupovat při kardiotoxicitě spojené s léčbou trastuzumabem nebo lapatinibem cílenou na ErbB-2. Vzhledem k podobnosti projevů kardiální toxicity při léčbě trastuzumabem a lapatinibem jsou opatření doporučovaná pro trastuzumab použitelná i pro nemocné léčené lapatinibem.  

Podávání lapatinibu není vhodné u nemocných se sníženými hodnotami EFLK. Jestliže se lékař a pacient rozhodnou pro podávání lapatinibu i při subnormální EFLK, mělo by to být s velkou obezřetností a za stálého sledování pacienta. Jestliže se u pacienta vyvine srdeční selhání, podávání lapatinibu je třeba přerušit a je nutné sledovat EFLK a konzultovat kardiologa. Dlouhodobý kardiologický dohled u asymptomatického pacienta je sporný. Během léčby lapatinibem je vhodné provádět kontrolní vyšetření EFLK v intervalech několika měsíců. Podle většiny klinických studií by se v případě, že EFLK klesne pod stanovený limit normálu nebo se sníží o více než 20 % původní hodnoty, nemělo pokračovat v podávání lapatinibu a kardiologické vyšetření by mělo být zopakováno v měsíčním odstupu. Rozhodnutí, zda pokračovat, nebo nepokračovat v léčbě, obzvláště při trvajícím léčebném účinku, je třeba zvážit individuálně u každého pacienta.  

Podávání lapatinibu musí být přerušeno při klinických symptomech spojených s poklesem EFLK (≥ G3 podle National Cancer Institute) nebo dojde-li k poklesu pod dolní limit zařízení. Lapatinib může být znovu nasazen ve snížené dávce (1 000 mg/den) po minimálně dvou týdnech přerušení, dojde-li k úpravě hodnot EFLK k normě a nemocný je bez příznaků.  

Doporučení ke sledování a opatřením v průběhu léčby lapatinibem jsou shrnuta na obrázcích 16 a 17. [56]  

Lékové interakce

 

Lapatinib je metabolizován v játrech pomocí cytochromu P-450 (CYP)3A4. Induktory a inhibitory CYP3A4 mohou alterovat metabolismus lapatinibu. Při podávání lapatinibu je proto nutné vyhnout se silným inhibitorům CYP3A4. Pokud to není možné, je nutné hledat alternativní medikaci nebo zvážit podávání lapatinibu ve snížené dávce 500 mg jednou denně. Při podávání lapatinibu je vhodné vynechat též současné podávání induktorů CYP3A4. Není-li alternativní medikace možná, pak je nutné zvyšovat dávku lapatinibu s pečlivou titrací maximálně do 4 500 mg/den. Možné lékové interakce lapatinibu jsou shrnuty v tabulce 7.  

Při léčbě lapatinibem je bezpodmínečně nutné vyvarovat se pití grapefruitového džusu (může zvýšit sérové koncentrace lapatinibu). Studie u zdravých dobrovolníků potvrdily, že současné podání potravy (zejména s vyšším obsahem tuků) zvyšuje absorpci lapatinibu (maximální plazmatická koncentrace a plocha pod křivkou [AUC] byla až o 60 % vyšší u pacientů přijímajících současně potravu). Lapatinib by měl být podáván nejméně jednu hodinu před jídlem nebo nejméně jednu hodinu po jídle.  

Zapojení cytochromu P-450 do metabolických přeměn může vést k interakcím s dalšími souběžně podávanými léčivy, která jsou substráty týchž izoenzymů, zejména CYP3A4/5, dále také CYP1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 2C19. Klinické studie zaměřené na zkoumání možných interakcí byly provedeny i s konvenčními cytostatiky paclitaxelem, docetaxelem a vinorelbinem. Výsledky potvrdily, že lapatinib inhibuje metabolizaci paclitaxelu (Ki = 1,1 mM), jen minimálně však ovlivňuje farmakokinetické parametry docetaxelu a vinorelbinu. [8]  

Dávkování a způsob podání

 

Kombinovaná léčba je podávána ve 21denních cyklech. Doporučená dávka lapatinibu je 1 250 mg jedenkrát denně kontinuálně (dávka by neměla být rozdělena) v kombinaci s capecitabinem v dávce 2 000 mg/m2 (rozděleno do 2 dávek v odstupu 12 hodin) 1.–14. den se zahájením dalšího cyklu 22. den. Jak již bylo uvedeno, lapatinib by měl být podáván nejméně jednu hodinu před jídlem nebo nejméně jednu hodinu po jídle. Capecitabin má být podáván během jídla nebo do 30 minut po jídle. Doporučená doba podávání je do projevů progrese nebo do projevů nezvladatelné toxicity.  

Lapatinib je třeba podávat s opatrností také u nemocných s jaterní dysfunkcí. Před zahájením léčby a dále každých 4–6 týdnů je nutné kontrolovat jaterní funkce. Při těžších změnách hodnot jaterních enzymů má být léčba ukončena.  

Farmakokinetické údaje ze studií I. fáze prokazují, že současné podávání inhibitorů protonové pumpy a histaminových H2-antagonistů absorpci lapatinibu významně neovlivňuje.  

Závěrečné shrnutí

 

Při kombinaci lapatinibu s capecitabinem byla v klinické studii III. fáze doložena klinická účinnost v léčbě nemocných s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním se zvýšenou expresí ErbB-2 (HER2) dříve léčených taxany, antracykliny a trastuzumabem.  

Lapatinib má příznivý profil kardiotoxicity, ale možnost kardiotoxicity nelze podcenit, a proto je nutné monitorování a vyhodnocení dlouhodobého podávání.  

Lapatinib prokázal slibnou aktivitu v případě mozkových metastáz u nemocných s karcinomem prsu se zvýšenou expresí ErbB-2 (HER2).  

U nemocných s HER2-dependentním karcinomem prsu přidání trastuzumabu jak k paclitaxelu, tak k docetaxelu významně zvyšuje počet objektivních léčebných odpovědí, dobu do progrese a prodlužuje celkové přežití, a je v současnosti považováno za léčbu první volby u HER2-dependentního metastazujícího onemocnění. Z dalších režimů s trastuzumabem je prokazatelný účinek dubletu s vinorelbinem. Použití trastuzumabu je doporučováno v kombinaci s chemoterapií (bez antracyklinů) jako první linie terapie u nemocných s HER2/neu-pozitivními nádory nezávisle na věku, předchozí adjuvantní chemoterapii a místech metastatického postižení. Otázkou je, jak postupovat při progresi onemocnění – zda pokračovat v léčbě trastuzumabem v kombinaci s jiným cytostatikem, nebo podávání trastuzumabu ukončit. Zatím neexistuje jednoznačné doporučení. Jako možná cesta při progresi onemocnění se ukazuje zařazení duálního inhibitoru tyrosinkinázy lapatinibu k chemoterapii další řady.  

Perspektiva molekulární biologické léčby je v cílené eliminaci reziduálních nádorových buněk při adjuvantním podání. Lapatinib je kandidátem pro adjuvantní léčbu u nemocných s HER2-dependentním karcinomem prsu na základě účinnosti a bezpečnosti u metastazujícího onemocnění. Navíc je podáván perorálně, což je pro nemocné příjemné. Jeho zavedení do klinické praxe je možné až po vyhodnocení probíhajících klinických studií.  

   
 

Literatura

 
        
  1. Petruželka L. Karcinom prsu – jak dál v diagnostice a léčbě ve světle nových možností. Vnitř Lék 2007;53:22–3.     
  2. Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;21:103–13.     
  3. Pusztai L, Mazouni C, Anderson K, et al. Molecular classification of breast cancer: limitations and potential. Oncologist 2006; 11:868–77.     
  4. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population based study. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:10393–8.     
  5. Petruželka L. Hormonální léčba – současný stav a nové možnosti léčby postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Referátový výběr 2007;24,2–10.     
  6. Petruželka L. Cílená molekulární biologická léčba. Referátový výběr z onkologie 2006;23(speciál I):33–7.     
  7. Slamon DI, Leyland-Jones B, Skah S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER-2 metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783–92.     
  8. Petráková K, Demlová R. Lapatinib. Remedia 2008;18:13–8.     
  9. Moy B, Goss PE. Lapatinib: current status and future directions in breast cancer. Oncologist 2006;11:1047–57.     
  10. Yarden Y. The EGFR family and its ligands in human cancer: signalling mechanisms and therapeutic opportunities. Eur J Cancer 2000;37(Suppl 4):S3–8     
  11. Walker RA, Dearing SJ. Expression of epidermal growth factor receptor mRNA and protein in primary breast carcinomas. Breast Cancer Res Treat 1999;53:167–76.     
  12. Rusnak DW, Lackey K, Affleck K, et al. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW572016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001;1:85–94.     
  13. Nelson MH, Dolder CR. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother 2006;40:261–9.     
  14. Rusnak DW, Affleck K, Cockerill SG, et al. The characterization of novel, dual ErbB-2/EGFR, tyrosine kinase inhibitors: potential therapy for cancer. Cancer Res 2001;61:7196–203.     
  15. Xia W, Liu LH, Ho P, et al. Truncated ErbB2 receptor (p95ErbB2) is regulated by heregulin through heterodimer formation with ErbB3 yet remains sensitive to the dual EGFR/ErbB2 kinase inhibitor GW572016. Oncogene 2004; 23:646–53.     
  16. Petrelli F, Cabiddu M, Cazzaniga E, et al. Targeted therapies for the treatment of breast cancer in the post-trastuzumab era. Oncologist 2008;13:373–81.     
  17. Xia W, Gerard CM, Liu L, et al. Combining lapatinib (GW572016), a small molecule inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, with therapeutic anti-ErbB2 antibodies enhances apoptosis of ErbB2-overexpressing breast cancer cells. Oncogene 2005;24:6213–21.     
  18. Konecny GE, Pegram MD, Venkatesan N, et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2- -overexpressing and trastuzumab-treated breast cancer cells. Cancer Res 2006;66:1630–9.     
  19. Chu I, Blackwell K, Chen S, et al. The Dual ErbB1/ErbB2 inhibitor, lapatinib (GW572016), cooperates with tamoxifen to inhibit both cell proliferation- and estrogen-dependent gene expression in antiestrogen-resistant breast cancer. Cancer Res 2005;65:18–25.     
  20. Pandite L, Burris HA, Jones S, et al. A safety, tolerability, and pharmacokinetic (PK) study of GW572016 in patients with solid tumors. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:(Abstr 3179).     
  21. Burris HA III, Hurwitz HI, Dees EC, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 2005;23:5305–13.     
  22. Storniolo AM, Burris HA, Pegram M, et al. A phase I, open-label study of lapatinib(GW572016) plus trastuzumab a clinically active regimen. Proc Am Soc ClinOncol 2005;23:Abstr 559.     
  23. Blackwell KL, Kaplan EH, Franco SX, et al. A phase II, open-label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab- -refractory metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:196.     
  24. Gomez HL, Chavez MA, Doval DC, et al. Biomarker results from a phase II randomized study of lapatinib (GW572016) as first-line treatment for patients with ErbB2 FISH-amplified advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005;94(Suppl 1):S63.     
  25. Spector NL, Blackwell K, Hurley J, et al. EGF103009, a phase II trial of lapatinib monotherapy in patients with relapsed/ refractory inflammatory breast cancer (IBC): Clinical activity and biologic predictors of response. J Clin Oncol 2006;24: Abstr 502.     
  26. Cristofanilli M, Boussen H, Baselga J, et al. A phase II combination study of lapatinib and paclitaxel as a neoadjuvant therapy in patients with newly diagnosed inflammatory breast cancer (IBC). J Clin Oncol 2008;26:Abstr 1012.     
  27. Lin NU, Carey LA, Liu MC, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with HER2+ breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:Abstr 503.     
  28. Lin NU, Dieras V, Paul D, et al. EGF105084, a phase II study of lapatinib for brain metastases in patients (pts) with HER2+ breast cancer following trastuzumab (H) based systemic therapy and cranial radiotherapy (RT). J Clin Oncol 2007;25: Abstr 1012.     
  29. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–43.     
  30. Geyer CE, Martin A, Newstat B, et al. Lapatinib (L) plus capecitabine (C) in HER2+ advanced breast cancer (ABC): genomic and updated efficacy data. J Clin Oncol 2007;25:Abstr 1035.     
  31. Di Leo A, Gomez H, Aziz Z, et al. Lapatinib (L) with paclitaxel compared to paclitaxel as first-line treatment for patients with metastatic breast cancer: a phase III randomized, double-blind study of 580 patients. J Clin Oncol 2007;25:Abstr 1011.     
  32. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H, et al. A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2008;26:Abstr 1015.     
  33. Rugo HS, Franco S, Munster P, et al. A phase II evaluation of lapatinib (L) and bevacizumab (B) in HER2+ metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 2008;26:Abstr 1042.     
  34. Rodriguez A, Chang J, Li X, et al. Decrease in tumorigenic breast cancer stem cells – final results of a neoadjuvant trial in primary breast cancer patients. Proc. 6th European Breast Cancer Conference (EBCC). Berlin, 2008: Abstract 204.     
  35. Burris HA 3rd. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: Initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 2004;9(Suppl 3):10–5.     
  36. Shah NT, Kris MG, Pao W, et al. Practical management of patients with non-small-cell lung cancer treated with gefitinib. J Clin Oncol 2005;23:165–74.     
  37. Perez-Soler R. Can rash associated with HER1/EGFR inhibition be used as a marker of treatment outcome? Oncology 2003; 17(Suppl 12):23–8.     
  38. Widakowich Ch, Astro G., Azambuja E, et al. Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers. Oncologist 2007;12:1443–5.     
  39. Johnston SRD. Clinical trials of intracellular signal transductions inhibitors for breast cancer – a strategy to overcome endocrine resistance. Endocr Relat Cancer 2005;12(Suppl 1):S145–57.     
  40. Blackwell KL, Burstein H, Pegram M, et al. Determining relevant biomarkers from tissue and serum that may predict response to single agent lapatinib in trastuzumab refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):S193.     
  41. Blackwell KL, Kaplan EH, Franco SX, et al. A phase II, open-label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab- -refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2004;22: Abstr 3006.     
  42. Kaplan EH, Jones CM, Berger MS. A phase II, open-label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2003;22:Abstr 981.     
  43. Burstein H, Storniolo AM, Franco S, et al. A phase II, open-label, multicenter study of lapatinib in two cohorts of patients with advanced or metastatic breast cancer who have progressed while receiving trastuzumab containing regimens. Ann Oncol 2004;15(Suppl 3):Abstr 1040.     
  44. Stein SH, Gomez HL, Chavez MA, et al. Interim results of a phase II randomized study of lapatinib (GW572016) as first-line treatment for patients with FISH-amplified advanced or metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2005;3(Suppl):78.     
  45. Schwartz G, Chu QS, Hammond LA, et al. Phase I clinical, biology, and pharmacokinetic study of the combination of GW572016 and capecitabine in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2004;22(Suppl 14):S212.     
  46. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–84.     
  47. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–72.     
  48. Suter TM, Procter M, Van Veldhuisen DJ, et al. Cardiac side effects in the Herceptin adjuvant (HERA) trial. Breast 2007;16(Suppl 1):S44.     
  49. Perez EA, Byrne JA, Isaac W, et al. Cardiac safety experience in 3127 patients treated with lapatinib. Ann Oncol 2006;17(Suppl 9):ix70.     
  50. Guarneri V, Lenihan DJ, Valero V, et al. Long-term cardiac tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: The M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 2006;24:4107– 15.     
  51. Ewer MS, Vooletich MT, Durand J-B, et al. Reversibility of trastuzumab related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clin Oncol 2005;23:7820–6.     
  52. Begard S, van Cutsem E. Clinical management of EGFRI dermatologic toxicities: The European Perspective. Oncology 2007;11:22–6.     
  53. Alexandrescu DT, Vaillant JG, Dasanu CA. Effect of treatment with a colloidal oatmeal lotion on the acneform eruption induced by epidermal growth factor receptor and multiple tyrosine-kinase inhibitors. Clin Exp Dermatol 2007;32:71–4.     
  54. Plewig G, Kligman AM (eds). Acne and rosacea. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 2000.     
  55. Roche, Inc. Xeloda [product information]. Nutley NJ: Roche, Inc., February 2005.     
  56. Moy B, Goss PE. Lapatinib-associated toxicity and practical management recommendations. Oncologist 2007;12;756–65.
    

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky