Fesoterodin

Číslo: 5 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Urologie
Autoři: Doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D.
Autoři - působiště: Urologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

Souhrn

Fesoterodin je nové antimuskarinikum, které funkčně účinkuje jako proléčivo. Rychle a extenzivně se hydrolyzuje v těle všudypřítomnými nespecifickými esterázami na 5-hydroxymethyltolterodin (5-HMT), což je aktivní matabolit zodpovědný za veškerou antimuskarinovou aktivitu.

Charakteristika

Fesoterodin je nové antimuskarinikum, které funkčně účinkuje jako proléčivo. Rychle a extenzivně se hydrolyzuje v těle všudypřítomnými nespecifickými esterázami na 5-hydroxymethyltolterodin (5-HMT), což je aktivní matabolit zodpovědný za veškerou antimuskarinovou aktivitu. Přeměnou na aktivní metabolit tak fesoterodin na rozdíl od svého farmakologického předchůdce tolterodinu obchází cestu jaterního enzymatického systému P-450, který může mít individuálně velmi rozdílnou aktivitu (obrázek 1). Po podání fesoterodinu je proto koncentrace aktivního metabolitu v krvi a tím i klinický účinek méně variabilní než u tolterodinu. [1] V ČR je fesoterodin registrován pod obchodním názvem Toviaz.

Farmakologie

Receptorová afinita a selektivita

Profil vazby fesoterodinu, tolterodinu a 5-HMT na receptory při využití rekombinantních lidských receptorů znázorňuje tabulka 1. 5-HMT je silný, ale neselektivní inhibitor vazby radioligandu na všech 5 podtypů muskarinových receptorů, přičemž hodnoty inhibiční konstanty (Ki) leží v nízkém nanomolárním rozmezí. [2]


Obrázek č. 1

ft

Absorpce a distribuce

Fesoterodin je k dispozici jako fumarát účinné látky ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním (4 nebo 8 mg) pro podávání jednou denně. Řada léků, které se užívají u lidí, je hydrolyzována nespecifickými esterázami, široce klasifikovanými jako cholinesterázy, karboxylesterázy a arylesterázy. Cholinesterázy se primárně zapojují do hydrolýzy léčiva v plazmě, arylesterázy v plazmě a červených krvinkách a karboxylesterázy v játrech, střevech a jiných tkáních. Léčivo může být hydrolyzováno více než jednou esterázou na různých místech. Esterová proléčiva se široce užívají ke zlepšení absorpce léků. [3,4]

Fesoterodin funkčně účinkuje jako proléčivo. Rychle a extenzivně se hydrolyzuje nespecifickými esterázami na 5-HMT, aktivní metabolit zodpovědný za veškerou antimuskarinovou aktivitu. Přeměna fesoterodinu na aktivní metabolit obchází jaterní systém P-450 (CYP). Systém CYP může mít individuálně velmi rozdílnou aktivitu, a tím i vliv na koncentraci aktivního metabolitu v krvi. Díky rychlé a extenzivní hydrolýze nespecifickými esterázami na aktivní metabolit není fesoterodin v plazmě detekovatelný. [1]

Biologická dostupnost 5-HMT je 52 %. Po podání jednotlivé dávky nebo více dávek per os bývají plazmatické koncentrace 5-HMT úměrné dávce. Maximálních plazmatických koncentrací se dosahuje po přibližně 5 hodinách. Terapeutických plazmatických koncentrací se dosahuje po prvním podání fesoterodinu, a po aplikaci více dávek nedochází ke kumulaci léku.

Vazba 5-HMT na plazmatické bílkoviny je nízká (50 %), primárně se váže na albumin a kyselý a1-glykoprotein. Průměrný distribuční objem 5-HMT v ustáleném stavu po nitrožilním podání je 169 litrů. [3]  


Obrázek č. 2

ft

Vliv jídla

Podání jediné dávky 4 mg, 8 mg nebo 12 mg fesoterodinu per os zdravým mužským dobrovolníkům po nočním lačnění nebo 8 mg po standardní americké tučné snídani vedlo k obdobnému farmakokinetickému profilu. Malý nárůst AUC0–24 (o 18 %) a cmax (o 30 %), zaznamenaný ve skupině, kde se fesoterodin podával po jídle, nebyl považován za klinicky relevantní. Fesoterodin tedy lze podávat bez zvláštních doporučení ohledně doby jídla. [1]  

Metabolismus

5-HMT se dále metabolizuje v játrech se zapojením CYP2D6 a CYP3A4 na karboxy-, karboxy-N-deisopropyl- a N-deisopropylmetabolit. Ani jeden z těchto metabolitů významně nepřispívá k antimuskarinové aktivitě fesoterodinu. [3] Část populace (až 10 % bělochů a až 19 % černochů) vykazuje nedostatečnou aktivitu enzymu CYP2D6 a patří k pomalým metabolizátorům. Zbytek populace se označuje jako rychlí metabolizátoři. U pomalých metabolizátorů CYP2D6 je expozice 5-HMT přibližně dvojnásobná oproti rychlým metabolizátorům, přičemž průměrná cmax je 1,7krát vyšší a AUC aktivního metabolitu 2krát vyšší. [2]  

Vylučování

Jaterní biotransformace a exkrece ledvinami významně přispívají k vylučování 5-HMT. Po podání fesoterodinu se přibližně 70 % podané dávky objeví v moči ve formě 5-HMT (16 %), karboxymetabolitu (34 %), karboxy-N-deisopropylmetabolitu (18 %) či N-deisopropylmetabolitu (1 %) a menší část (7 %) se vyloučí do stolice. [1]

Biologický poločas eliminace 5-HMT činí po nitrožilním podání asi 4 hodiny. Zdánlivý poločas po podání ústy činí přibližně 7 hodin a je omezen rychlostí vstřebávání. [1]  

Farmakokinetika úměrná dávce

Farmakokinetika vícečetných dávek u zdravých zkoumaných osob ukázala maximální hodnoty koncentrace 5-HMT v plazmě, které se zvyšovaly úměrně s podanou dávkou. Nízká variabilita expozice fesoterodinu je přímým důsledkem jeho jednoduché a předpověditelné přeměny na 5-HMT přes nespecifické esterázy, pochodem, který nezávisí na jaterním metabolismu, i když do další inaktivace se izoenzymy CYP zapojují. Variabilita pacientovy schopnosti metabolizovat léčivo může vést k proměnlivým cirkulujícím koncentracím metabolitů a mohla by vyústit v ještě proměnlivější klinickou odpověď. Nízká variabilita farmakokinetických parametrů, například cmax, svědčí pro dobrou reprodukovatelnost lékové expozice a představuje významný předpoklad konzistentních a předpověditelných léčebných účinků. Konzistentní léková expozice u různých typů pacientů může vést k tomu, že u většího podílu pacientů bude koncentrace léčiva po užití specifické dávky v rámci terapeutického rozmezí. [3]

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Farmakokinetika fesoterodinu byla zkoumána u řady zvláštních skupin pacientů. Věk a pohlaví: U těchto podskupin se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Farmakokinetika fesoterodinu není významně ovlivněna věkem, rasou ani pohlavím.

Poškození jaterních funkcí: U sledovaných osob se středně těžkou jaterní lézí vedlo podání jednotlivé dávky 8 mg fesoterodinu oproti zdravým zkoumaným osobám ke 2,1násobnému nárůstu celkové expozice (AUC) a 1,4násobnému nárůstu vrcholové expozice (cmax) 5-HMT.

Poškození ledvinných funkcí: U zkoumaných osob s lehkou nebo středně těžkou renální lézí (GF 30–80 ml/min) se cmax a AUC aktivního metabolitu zvýšily oproti zdravým zkoumaným osobám až 1,5krát, respektive 1,8krát. U zkoumaných osob s těžce poškozenými ledvinami (GF < 30 ml/min) se cmax zvýšila 2krát a AUC 2,3krát. [1]

Interval QTc: Možný vliv fesoterodinu na elektrokardiogram byl posuzován v klinickém hodnocení I. fáze u 261 zkoumaných osob (ve věku 45–65 let) a porovnáván s moxifloxacinem, u kterého bylo prokázáno, že vede k prodloužení intervalu QTc o 5 až 10 ms. Zkoumané osoby byly rozděleny do skupin, z nichž v jedné bylo podáváno placebo, ve druhé fesoterodin a ve třetí moxifloxacin v dávce 400 mg, a to po dobu 3 dnů. Při hodnocení změny QTc oproti výchozím hodnotám při využití Fridericiovy korekční metody nebyl prokázán žádný rozdíl mezi skupinou aktivně léčenou a placebovou. Stejně jako jiná antimuskarinika by se měl fesoterodin užívat opatrně u pacientů s rizikem prodloužení intervalu QT (např. u hypokalemie, bradykardie nebo při současném podávání léčiv, o kterých je známo, že prodlužují interval QT) a u klinicky významných preexistujících srdečních onemocnění (např. ischemie myokardu, arytmie, městnavého srdečního selhání). Obzvláště to platí při podávání silných inhibitorů CYP3A4. [1]

Klinická účinnost

Účinnost v klinických hodnoceních II. Fáze

Fesoterodin byl posuzován ve dvou studiích fáze IIb – multicentrických, placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických hodnoceních dávkovacího rozpětí s paralelními skupinami. Mezinárodní klinické hodnocení (SP582) zahrnuje 628 zkoumaných osob (fesoterodin) a v americkém klinickém hodnocení (SP588) bylo randomizováno 173 zkoumaných osob s hyperaktivním měchýřem (OAB – overactive bladder) a s urodynamicky potvrzenou hyperaktivitou detruzoru. V obou klinických hodnoceních dostávaly zkoumané osoby placebo, nebo byly léčeny fesoterodinem 4, 8 nebo 12 mg. Primárními výslednými ukazateli byly změna průměrného počtu močení za 24 hodin a změna průměrného počtu epizod urgentní inkontinence (UI) za 24 hodin:

     
  • všechny tři dávky vedly ke statisticky významnému zlepšení v počtu močení a epizod UI za 24 hodin oproti výchozím hodnotám (p < 0,05);
  •  
  • dávka 8 mg byla při zmírňování příznaků OAB účinnější než dávka 4 mg;
  •  
  • dávka 12 mg vykazovala vyšší účinnost oproti dávce 4 mg, nikoliv však oproti dávce 8 mg. Dávka 12 mg tedy nevedla k dalšímu zvýšení účinnosti, a současně docházelo k nárůstu incidence a tíže suchosti v ústech a v souvislosti s tím i k tomu, že zkoumané osoby tento lék ve zvýšené míře vysazovaly. Dávka 12 mg tedy pravděpodobně neposkytuje větší výhody oproti dávce 8 mg a nebyla zahrnuta do klinických hodnocení III. fáze. [1]


Obrázek č. 3

ft

Účinnost v klinických hodnoceních III. fáze

Uspořádání klinických hodnocení

Účinnost fesoterodinu byla posuzována ve dvou klinických hodnoceních III. fáze u více než 100 zkoumaných osob s OAB. Klinické hodnocení 1 bylo mezinárodní, 12týdenní, dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami, které probíhalo ve 150 centrech v Evropě, Jižní Africe, Austrálii a na Novém Zélandu u 1 135 osob ve věku 18 let a starších. Klinické hodnocení 2 bylo12týdenní hodnocení s paralelními skupinami, které probíhalo v 83 centrech ve Spojených státech amerických u 836 zkoumaných osob s OAB. Obě klinická hodnocení posuzovala účinnost a bezpečnost fesoterodinu 4 a 8 mg ve srovnání s placebem, přičemž klinické hodnocení 1 zahrnovalo rovněž rameno aktivní kontroly léčené jednou denně tolterodinem SR 4 mg. [5]  

Klinické hodnocení

Léčba fesoterodinem vedla oproti placebu ke statisticky významnému příznivému ovlivnění příznaků OAB, včetně:

     
  • frekvence močení za 24 hodin;
  •  
  • epizod UI za 24 hodin;
  •  
  • léčebné odpovědi;
  •  
  • epizod urgence za 24 hodin;
  •  
  • močení během dne;
  •  
  • mikčního objemu;
  •  
  • počtu kontinentních dní v týdnu;
  •  
  • epizod středně těžké a těžké urgence s UI.

Tyto účinky byly zaznamenány během prvního klinického posuzování, 2 týdny po zahájení léčby, a přetrvávaly po celé klinické hodnocení (obrázek 2). Jak bylo pozorováno v jiných randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních u zkoumaných osob s OAB, u všech proměnných z mikčního deníku byl patrný výrazný placebo efekt. Ten lze pravděpodobně alespoň zčásti připsat používání mikčních deníků a následnému tréninku močového měchýře, který vyplývá z toho, jak si zkoumané osoby zvyšují povědomí o svém chování v souvislosti s močením. [5]  

Fesoterodin 8 mg versus tolterodin SR
(klinické hodnocení 1)

Léčba fesoterodinem 4 a 8 mg vedla ke statisticky významnému zmírnění příznaků OAB oproti placebu. Podle post hoc analýzy byl fesoterodin 8 mg statisticky lepší než tolterodin SR 4 mg ve zlepšování následujících proměnných z mikčního deníku.

     
  • Epizody UI za 24 hodin: výskyt epizod UI se u fesoterodinu 8 mg snížil o 88 % oproti 70 % u tolterodinu SR.
  •  
  • Mikční objem: snížená kapacita močového měchýře (měřená jako mikční objem) představuje klíčovou charakteristiku OAB a může být hlavním faktorem, který přispívá ke zvyšování frekvence močení. Fesoterodin 4 a 8 mg zvyšoval mikční objem oproti placebu trojnásobně, respektive čtyřnásobně, zatímco u tolterodinu SR byl tento nárůst přibližně 2,5násobný. Všechny změny oproti placebu byly statisticky významné a fesoterodin 8 mg účinkoval lépe než fesoterodin 4 mg a tolterodin SR 4 mg.
  •  
  • Těžké urgence s UI: v klinickém hodnocení 1 bylo průměrné vstupní rozmezí epizod urgence s UI za 24 hodin 9,6 až 9,8 a ve všech aktivně léčených skupinách se ve srovnání s placebem na závěr léčebného období významně snížilo (p < 0,05). Průměrné vstupní rozmezí počtu epizod těžké urgence s UI za 24 hodin bylo 5,7 až 6,0 a také zde došlo na závěr léčebného období k významnému (p < 0,05) zlepšení oproti placebu. Fesoterodin 8 mg byl v omezování výskytu epizod těžké urgence s UI statisticky lepší než tolterodin SR. [5]

Odpověď na dávku fesoterodinu
(klinické hodnocení 1 a 2)

Odpověď na dávku potvrzovaly výsledky analýzy kombinovaných údajů z klinických hodnocení 1 a 2 od > 1 000 zařazených osob. Fesoterodin 8 mg účinkoval lépe než fesoterodin 4 mg u následujících proměnných z mikčního deníku: – epizody UI za 24 hodin; – mikční objem; – počet kontinentních dní v týdnu; – léčebná odpověď.

Tyto účinky byly zřetelné během prvního klinického posuzování, za 2 týdny po zahájení léčby, a přetrvávaly po dobu celého klinického hodnocení (p ≤ 0,05). [6,7]

Klinická snášenlivost a bezpečnost

Profil snášenlivosti

Bezpečnost fesoterodinu byla podrobně ověřována v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních s celkem 2 859 pacienty s hyperaktivním měchýřem: – na základě svých antimuskarinových vlastností může fesoterodin vyvolat příslušné mírné až středně závažné nežádoucí účinky; – sucho v ústech, nejběžnější nežádoucí účinek, se vyskytovalo s frekvencí 28,8 % ve skupině užívající fesoterodin oproti 8,5 % ve skupině užívající placebo; – výskyt přerušení léčby z důvodu suchosti v ústech a zácpy byl nízký (< 1 %); – výskyt jediného nežádoucího účinku nikdy nevedl k přerušení léčby u více než 1 % pacientů.

Podíl těch, kteří léčbu vysazovali, byl celkově nízký. Kvůli nežádoucím účinkům ukončilo svou účast v registračních klinických hodnoceních celkem 5 % zkoumaných osob (placebo 3 %, fesoterodin 4 mg 5 %, fesoterodin 8 mg 7 %). Kvůli suchosti v ústech a zácpě léčbu vysadilo ≤ 1 % zkoumaných osob užívajících fesoterodin.8

Profil bezpečnosti

Kardiovaskulární systém

Vliv fesoterodinu na interval QTc byl posuzován v pečlivě provedeném dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem a aktivní látkou (moxifloxacin 400 mg) kontrolovaném klinickém hodnocení u 261 zkoumaných osob. U moxifloxacinu bylo prokázáno, že vede k prodloužení QTc až o 20 ms. Ve změně QTc vypočítávaného pomocí Fridericiovy metody korekce oproti výchozí hodnotě nebyl prokázán žádný rozdíl mezi aktivně léčenou a placebovou skupinou.

Centrální nervový systém

Incidence nežádoucích účinků v CNS, například bolesti hlavy, únavy a závratí, byla nízká a podobná jako u placeba.

Kontraindikace

Podávání fesoterodinu je kontraindikováno v následujících případech: • přecitlivělost k účinné látce nebo k burským oříškům či sóji nebo k jakékoliv pomocné látce; • močová retence; • žaludeční retence; • nekontrolovaný glaukom s úzkým úhlem; • myasthenia gravis; • těžké poškození jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace); • současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 u pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní nebo renální insuficiencí; • těžká ulcerózní kolitida; • toxické megakolon.

Zvláštní upozornění a opatření

Fesoterodin je třeba používat s opatrností u pacientů s: • klinicky významnou obstrukcí hrdla močového měchýře s rizikem močové retence; • poruchami s obstrukcí GIT (např. stenózou pyloru); • gastroezofageálním refluxem a/nebo při současném užívání léčivých přípravků, které mohou vyvolávat nebo zhoršovat zánět jícnu (např. perorální bisfosfonáty); • sníženou motilitou GIT; • autonomní neuropatií; • kontrolovaným glaukomem s úzkým úhlem.

Opatrně by se mělo postupovat při předepisování nebo zvyšování dávky pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice aktivnímu metabolitu 5-HMT. Mezi těmito stavy jsou: • jaterní insuficience; • renální insuficience; • současné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4; • současné podávání silného inhibitoru CYP2D6. [8]  

Literatura

     
  1. Toviaz. Summary of Product Characteristics.
  2.  
  3. Michel MC. Fesoterodine: a novel muscarinic receptor antagonist for the treatment of overactive bladder syndrome. Expert Opin Pharmacother 2008;9:1787–1796.
  4.  
  5. Ney P, Pandita RK, Newgreen DT, et al. Pharmacological characterization of a novel investigational antimuscarinic drug, fesoterodine, in vitro and in vivo. BJU Int 2008;101:1036–1042.
  6.  
  7. Williams FM. Clinical significance of esterases in man. Clinical Pharmacokinetics 1985;10:392–403.
  8.  
  9. Nitti VW, Dmochowski R, Sand PK, et al. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine for overactive bladder syndrome. Urol 2007;178(6):2488–2494.
  10.  
  11. Khullar V, Rovner E, Dmochowski R, et al. Fesoterodine dose response in subjects with overactive bladder syndrome. Urology 2008;71:839–843.
  12.  
  13. Cole P. Fesoterodine, an advanced antimuscarinic for the treatment of overactive bladder: A safety update. Drugs Future 2004;29:715–720.
  14.  
  15. Chapple C, van Kerrebroeck P, Tubaro A, et al. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007;52:1204–1212.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky