Použití bisfosfonátů v léčbě karcinomu prostaty

Číslo: 5 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Jana Katolická
Autoři - působiště: Ambulance urologické onkologie, Fakultní nemocnice u svaté Anny, Brno

Souhrn

Karcinom prostaty je v prevalenci nádorových onemocnění celosvětově na pátém místě, u mužů se jedná o druhý nejčastější zhoubný nádor. Každý rok je na světě nově diagnostikováno 679 000 případů.1 Pokroky v léčbě s ohledem na dobrou kvalitu života přinesly prodloužení přežití nemocných s tímto nádorovým onemocněním. U většiny pacientů s pokročilým karcinomem prostaty se vyvinou kostní metastázy.

Karcinom prostaty je v prevalenci nádorových onemocnění celosvětově na pátém místě, u mužů se jedná o druhý nejčastější zhoubný nádor. Každý rok je na světě nově diagnostikováno 679 000 případů. [1] Pokroky v léčbě s ohledem na dobrou kvalitu života přinesly prodloužení přežití nemocných s tímto nádorovým onemocněním. U většiny pacientů s pokročilým karcinomem prostaty se vyvinou kostní metastázy.

Jsou to převážně metastázy osteoblastické, v menší míře osteolytické. Při vzniku metastáz se uplatňuje interakce buněk kostní dřeně a buněk nádorových (obrázek 1): [2]

     
  • nádorové buňky produkují faktory aktivující a stimulující proliferaci buněk vývojové řady osteoblastů;
  •  
  • nádorové buňky produkují faktory, které stimulují aktivitu osteoklastů;
  •  
  • osteoblasty vytvářejí novou kostní tkáň;
  •  
  • osteoblasty a osteoklasty uvolňují růstový faktor, který stimuluje růst nádorových buněk.

U nemocných s karcinomem prostaty s metastázami do kostí vzniká v 65–75 % při progresi onemocnění hormonální rezistence. Medián přežití těchto pacientů je přibližně 3 roky (rozmezí 12–53 měsíců). [3] Léčba karcinomu prostaty s kostními metastázami doprovázenými algickým syndromem je vždy paliativní, zahrnující jak systémovou léčbu (např. analgetika, hormonální přípravky nebo chemoterapie), tak lokální terapii (např. lokální chirurgické výkony, zevní radioterapie). Součástí této komplexní terapie je podání bisfosfonátů. Jejich účinek je v redukci, oddálení a prevenci kostních komplikací spojených s metastatickým postižením kostí, udržují a obnovují pohyblivost a funkčnost, a také zmírňují bolesti. [4]


Obrázek č. 1

ft

Saad a spol. [5] ve studii, která probíhala dva roky, prokázali, že 49 % nemocných s kostními metastázami u hormonálně refrakterního karcinomu prostaty, kteří neužívali bisfosfonáty, mělo kostní komplikace, a u 25 % z nich byla prokázaná patologická fraktura.

Několik studií, zahrnujících klodronát, etidronát, pamidronát a kyselinu zoledronovou, hodnotilo účinnost bisfosfonátů u kostních metastáz karcinomu prostaty (tabulka 1).

Pro léčbu kostních metastáz u hormonálně refrakterního karcinomu prostaty je doporučeno intravenózní podání kyseliny zoledronové. Ta během dlouhodobé terapie prokázala jednoznačný klinický přínos. V prospektivní klinické studii, která probíhala 24 měsíců (n = 643, z nich 122 léčených absolvovalo kompletní léčbu po dobu 24 měsíců), byla kyselina zoledronová v dávce 4 mg v i. v. formě aplikována každé tři týdny. Bylo dosaženo signifikantně lepších výsledků v oddálení doby do prvních příznaků souvisejících s metastatickým postižením skeletu o více než 5 měsíců (488 dní vs 321 dní; p = 0,009) a ve snížení rizika jejich vzniku o 36 % (poměr rizik 0,64; 95% CI: 0,49–0,85; p = 0,002) ve srovnání s placebem. Kyselina zoledronová statisticky signifikantně o 11 % snižovala počet pacientů s kostními komplikacemi (SRE – skeletal-related events), a to v celém spektru těchto komplikací (38 % ve skupině léčených vs 49 % v kontrolní skupině; 95% CI: 20,2 až –1,3 %; p = 0,028). Při retrospektivním hodnocení z hlediska dlouhodobého přínosu13 kyselina zoledronová signifikantně snižuje incidenci SRE (p = 0,017) (obrázek 2) a oddaluje vznik další SRE (p = 0,006) ve srovnání s placebem. [16]

Bylo provedeno několik randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s první generací bisfosfonátů (etidronát, klodronát, pamidronát), které však neprokázaly statisticky signifikantní klinický přínos pro pacienty s kostními metastázami u karcinomu prostaty.


Obrázek č. 2

ft

Časné studie s klodronátem ve formě tablet i podávaným i. v. doložily analgetický účinek u vysokého podílu pacientů, nevykazovaly však statisticky signifikantní účinek na kostní bolest ani vliv na prodloužení období bez progrese příznaků kostního postižení (tabulka 2).

Pamidronát také signifikantně nepotvrdil prospěch z léčby oproti placebu v paliativní terapii kostních bolestí u metastáz karcinomu prostaty. Neprokázal ani zlepšení kvality života nebo snížení počtu SRE u pacientů s algickým syndromem a progresí základního onemocnění po první linii hormonální léčby. [12]

Kyselina zoledronová je v USA schválena pouze pro léčbu těch pacientů s karcinomem prostaty, u kterých selhala nejméně jedna linie hormonální léčby. V evropských zemích je pohled na terapii liberálnější, léčba intravenózními bisfosfonáty může být podávána u pacientů s metastatickým postižením skeletu při karcinomu prostaty. Nemocní nemusejí mít před zahájením léčby symptomy související s metastatickým postižením kostí. Na základě výsledků studie III. fáze s kyselinou zoledronovou je léčba u pacientů bez algického syndromu dvakrát účinnější než u pacientů s kostní bolestí při zahájení léčby bisfosfonátem. [16]

Vzhledem k současnému, velmi široce dostupnému spektru bisfosfonátů s různou sílou, účinkem, dávkováním, aplikační cestou a různými schválenými indikacemi byly skupinou odborníků – klinických onkologů a specialistů v oblasti metabolismu kostních onemocnění – vypracovány směrnice k jejich používání, publikované v Annals of Oncology. [23]

Pro léčbu bisfosfonáty u karcinomu prostaty s metastatickým postižením kostí vyplývají tato doporučení:

     
  • Zvážení podání kyseliny zoledronové u hormonálně refrakterního karcinomu prostaty z důvodu prevence vzniku kostních komplikací a zlepšení kvality života.
  •  
  • Zvážení preventivního podání bisfosfonátů (kyselina zoledronová) u nemocných léčených chemoterapií nebo hormonálně deprivační léčbou, při které dochází k osteopenii nebo osteoporóze.
  •  
  • Riziko vzniku kostních komplikací je trvalé, skupina expertů proto doporučuje léčbu bisfosfonáty po dobu dvou let, a to i v případě, že pacient prodělá kostní příhodu. Pokračování v léčbě po této době je skupinou expertů doporučeno, záleží na individuálním posouzení.
  •  
  • U pacientů s poškozením ledvinných funkcí u nemocných léčených i. v. bisfosfonáty by měla být snížena jejích dávka, prodloužena doba trvání infuze a pro další použití je doporučen bisfosfonát s nejnižší známou renální toxicitou (např. ibandronát).
  •  
  • K prevenci poškození ledvinných funkcí při léčbě i. v. bisfosfonáty mají být pacienti před léčbou adekvátně hydratováni a je doporučeno monitorování hladin sérového kreatininu.
  •  
  • Při zahájení léčby bisfosfonáty je doporučeno podávání vápníku a vitaminu D3.
  •  
  • Před zahájením léčby bisfosfonáty obsahujícími dusík se doporučuje, aby pacienti absolvovali zubní vyšetření s patřičnou léčbou a měli by být poučeni o nutnosti dodržování ústní hygieny.
  •  
  • U všech pacientů s osteonekrózou čelisti je nezbytné pečlivě zvážit poměr mezi rizikem a prospěchem z léčby a poté v terapii bisfosfonáty buď pokračovat, nebo ji dočasně přerušit.


Obrázek č. 3

ft

Bisfosfonáty u starších pacientů s karcinomem prostaty

Výskyt karcinomu prostaty roste s věkem, a to především u mužů nad 60 let. V šedesáti letech onemocní průměrně 8 mužů z tisíce, za deset později je to již 68 z tisíce. Nemocní vyššího věku mají řadu dalších přidružených onemocnění. S tím souvisí jejich celkově horší klinický stav a funkce jednotlivých orgánů. Medikace v léčbě přidružených nemocí může zvýšit toxicitu, nebo naopak snížit účinnost terapie bisfosfonáty. Údaje z randomizovaných klinických studií u starších nemocných o účinku bisfosfonátů chybí. V pivotní studii III. fáze u mužů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty s metastázami do kostí léčených kyselinou zoledronovou byl medián věku pacientů v rameni s bisfosfonátem 72 let, v rameni s placebem 73 let. Byla zde zaznamenána vyšší incidence únavy, anemie, myalgií, teplot, edémů dolních končetin (> 5 % pacientů s uvedenými nežádoucími účinky) a zhoršení renálních funkcí ve skupině s kyselinou zoledronovou. [24]

Aplikace i. v. forem bisfosfonátů může být pro starší nemocné problematická vzhledem k jejich omezené hybnosti. Řada z nich dává přednost léčbě v domácím prostředí, bez častých návštěv nemocničních zařízení. Pro tuto skupinu je vhodná tabletová forma bisfosfonátů. Všichni nemocní léčení p. o. formou by měli být předem dostatečně poučeni o nežádoucích účincích, zejména gastrointestinálních. Ve studii se staršími nemocnými (n = 55), kteří byli léčeni p. o. klodronátem pro metastatické postižení skeletu s algickým syndromem, došlo v 11 % k přerušení léčby pro obtíže s polykáním. [25] Přesto nejsou žádná specifická omezení pro podávání bisfosfonátů starším nemocným. Společnost International Society of Geriatric Oncology doporučuje u každého staršího pacienta léčeného bisfosfonáty monitorování kreatininové clearance (Clkr) (hladina kreatininu v séru může být u starších nemocných zavádějící). [26]

Změna kostní denzity a hormonální léčba u karcinomu prostaty

Androgen-deprivační terapie (ADT) je indikovaná u pacientů s vysokým rizikem nebo u nemocných s rekurentním onemocněním po primární léčbě pro lokalizovaný karcinom prostaty. Tato terapie je spojena s řadou nežádoucích účinků, k nimž patří návaly, anemie, svalová slabost, pokles libida a ústup kostní hmoty. [27] Shahinian a spol. [28] provedli retrospektivní analýzu 50 613 nemocných s karcinomem prostaty a ve výskytu zlomenin prokázali signifikantní rozdíl mezi nemocnými, kteří byli léčeni ADT, a těmi, kteří tuto léčbu nepodstoupili (19,4 % vs 12,6 %; p < 0,001). Na základě těchto výsledků autoři konstatovali, že ADT zvyšuje riziko kostních zlomenin. Stejné výsledky byly získány v další nezávislé retrospektivní analýze, v níž u nemocných bez metastatického postižení skeletu léčených agonisty gonadotropin-releasing hormonu bylo na 100 pacientů ročně zaznamenáno 7,8 případů zlomenin, kdežto u nemocných bez hormonální terapie pouze 6,51 (p < 0,001). [29]

Vyššímu riziku změn kostní denzity jsou vystaveni nemocní s lokálním karcinomem prostaty, kteří jsou léčeni ADT pro zvýšené hladiny prostatického antigenu (PSA). Evropská urologická asociace doporučuje zvážit aplikaci bisfosfonátů u takto léčených pacientů.

Randomizované studie s podáním kyseliny zoledronové v dávce 4 mg každé 3 měsíce po dobu jednoho roku prokázaly snížení úbytku kostní hmoty a zvýšení BMD (bone mineral density) na úroveň vyšší než při zahájení léčby. [4,30] Podání bisfosfonátů jako prevence změn kostní tkáně při ADT zatím není doporučeno jako standardní terapie a zůstává ve stadiu klinického ověřování.


Obrázek č. 4

ft

Terapie bisfosfonáty v prevenci kostních metastáz

Ve studiích in vitro a na zvířecích modelech bylo doloženo, že bisfosfonáty redukují zatížení skeletu v důsledku nádoru a působí preventivně na vznik kostních metastáz. Kyselina zoledronová inhibuje adhezi nádorových buněk na extracelulární matrix, invazi a angiogenezi.

Ibandronát zabraňuje adhezi, invazi a šíření nádorových buněk v kostní tkáni. Při aplikaci cytotoxické léčby s taxany byl tento účinek posílen. Ibandronát na zvířecích modelech signifikantně redukuje vznik osteolytických lézí. [31] Kyselina zoledronová a ibandronát prokázaly synergickou antitumorózní aktivitu v kombinaci s protinádorovou léčbou (chemoterapie, hormonální léčba nebo monoklonální protilátky). [32]

Přesto podání bisfosfonátů v prevenci vzniku kostních metastáz u karcinomu prostaty není doporučeno. V současnosti probíhá několik randomizovaných studií, v nichž by podání kyseliny zoledronové mělo působit jako prevence vzniku kostních metastáz. Se zájmem se očekávají výsledky studie ZEUS, v níž je čtyřleté podání kyseliny zoledronové porovnáváno se samotným sledováním u 1 420 pacientů v adjuvantní léčbě karcinomu prostaty.

Využití markerů kostního metabolismu při terapii bisfosfonáty

Biochemické markery kostního metabolismu, jako jsou N-terminální telopeptid kolagenu typu I (NTX), prokolagen typu 1 N-terminální propeptid (P1NP) či kostní frakce alkalické fosfatázy (BAP), odrážejí změny a stupeň remodelační aktivity v metastázami postižené kostní tkáni.

Vzhledem k jejich vztahu ke stavu nemoci, riziku kostních komplikací a přežití je možné uvažovat o využití těchto markerů při sledování léčby bisfosfonáty a hodnocení léčebné odpovědi. [30,33] Chybí však prospektivní studie, jejíž výsledky by bylo možné spolehlivě aplikovat u jednotlivých pacientů. Stanovování kostních markerů není zatím doporučeno pro běžnou klinickou praxi.

Závěr

Bolest je společným symptomem všech nádorových onemocnění s metastatickým postižením skeletu a její přítomnost výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných. Časná diagnostika kostních metastáz a časné zahájení terapie bisfosfonáty jsou důležité pro prevenci SRE u nemocných s metastatickým postižením kostí u karcinomu prostaty. Využití markerů kostního metabolismu a nových vyšetřovacích metod umožňuje identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem kostních komplikací. Účelem podávání bisfosfonátů u pacientů léčených androgen-deprivační terapií je prevence změn souvisejících s úbytkem kostní hmoty při hormonální léčbě.

Literatura

     
  1. Parkin DM, Bray F, Ferly J, et al. Global cancer statistics, 2002. Cancer J Clin 2005;55:74–108.
  2.  
  3. Pavlík I. Podávání bisfosfonátů u pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do kostí. Farmakoterapie 2007;4:403–9.
  4.  
  5. Coleman RE. Bisphosphonates: clinical experience. Oncologist 2004;9(Suppl 4):14–27.
  6.  
  7. Gralow J, Tripathy D. Managing metastatic bone pain: the role of bisphosphonates. J Pain Symptom Manager 2007;33: 462–72.
  8.  
  9. Saad F. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in men with advanced prostate cancer and bone metastases. Presented at XIXth congress of the European Association of urology 2004; March 24–27, Vienna, Austria.
  10.  
  11. Elomaa I, Kylmala T, Tammela T, et al. Effect of oral clodronate on bone pain. A controlled study in patients with metastatic prostatic cancer. Int Urol Nephrol 1992;24:159–66.
  12.  
  13. Dearnaley DP, Stres MR, Mason MD, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral podium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PRO5 Trial). J Natl Cancer Inst 2003;95:1300–11.
  14.  
  15. Ernst DS, Brasher P, Hage N, et al. A randomized, controlled trial of intravenous clodronate in patients with metastatic bone disease and pain. J Pain Symptom Manager 1997;13: 319–26.
  16.  
  17. Smith JA Jr. Palliation of painful bone metastases from prostate cancer using sodium etidornate: results of randomized, prospective placebo controlled study. J Urol 1989;141:85–7.
  18.  
  19. Heidenreich A, Elert A, Hoffmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5:231–5.
  20.  
  21. Heidenreich A, Ohlmann C, Body JJ. Ibandronate in metastatic bone pain. Semin Oncol 2004;31:67–72.
  22.  
  23. Small EJ, Smith MR, Seman JJ, et al. Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:4277–84.
  24.  
  25. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82.
  26.  
  27. Saad F. Clinical benefit of zoledronic acid for prevention of skeletal complications in advanced prostate cancer. Clin Prostate Cancer 2005;4:31–7.
  28.  
  29. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo- -controlled trial zoledronic acid in patients with hormone- -refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.
  30.  
  31. Eastham J, McKiernan J, Gleasonet D, et al. Effect of zoledronic acid on bone pain and skeletal morbidity in patients with advanced prostate cancer; analysis by baseline pain. J Clin Oncol 2005;23(Suppl):Abstr 4561.
  32.  
  33. Adami S, et al. Dichloromethylene diphosphonate in patients with carcinoma of the prostate metastatic to the skeleton. J Urol 1985;134:1152–4.
  34.  
  35. Smith JA Jr. Palliation of painful bone metastases from prostate cancer using sodium etidronate: results of randomized, prospective placebo controlled study. J Urol 1989;141:85–7.
  36.  
  37. Vorreuther R. Bisphosphonates as an adjunct to palliative therapy in patients with metastases from prostate carcinoma. A pilot study on clodronate. Br J Urol 1993;72:792–5.
  38.  
  39. Kylmala T, et al. The effect of combined and oral clodronate on bone pain in patients with metastatic prostate cancer. Ann Chir Gynaecol 1994;83:316–9.
  40.  
  41. Cresswel S, et al. Pain relief and quality of life assessment following intravenous and oral clodronate in hormone escaped prostate cancer. Br J Urol 1995;76:360–5.
  42.  
  43. Heidenreich A, et al. The use of bisphosphonates for palliative treatment of painful bone metastases due to hormone refractory prostate cancer. J Urol 2001;165:136–40.
  44.  
  45. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumors: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008;19:420–32.
  46.  
  47. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. A randomized, placebo- -controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone- -refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.
  48.  
  49. Robertson AG, Reed NS, Ralston SH. Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 1995;13:2427–30.
  50.  
  51. Body JJ, Coleman R, Clezardin P, et al. International Society of Geriatric Oncology (SIOG) clinical practice recommendations for use of bisfosfonates in elderly patients. Eur J Cancer 2007;43:852–8.
  52.  
  53. Presto DM, et al. Androgen deprivation in men with prostate cancers associated with increased rate of bone loss. Prostate Cancer Prostatic Dis 2002;5:304–10.
  54.  
  55. Shahinian VB, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:154–64.
  56.  
  57. Smith MR et al. Gonadotropin-releasing hormone agonists and fracture risk: a claims-based cohort study of men with nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:7897–903.
  58.  
  59. Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243–9.
  60.  
  61. BaussF, Body JJ. Ibandronate in metastatic bone disease: a review of preclinical data. Anticancer Drugs 2005;16:107–18.
  62.  
  63. Ullpen A, Lennartsson L, Hjelm-Eriksson M, et al. Additive/ synergistic antitumoral effects on prostate cancer cells in vitro following treatment with combination of gemcitabine and zoledronic acid. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:432 (Abstr 1737).
  64.  
  65. Cook RJ, Coleman R, Brown J, et al. Markers of bone metabolism and survival in men with refractory metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res 2006;12:3361–7.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky