Pokroky ve farmakoterapii nádorové bolesti

Číslo: 5 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Bolest, Onkologie
Autoři: MUDr. Jan Lejčko
Autoři - působiště: Centrum léčby bolesti, Anesteziologicko-resuscitační klinika, FN Plzeň

Souhrn

Bolest je nejobávanějším příznakem nádorového onemocnění. Onkologické onemocnění je každoročně na celém světě diagnostikováno u přibližně 10 milionů lidí. V České republice onemocní každoročně více než 60 000 osob. V okamžiku diagnózy trpí bolestí přes 30 % pacientů, v pokročilé fázi onemocnění je to již 70 % a v terminálním stadiu přibližně 90 % nemocných.

Bolest je nejobávanějším příznakem nádorového onemocnění. Onkologické onemocnění je každoročně na celém světě diagnostikováno u přibližně 10 milionů lidí. V České republice onemocní každoročně více než 60 000 osob. V okamžiku diagnózy trpí bolestí přes 30 % pacientů, v pokročilé fázi onemocnění je to již 70 % a v terminálním stadiu přibližně 90 % nemocných. [1] Povědomí o možnostech léčby nádorové bolesti se sice zvýšilo, přesto však i v současné době mnoho pacientů trpí bolestí v důsledku nedostatečného využití dostupných léčebných možností. Hlavní příčinou je neznalost možností léčby, nezájem o problematiku a neopodstatněná obava z opioidů – opiofobie. Nádorová bolest (NB) představuje heterogenní skupinu algických syndromů. Můžeme identifikovat prvky akutní a chronické bolesti, a z patofyziologického hlediska může mít bolest nociceptivní, neuropatický a smíšený charakter. NB může být způsobena i onkologickou léčbou (chirurgická léčba, radioterapie, chemoterapie, diagnostické výkony apod.) nebo jiným stavem, který může onkologické onemocnění doprovázet (např. herpes zoster). V léčbě NB se může zásadně uplatnit paliativní protinádorová léčba (radioterapie, chemoterapie, hormonální léčba apod.) a paliativní chirurgické postupy (např. střevní anastomóza při chronickém ileu). Největší využitelnost a přínosnost v léčbě nádorové bolesti má však jednoznačně farmakoterapie, vycházející z třístupňového analgetického žebříčku navrženého WHO v roce 1986 (obrázek 1).

Nastolení účinného analgetického režimu je často obtížné. Úspěšná léčba bolesti jde ruku v ruce s celkovou léčbou a je nesmírně náročná na bedlivou monitoraci a mnohdy nutnou častou komunikaci s pacientem a rodinou. Stále se objevují nové možnosti léčby NB. Farmakologický a farmaceutický výzkum se trvale zabývá hledáním ideálního analgetika a nových lékových forem, objevují se nová a dosud v klinické praxi nepoužívaná agens. Na kvalitu léčby mají významný vliv i postupy eliminující nežádoucí účinky (NÚ) opioidních i neopiodních analgetik.


Obrázek č. 1

ft

Správně sestavená analgetická farmakoterapie s využitím adjuvantních léčiv (léčba NÚ) a koanalgetik podle třístupňového žebříčku může zajistit adekvátní analgezii a zlepšení funkčního stavu u 80 až 85 % pacientů. Analgetikem první volby pro středně silnou a intenzivní akutní bolest a NB jsou opioidy. [2] Platnost algoritmu WHO je sice stálá, má neocenitelnou didaktickou hodnotu, ale pohled na jeho aplikaci v klinické praxi se změnil. Při léčbě nádorové bolesti se musí dosáhnout analgetického účinku rychle. Držet se rigidně třístupňového schématu je chyba. Ve veliké většině případů je indikováno přeskočit I. i II. stupeň a neotálet s včasným nasazením opioidů. Řada pacientů je neadekvátně dlouho léčena neopioidními analgetiky, aniž by byla zajištěna náležitá kontrola bolesti. Výsledkem takové léčby jsou vedle absolutně nedostatečné analgezie i závažné NÚ (gastrointestinální, orgánová toxicita, koagulace) a chronifikace bolesti. Dnes se preferuje modifikovaný přístup k třístupňovému algoritmu WHO s včasným nasazením silných opioidů, eventuálně i v nízkých dávkách. Iniciální nízké dávky silných opioidů vytvářejí podmínky pro vznik biologické adaptace na tento typ molekul, která je důležitá pro žádoucí rozvoj tolerance na některé typické NÚ (nauzea, zvracení, sedace). Otevírá se tak „terapeutické okno“ k další titraci opioidů, která bývá v průběhu onkologického onemocnění pravděpodobná a je základem úspěšné léčby NB.

Neinvazivní aplikace opioidů je stále klíčovým postupem úspěšné léčby NB. Neustále se hledá ideální opioid (tabulka 1). Novější přípravky semisyntetických a syntetických opioidů s postupným uvolňováním (hydromorfon, oxycontin, fentanyl TTS, buprenorfin TDS) mají ve srovnání s morfinem SR většinou příznivější profil NÚ. V souvislosti se zlepšujícími se výsledky onkologické léčby, kdy nádorové onemocnění má chronický charakter, se zvýšil počet pacientů s požadavkem na dlouhodobou analgetickou léčbu. V léčebném postupu je nutno vzít v úvahu i méně časté NÚ související s délkou opioidní léčby, jako jsou abnormální bolestivá aferentace (hyperalgezie, alodynie), alterace kognitivních funkcí, hormonální změny (snížení hladiny testosteronu) a imunosuprese. [3] Ukazuje se, že tyto NÚ mohou být specifické pro morfin, ale nemusí se ve všech případech jednat o „class effect“ charakteristický pro celou skupinu opioidů. Morfin již nelze rigidně považovat za opioid první volby. Pro úspěšnou léčbu intenzivní NB je rozhodující volba opioidu. Platí slogan: volba správného analgetika ve správnou chvíli a ve správné dávce. Zásadní význam pro značnou interindividuální variabilitu ve vnímavosti k opioidům má genetická predispozice. Genetický polymorfismus je patrný např. v opioidní receptorové výbavě a v rozdílné aktivitě cytochromu P-450. Výzkumy v oblasti farmakogenetiky pravděpodobně v budoucnosti pomohou stanovit, jaký opioid je pro určitého konkrétního pacienta optimální. Obecně by se opioidem první volby u NB mohl stát hydromorfon (předvídatelná farmakokinetika a farmakodynamika, nízká vazba na plazmatické bílkoviny, nezávislost eliminace na cytochromu P-450, využitelnost u renální insuficience, nemá analgeticky účinné metabolity), a v případech, kde je přítomna složka neuropatické bolesti, má dle klinických studií nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku oxycodon. [4] U nemocných s dysfunkcí gastrointestinálního traktu (GIT) z jakékoliv příčiny a při rozsáhlé celkové farmakoterapii (chemické přetížení GIT) jsou vhodnou první volbou transdermální opioidy, zejména fentanyl jako selektivní µ-agonista bez stropového efektu.

Konstantním NÚ opioidů, na který bohužel nevzniká tolerance, je obstipace. Obstipace je někdy prakticky refrakterní na všechny terapeutické intervence a může představovat závažnou bariéru v dosažení účinné kontroly NB. Snížený výskyt obstipace a ospalosti v denní době byl prokázán u transdermálního fentanylu. [5] Perspektivní skupinou k ovlivnění obstipace indukované opioidy jsou opioidní antagonisté. Zkoušen byl naloxon při předpokladu limitované resorpce z GIT. Do klinické praxe v ČR se záhy dostane kombinovaný přípravek obsahující oxycodon a naloxon. Výsledky klinických studií byly příznivé. U některých pacientů však byly pozorovány známky abstinenčního syndromu. Nadějnou látkou pro řešení obstipace indukované opioidy by mohl být methylnaltrexon, který nepřestupuje hematoencefalickou bariéru a využitelný je jeho periferní účinek prostřednictvím opioidních receptorů v GIT. Methylnaltrexon je v ČR již registrován. Podobný typ účinku vykazuje i další periferní opioidní antagonista alvimopan. Klinické studie s opioidními antagonisty doposud probíhají.


Obrázek č. 2

ft

Velkým problémem léčby NB je stále průlomová bolest (PB). PB je epizodické vzplanutí prudké bolesti superponované nad základní hladinu bolesti, která je při stabilizované opioidní medikaci pod kontrolou. Zvláštní formou PB je incidentální bolest, typická pro bolestivé metastázy ve skeletu, jež vzniká při určitém pohybu nebo změně polohy. PB se vyskytuje u přibližně 65 % pacientů s NB. [6] Lékem volby jsou opioidy IR. Optimální je jako záchrannou léčbu podat opioid používaný pro základní léčbu v dávce 15–20 % jeho denní dávky. V České republice je v současnosti k dispozici jen morfin IR, který však svým nástupem účinku mezi 40 a 60 minutami nesplňuje základní požadavek – co nejrychlejší nástup účinku. Do určité míry lze využít i oxycodon CR, který má v první vlně resorpce z GIT poměrně rychlý nástup účinku. Oba opioidy jsou však vhodné jen pro typ PB daný poklesem koncentrace základního opioidu SR. Hydromorfon IR není v ČR k dispozici. Lepších výsledků je dosahováno záchrannou medikací podanou parenterálně u pacientů se zajištěným i. v. přístupem. Při použití PCA dávkovače je pak možno nastavit individualizovaný režim. I v tomto případě je však nástup účinku poměrně pomalý (15–30 minut), tzn. někdy již po odeznění PB. Tento postup je však využitelný jen u malého počtu pacientů. Pokrokem je použití lipofilních syntetických opioidů, jako je fentanyl, eventuálně sufentanil. Perorální transmukózní fentanyl citrát (OTFC) byl vyvinut pro léčbu nádorové PB u pacientů s tolerancí k opioidům. Ve srovnání s p. o. morfinem IR byla v léčbě nádorové PB prokázána jeho větší analgetická účinnost a rychlejší nástup účinku. [7] Používá se ve formě jakéhosi bonbonu (lozenge) s aplikátorem, který se vkládá do dutiny ústní mezi sliznici tváře a dásně. Nástup účinku je do 5 minut. Resorpce fentanylu přes hojně vaskularizovanou sliznici dutiny ústní zajišťuje jeho vstup přímo do systémové cirkulace a obchází tak GIT a metabolismus prvního průchodu („first-pass“) v játrech. Dávku nelze odvodit z ekvianalgetických poměrů základního opioidu, je ji nutno individuálně titrovat. K dispozici jsou dávky 200, 400, 600, 800, 1 200 a 1 600 µg. V blízké budoucnosti by měl být OTFC dostupný i v ČR. Probíhají také klinické testy s nazálním fentanylem a sufentanilem. Jako opioid pro záchrannou léčbu je ve slizniční aplikaci využitelný i methadon (µ-agonista a nekompetitivní antagonista NMDA-receptorů), není však bohužel v ČR registrován.

Obtížně ovlivnitelná je bolest při diseminaci metastáz do skeletu. Metastatická kostní nemoc se vyskytuje nejčastěji u karcinomu prsu, plic a prostaty. Z farmakologického hlediska je nezbytné využít veškerý potenciál analgetického žebříčku. To však většinou nestačí. Etiopatogeneze bolestí u kostních metastáz je multifaktoriální a vzhledem k pravděpodobné účasti prostaglandinů mají zde důležitou pozici i nesteroidní antiflogistika. Vzhledem ke schopnosti blokovat aktivitu osteoklastů hrají v léčbě bolesti tohoto typu významnou úlohu bisfosfonáty (klodronát, pamidronát a ibandronát). U hormonálně senzitivních tumorů (prs, prostata) je významný blokující účinek příslušných hormonů. U refrakterní bolesti se osvědčila i nárazová dávka kortikosteroidů.

Zajímavou neopioidní molekulou využitelnou v léčbě NB je ketamin (nekompetitivní antagonista NMDA-receptorů; „phenylcyclidine-like drug“). Jeho účinek není závislý na rozvoji opioidní tolerance, naopak může její rozvoj příznivě ovlivnit. Rozvoj tolerance na ketamin však také nelze vyloučit. V jedné klinické placebem kontrolované studii s NB a chronickou nenádorovou bolestí poskytl ketamin v intranazální aplikaci do 10 minut od aplikace signifikantní analgezii. [8] Využití ketaminu připadá v úvahu u refrakterní a průlomové NB. Podání ketaminu vyžaduje vzhledem k jeho dobře známým na dávce závislým psychomimetickým účinkům klinickou zkušenost. Jedná se však v současných podmínkách o aplikaci mimo schválenou indikaci (off-label).

Další perspektivní skupinou látek využitelných v léčbě nádorové bolesti jsou kanabinoidy. Cannabis sativa – konopí – kanabis – se vyskytuje v léčebném arzenálu mnoha kultur a civilizací již přes 5 000 let. Cannabis sativa obsahuje asi 400 chemických substancí. Hlavní léčebnou složkou jsou kanabinoidy, z nich nejvýznamnější je tetrahydrokanabinol (THC). Současně byl identifikován vnitřní kanabinoidní systém. Extrakt z kanabisu obsahuje ještě i jiné kanabinoidy (kanabidiol), dále terpeny, sacharidy, flavonoidy, fenoly, aminokyseliny atd. Potentní syntetický kanabinoid WIN55,212-2 selektivně redukuje formalinem indukovanou nociceptivní behaviorální odpověď s prokázanou selektivní inhibicí exprese C-fos (immediate early gene) v laminách I, II a V, VI zadních rohů míšních (fenomén typický pro neuroplasticitu při bolestivé aferentaci). [9] Kanabinoidy mají u nádorové bolesti analgetický účinek. Nenahrazují opioidy, ale podporují jejich působení. Vítaný je u nádorové bolesti antiemetický účinek kanabinoidů. Dále zvyšují chuť k jídlu, mají anxiolytický a antispastický účinek. Kanabinoidy mají typické spektrum NÚ. Mohou způsobit euforii, dysforii, halucinace, ospalost, podrážděnost, zmatenost, zrychlení tepu, točení hlavy, změny v krevním tlaku. Mohou negativně ovlivnit reaktivní pohotovost, která je zásadně důležitá pro vykonávání náročných činností, jako je řízení automobilu a obsluha strojů. Většinou však nejsou tyto vedlejší účinky závažné. Kvantifikovaný extrakt z kanabisu v oromukózním spreji je již registrován pro léčbu nádorové bolesti a spasticity u roztroušené sklerózy v Kanadě. Další studie s indikací chronické bolesti různých typů (zejména neuropatické) včetně nádorové probíhají. Dosavadní výsledky výzkumu a klinického užití kanabinoidů ukazují na příznivý poměr mezi přínosností pro pacienty a rizikem vedlejších účinků. V některých zemích jsou registrovány i syntetické kanabinoidy (nabilon, marinol), indikované v léčbě neztišitelné nevolnosti a zvracení při náročné emetogenní chemoterapii. V ČR není doposud registrován žádný přípravek s obsahem kanabinoidů.

Velmi obtížně léčitelná bývá NB s neuropatickou komponentou způsobená infiltrativním růstem do nervových struktur – plexopatie, radikulopatie. [10] Zde jsou v rámci komplexní farmakoterapie indikovaná koanalgetika ze skupiny antikonvulziv. Lékem první volby jsou strukturální analog gabapentin a pregabalin s hlavním místem účinku na α-2-δ podjednotce kalciového kanálu závislého na napětí (voltage dependent calcium channel). Zejména kombinace s oxycodonem přinášela v klinických studiích slibné výsledky.

Opioidy zůstávají i nadále analgetikem volby pro středně silnou a intenzivní NB. Nezbytné je pečlivé monitorování NÚ. K farmakologickým možnostem v prevenci opioidních NÚ patří využití režimů šetřících opioidy (multimodální analgezie), razantní symptomatická léčba, podání selektivních dávek opioidních antagonistů a využití principu rotace. K dispozici je dnes několik opioidů. V blízké budoucnosti lze očekávat i nové možnosti ovlivňování průlomové bolesti. Při vyčerpání veškerých možností neinvazivní terapie je indikované neodkladné využití intervenčních algeziologických postupů, jako jsou intratekální analgezie, neurolytické postupy, eventuálně neurochirurgická léčba bolesti. Nejúčinnějším postupem vedoucím ke zlepšení kvality léčby NB však zůstává dlouhodobá edukace zdravotnických profesionálů i laiků ve využívání všech dostupných neinvazivních možností kontroly NB.

Literatura

     
  1. Higginson IJ, Hearn J, Addington-Hall J. Epidemiology of cancer pain. In: Sykes N, Fallon MT, Patt RB. Clinical pain management – cancer pain. London: Arnold, 2003:21–32.  
  2. American Pain Society. Principles of Analgesic Use in the treatment of acute pain and cancer pain. 5th ed. Glenwiew: American Pain Society, 2003.  
  3. Ballantyne JC, Mao J. Opioid Therapy for Chronic Pain. N Engl J Med 2003;349:1943–53.  
  4. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomised controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003;105:71–8.  
  5. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained- -release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. J Pain Symptom Manage 1997;13:254–61.  
  6. Caraceni A, Martini C, Zecca E. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patiens with cancer pain. Palliat Med 2004;18:177–83.  
  7. Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patiens: a controlled dose titration study. Pain 1999;79:303–12.  
  8. Carr DB, Goudas LC, Denman WT, et al. Safety and efficacy of intranasal ketamin in a mixed population with chronic pain. Pain 2004;110:762–4.  
  9. Tsou K, Lowitz KA, Hochmann AG, et al. Supression of noxious stimulus-evoked expression of Fos protein-like immunoreactivity in rat spinal cord by a selective cannabinoid agonist. Neuroscience 1996;70:791–8.  
  10. Cherny N, Portenoy R. Cancer pain: principles of assesment and syndroms. In: Wall PD, Melzack R. Textbook of pain. 3th ed. London: Churchill Livingstone, 1994:787–823.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky