Tacrolimus v koncentraci 0,03 % a 0,1 % ve formě masti

Supplementum: 3 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Dermatologie
Autoři: MUDr. Radek Litvik
Autoři - působiště: Kožní oddělení Fakultní nemocnice Ostrava, Zdravotně sociální fakulta Ostravské univerzity, Ostrava

Souhrn

Tacrolimus, nesteroidní makrolidový lakton patřící do skupiny topických imunomodulátorů (TIM), ovlivňuje imunitní reakce v kůži atopiků bez nežádoucích účinků, které byly popsány u kortikosteroidů. Tacrolimus byl izolován v 80. letech 20. století z plísně Streptomyces tsukubaensis v Japonsku.

Charakteristika

Tacrolimus, nesteroidní makrolidový lakton patřící do skupiny topických imunomodulátorů (TIM), ovlivňuje imunitní reakce v kůži atopiků bez nežádoucích účinků, které byly popsány u kortikosteroidů. Tacrolimus byl izolován v 80. letech 20. století z plísně Streptomyces tsukubaensis v Japonsku. [1] Imunosupresivní vlastnosti tacrolimu byly identifikovány v roce 1987 a perorální přípravek s obsahem tacrolimu byl schválen k léčbě pacientů po transplantacích jater v Japonsku v roce 1993. [1] V 90. letech 20. století byl tacrolimus inkorporován do masťového základu a byl schválen k léčbě atopické dermatitidy (ekzému) v Japonsku (1999), následovalo schválení pro léčbu atopické dermatitidy lokálním tacrolimem v USA (2000) a v EU (2002). Tacrolimus je určen k léčbě středně těžké a těžké formy atopické dermatitidy u dětí i dospělých, u nichž není dosaženo adekvátní reakce na konvenční léčbu lokálními kortikosteroidy nebo kteří tuto léčbu nesnášejí.

Mechanismus účinku

Mechanismus působení tacrolimu u atopické dermatitidy není zcela objasněn. Tacrolimus vazbou na specifický cytoplazmatický imunofilin inhibuje kalcium-dependentní dráhy transdukce signálu v imunitních buňkách kůže, především v T-lymfocytech atopické kůže. Dochází k zábraně aktivace T-lymfocytů a zábraně uvolnění prozánětlivých cytokinů. [2] Aktivace T-lymfocytů je blokována vazbou tacrolimu (FK-506) na cytoplazmatický FK-506 vázající protein-12 (FK-506-BP-12) za vzniku komplexu, který inhibuje aktivitu enzymu kalcineurinu. [2] Tím je účinně zabráněno transkripci a syntéze interleukinů IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 (obrázek 1) a jiných prozánětlivých cytokinů, například GM-CSF, TNF-α a IFN-γ. Bylo rovněž prokázáno, že tacrolimus inhibuje uvolňování mediátorů zánětu ze žírných buněk, bazofilů a eozinofilů. U pacientů s atopickou dermatitidou bylo zlepšení kožních projevů atopické dermatitidy v průběhu léčby lokálním tacrolimem spojeno se sníženou expresí receptorů Fce na Langerhansových buňkách a s redukcí jejich hyperstimulační aktivity vůči T-lymfocytům. Došlo dokonce k redukci počtu zánětlivých dendritických epidermálních buněk v projevech atopické dermatitidy. [3-7] Tacrolimus neovlivňuje syntézu dermálního kolagenu, nevykazuje tedy atrofogenní potenciál lokálních kortikosteroidů. [8]

#IMG_SHOW,S3_2008_001,400,center#

Farmakologické vlastnosti

V klinických studiích s lokálním tacrolimem bylo léčeno více než 19 000 pacientů, z toho 7 600 dětí. [7] Bezpečnost a účinnost lokálního tacrolimu v léčbě atopické dermatitidy byla prokázána 16 klinickými studiemi III. fáze, které byly prováděny v USA, Evropě a Japonsku, [9-22] čtyři studie IV. fáze srovnávaly lokální tacrolimus s jiným komerčně dostupným topickým imunomodulátorem, pimecrolimem. [23,24] Byla prokázána vynikající účinnost a dobrá snášenlivost lokálního tacrolimu v léčbě středně těžké a těžké atopické dermatitidy u dětí a dospělých.

Farmakokinetika

Absorpce

Výsledky zjištěné u zdravých jedinců po jednorázové i opakované místní aplikaci masti s obsahem tacrolimu v koncentraci 0,03 %, 0,1 % a nekomerční koncentraci 0,3 % ukazují, že systémová expozice tacrolimu je malá, na hranici detekovatelnosti laboratorními metodami (pod 0,5 ng/ml), nebo vůbec žádná. [10-12,14,25-34]

#IMG_SHOW,S3_2008_002,400,center#

V otevřené farmakokinetické studii s 39 pacienty ve věku 5–75 let se středně těžkou a těžkou atopickou dermatitidou byl lokální 0,3% tacrolimus aplikován na oblasti kůže obličeje, trupu a končetin v rozsahu 50–5 000 cm2, pacienti obdrželi 14 aplikací během 8 dnů. Systémová expozice lokálnímu tacrolimu byla velmi nízká a průměrné maximální koncentrace tacrolimu v krvi u dětí (věk 5–11 let), resp. dospělých (14–75 let) se pohybovaly v rozmezí 0,1–1,9 ng/ml, resp. 0,2–3,5 ng/ml. [26] Farmakokinetika tacrolimu byla zkoumána také u dětí mladších 2 let a nebyly prokázány zvýšené koncentrace tacrolimu v krvi během jednoměsíční standardní terapie. [25]

Další farmakokinetická studie s 0,03% tacrolimem v léčbě atopické dermatitidy u dětí ve věku 3–24 měsíců prokázala minimální koncentrace tacrolimu v krvi33 – 97 % krevních vzorků vykazovalo koncentraci tacrolimu v krvi pod 1 ng/ml. Čím větší plochy kůže jsou lokálním tacrolimem léčeny, tím vyšší je i množství tacrolimu, které detekujeme v centrálním kompartmentu (obrázek 2). Nicméně rozsah a rychlost lokálního vstřebávání tacrolimu se v průběhu hojení atopické kůže snižují, neboť dochází k reparaci kožní bariéry a zdravou kůží tacrolimus neproniká. [29,30]

U dospělých i dětí, kterým byla lokálním tacrolimem ošetřována průměrně polovina povrchu těla, byla systémová expozice tacrolimu přibližně 30krát nižší než po perorálním podávání imunosupresivních dávek tacrolimu u pacientů po transplantaci solidních orgánů. U těchto pacientů se koncentrace tacrolimu v krvi musí pohybovat v rozmezí 5–20 ng/ml, aby se účinně zabránilo rejekci transplantovaného orgánu. Nejnižší koncentrace tacrolimu v krvi, při které lze ještě zjistit systémové účinky, není známa.

U pacientů léčených lokálním tacrolimem po dobu až jednoho roku nebyla zjištěna kumulace tacrolimu v organismu.

#IMG_SHOW,S3_2008_003,400,center#

Distribuce a metabolismus

Po lokální aplikaci masti s obsahem tacrolimu na kůži je tacrolimus uvolněn z vehikula a selektivně proniká do epidermis a dermis. V lidské kůži není tacrolimus metabolizován, při minimálním průniku do krevního oběhu je systémová expozice tacrolimu velmi nízká a systémově dostupný tacrolimus je extenzivně metabolizován v játrech za pomoci cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). [36]

Eliminace

Pokud byl tacrolimus podán intravenózně, měl nízkou rychlost clearance. Průměrná celková tělesná clearance je přibližně 2,25 l/h. Po opakované lokální aplikaci byl poločas tacrolimu odhadnut na 75 hodin u dospělých a 65 hodin u dětí. [36]

Tacrolimus je potentním inhibitorem CYP3A4, u pacientů s atopickou dermatitidou léčených lokálním tacrolimem nejsou detekovány statisticky signifikantní koncentrace tacrolimu v krvi, nicméně současná medikace farmak typu itraconazolu či makrolaktamových antibiotik se nedoporučuje.

Farmakodynamika

Topické imunomodulátory lze používat při akutních i chronických projevech atopické dermatitidy, a to i dlouhodobě. Tyto moderní léky mají rychlý nástup účinku, dobře a rychle odstraňují svědění, tlumí zánětlivou reakci v kůži a jsou bezpečné. Jejich zavedení do praxe znamenalo zásadní zlom v terapii nemocných s atopickou dermatitidou, zejména pro případy s krátkými remisemi a častými exacerbacemi. [35]

Klinické studie

Klinická účinnost lokálně podaného tacrolimu a bezpečnost léčby byly ověřovány v řadě randomizovaných, kontrolovaných studií, zejména při léčbě středně těžké a těžké formy atopické dermatitidy u dětí a dospělých.

První studie, která prokázala klinickou účinnost topického tacrolimu, byla prováděna v Japonsku v roce 1994 u dětí (n = 8, věk 5–11 let) a dospělých (n = 31, věk 14–75 let) se středně těžkou a těžkou formou atopické dermatitidy. Pacienti byli léčeni 0,3% tacrolimem v otevřené studii I. fáze, u všech bylo pozorováno zlepšení kožního nálezu po týdenní terapii, třetí den bylo zaznamenáno zlepšení u 88 % pacientů, osmý den terapie byli všichni pacienti zhojeni. [26]

#IMG_SHOW,S3_2008_004,400,center#

První kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti lokálního tacrolimu u dětí (n = 180, ve věku 7–16 let) se středně těžkou a těžkou atopickou dermatitidou byla dvojitě zaslepená, vehikulem kontrolovaná studie II. fáze; 43 pacientů bylo léčeno 0,03% tacrolimem (n = 43), 49 pacientů 0,1% tacrolimem (n = 49), 44 pacientů 0,3% tacrolimem (n = 44) a 44 pacientů dostávalo vehikulum (n = 44), externa byla aplikována 2x denně, maximálně 10 g externa na jednu aplikaci. Ve všech skupinách pacientů léčených tacrolimem nastalo signifikantní zlepšení klinického nálezu, bylo dosaženo snížení skóre EASI (Eczema Area and Severity Index) a skóre pruritu, a to u 69 % pacientů v rameni s 0,03% tacrolimem, 67% pacientů v rameni s 0,1% tacrolimem a 70% pacientů v rameni s 0,3% tacrolimem. Zlepšení klinického nálezu, snížení skóre EASI a skóre pruritu v rameni s vehikulem bylo dosaženo u 38 % pacientů. Zlepšení kožního nálezu nastalo již 4. den terapie ve skupinách léčených lokálním tacrolimem a nebyly nalezeny signifikantní rozdíly v účinnosti v tacrolimové skupině. [28]

V další studii byly děti (n = 560) ve věku 2–15 let se středně těžkou a těžkou atopickou dermatitidou léčeny tři týdny 0,03% (n = 186) a 0,1% (n = 189) tacrolimem nebo 1% hydrocortison acetátem (n = 185), externa byla aplikována 2x denně na všechny postižené oblasti kůže. Zlepšení klinického skóre bylo zaznamenáno ve všech skupinách již třetí den terapie, nicméně trvalého zlepšení atopické dermatitidy bylo dosaženo ve skupinách pacientů léčených tacrolimem. Obě koncentrace lokálního tacrolimu byly signifikantně účinnější než hydrocortison acetát, průměrné zlepšení skóre EASI oproti výchozí hodnotě bylo 56,2 % u 0,03% tacrolimu, 60,2 % u 0,1% tacrolimu, 36 % u 1% hydrocortison acetátu. Ve skupině pacientů léčených lokálním tacrolimem nebyl nalezen statisticky signifikantní rozdíl v účinnosti mezi oběma koncentracemi tacrolimu. [15]

Účelem multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti masti s obsahem 0,03% tacrolimu aplikované 1x nebo 2x denně ve vztahu k aplikaci masti s obsahem 1% hydrocortison acetátu 2x denně u dětí se středně těžkou formou atopické dermatitidy, léčených po dobu tří týdnů. Primární cílový parametr byl definován jako procentuální snížení skóre EASI od počátku léčby až do jejího ukončení. Statisticky signifikantně větší zlepšení bylo prokázáno po podání masti s 0,03 % tacrolimu aplikované 1x nebo 2x denně ve srovnání s 1% hydrocortison acetátem 2x denně (p < 0,001 pro obě masti s obsahem tacrolimu). Léčba 0,03% tacrolimem 2x denně byla účinnější než při aplikaci 1x denně (tabulka 1). [36]

Bezpečnost a snášenlivost

Jelikož topické imunomodulátory modifikují místní imunologické reakce v kůži, byly formulovány hypotézy o možném nepříznivém ovlivnění imunokompetence léčených pacientů ve smyslu zvýšeného rizika infekčních komplikací a zvýšeného rizika kancerogenity. Odpovědi na tyto hypotézy přinesly provedené klinické studie. [37]

Byla zkoumána imunitní odpověď pozdního typu na paměťové (recall) antigeny u dospělých pacientů léčených lokálně podávaným 0,1% tacrolimem. Paměťový antigenový test je nepřímým markerem funkčnosti celulární imunitní odpovědi na antigenní stimuly, se kterými se člověk setkal v průběhu života (tetanový a difterický toxin, tuberkulin, antigeny rodu Candida, Trichophyton, Proteus a Streptococcus), výsledkem pozitivní reakce je erytém/indurace minimálně 2 mm v průměru a více, sumací průměrů pozitivních reakcí se určuje tzv. Mérieuxovo skóre funkčnosti pozdní buněčné imunitní odpovědi (obrázek 3). V této studii nebyl prokázán negativní vliv lokálního tacrolimu na buněčnou imunitu. [12]

Účinek lokálního tacrolimu na humorální imunitu byl zkoumán u 23 dětí ve věku 2–12 let po pneumokokové vakcinaci, kdy byla sledována tvorba protektivních protilátek. Pacienti byli lokálním 0,03% tacrolimem léčeni po dobu sedmi týdnů, ve třetím týdnu terapie tacrolimem byla aplikována pneumokoková vakcína. U všech dětí se vytvořila protektivní hladina postvakcinačních protilátek. Lokální tacrolimus tedy neovlivňuje časnou imunitní odpověď ani humorální a buněčnou imunitu. [38]

Zvýšené riziko kožních infekcí u pacientů léčených lokálním tacrolimem bylo retrospektivně sledováno ve třech vehikulem kontrolovaných studiích a ve dvou nekomparativních studiích prováděných po dobu jednoho roku (n = 1 554). [9-13] Nebyly prokázány statisticky signifikantní rozdíly mezi množstvím bakteriálních, virových či fungálních infekcí u dětí a dospělých léčených tacrolimem v porovnání s vehikulem. Roční adjustované incidence všech kožních infekcí byly ve skupině dospělých, resp. dětí léčených vehikulem 18 %, resp. 20,9 %, ve skupině léčených 0,03% tacrolimem 24,8 %, resp. 19,6 % a ve skupině léčených 0,1% tacrolimem 17,7 %, resp. 23,6 %. [39] Nebylo prokázáno zvýšené riziko kožních infekcí u pacientů léčených lokálním tacrolimem, a to ani ve třech dlouhodobých studiích trvajících déle než 4 roky u dospělých (n = 4 372) a dětí (n = 4 816). [18,19,21]

Ke konci roku 2007 bylo celosvětově předepsáno 5,4 milionů balení extern s obsahem tacrolimu. [37] Nebyl nalezen kauzální vztah mezi aplikací lokálního tacrolimu a zvýšeným rizikem nádorů u dětí a dospělých, což bylo prokázáno studiemi incidence nemelanomových kožních nádorů (NMSC – non-melanoma skin cancer) u pacientů s atopickou dermatitidou léčených lokálním tacrolimem. Tyto závěry byly opakovaně potvrzeny: pacienti starší 40 let, kteří byli léčeni lokálním tacrolimem, vykazovali incidenci NMSC v rozmezí 361–1 217/100 000 za rok, zatímco incidence prvního NMSC u zdravých jedinců je 533/100 000 za rok. Lokální tacrolimus tedy nezvyšuje riziko NMSC u pacientů s atopickou dermatitidou. [40] Nicméně u všech pacientů léčených lokálním tacrolimem by měla být expozice slunečnímu záření snížena na minimum, používání ultrafialové radiace v soláriu a při fototerapii UVB nebo UVA samostatně nebo v kombinaci s psoraleny (PUVA režim) by nemělo být v průběhu léčby lokálním tacrolimem povoleno. Lékaři by měli pacienty seznámit se zásadami fotoprotekce: minimalizovat dobu strávenou na slunci, používat vhodné přípravky ochraňující před slunečním zářením (sunscreeny) a dodržovat fotoprotekci oděvem (zákon 3K: kalhoty, košile a klobouk na slunci).

#IMG_SHOW,S3_2008_005,400,center#

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky lokální léčby tacrolimem se vyskytují v místě aplikace léku. Jedná se o přechodné pálení a svědění kůže, obvykle mírné a střední intenzity, trvající 15–20 minut po aplikaci léku a objevující se v prvních několika dnech léčby. Tyto nežádoucí účinky v místě aplikace nejsou důvodem k přerušení léčby a mizí do jednoho týdne od začátku léčby, což souvisí se zlepšením kožního nálezu a hojením kůže. [10-21] V klinických studiích je pocit pálení kůže přítomen u 18–59 % pacientů, svědění a zarudnutí kůže popisuje v místě aplikace 10 % pacientů [41] (obrázek 4). Lokální nežádoucí účinky v místě aplikace tacrolimu se vyskytují častěji u dospělých pacientů a úzce korelují s tíží onemocnění. Pacienti s těžkou formou atopické dermatitidy a pacienti s postižením více než 75 % povrchu těla vykazují vyšší incidenci nežádoucích účinků v místě aplikace tacrolimu. Ve srovnávacích studiích tacrolimu s lokálními kortikosteroidy a vehikulem byla incidence pálení a svědění kůže vyšší ve skupinách pacientů léčených lokálním tacrolimem než ve skupinách léčených lokálními kortikosteroidy či vehikulem: v této dvojitě zaslepené třítýdenní srovnávací studii u dospělých pacientů s atopickou dermatitidou byl porovnáván výskyt lokálních nežádoucích reakcí při léčbě 0,03% tacrolimem (n = 193), 0,1% tacrolimem (n = 191) a 0,1% hydrocortison butyrátem (n = 186). [14]

Podobné výsledky byly prokázány dvojitě zaslepenou třítýdenní srovnávací studií u dětí (n = 560, věk 2–15 let) s atopickou dermatitidou léčených 0,03% tacrolimem (n = 189), 0,1% tacrolimem (n = 186) a 1% hydrocortison acetátem (n = 185) a pálení kůže bylo jediným lokálním nežádoucím účinkem se signifikantně vyšší incidencí ve skupině pacientů léčených 0,03% a 0,1% tacrolimem než ve skupině pacientů léčených 1% hydrocortison acetátem [15] (tabulka 2).

Z ostatních běžných nežádoucích účinků při léčbě lokálním tacrolimem se vyskytují chřipkovité příznaky, bolesti hlavy, alergické reakce a astma. Incidence těchto nežádoucích účinků se nezvyšuje s opakovanými aplikacemi ani s délkou léčby lokálním tacrolimem. [41]

#IMG_SHOW,S3_2008_006,400,center#

Kožní atrofie

Lokální kortikosteroidy používané v léčbě atopické dermatitidy inhibují syntézu kolagenu a mohou být příčinou dermální a epidermální atrofie. [42] Tato kožní atrofie se může objevit po třech týdnech od začátku léčby lokálními kortikosteroidy, nicméně subklinické poškození vzniká již v prvním týdnu léčby. [42-44] Terapie silně účinnými lokálními kortikosteroidy po dobu pouhých tří dnů je příčinou snížené syntézy dermálního kolagenu, která přetrvává více než dva týdny po ukončení aplikace. [45] Léčba tacrolimem, nesteroidním makrolidovým laktamem, nezpůsobuje atrofii kůže, jak bylo opakovaně doloženo klinickými studiemi [8,46,47] (obrázek 5).

Lékové interakce

Formální studie ke zkoumání interakcí lokálně aplikovaných léků nebyly s mastí obsahující tacrolimus provedeny. Tacrolimus není v lidské kůži metabolizován, není tedy žádná možnost perkutánních interakcí, které by mohly ovlivnit metabolismus tacrolimu. Systémově dostupný tacrolimus je metabolizován pomocí jaterního CYP3A4. Po místní aplikaci masti obsahující tacrolimus je systémová expozice tacrolimu minimální (méně než 1,0 ng/ml) a je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna současným podáváním látek, o nichž je známo, že jsou inhibitory CYP3A4. Nicméně možnost interakce nelze zcela vyloučit, proto by měla být současná systémová léčba látkami, u nichž je známa inhibice CYP3A4, podávána s opatrností. [48]

#IMG_SHOW,S3_2008_007,400,center#

Dávkování a způsob podání

Léčbu lokálním tacrolimem by měl zahajovat pouze lékař se zkušeností s diagnostikou a terapií atopické dermatitidy, léčba má být přerušovaná, nikoliv kontinuální. Mast s obsahem tacrolimu se nanáší na postižené oblasti v tenké vrstvě kdekoliv na kůži těla, včetně obličeje, krku, oblasti flexur a genitálu, ne však na sliznice. Ošetřené oblasti kůže by neměly být překryty ani jinak okludovány. Postižené oblasti kůže by měly být ošetřovány až do vymizení projevů atopické dermatitidy a pak by měla být léčba ukončena. Zmírnění příznaků atopické dermatitidy lze obvykle pozorovat v průběhu prvního týdne léčby. Pokud se známky zlepšení neobjeví do dvou týdnů léčby lokálním tacrolimem, je vhodné uvažovat o jiném způsobu terapie. Lokální tacrolimus je možno používat jak pro krátkodobou, tak pro intermitentní dlouhodobou léčbu atopické dermatitidy, při prvních známkách exacerbace atopické dermatitidy by měla být léčba znovu zahájena. [36]

V léčbě atopické dermatitidy u dětí ve věku 2 let a starších by měl být lokální 0,03% tacrolimus aplikován v průběhu prvních tří týdnů 2x denně, poté by měla být mast nanášena 1x denně až do vymizení projevů. Léčba atopické dermatitidy u dospělých ve věku 16 let a starších by se měla zahajovat lokálním 0,1% tacrolimem 2x denně do vymizení projevů. Jestliže se symptomy opět objeví, je nutné zahájit léčbu 0,1% tacrolimem v masti 2x denně, a pokud to klinické podmínky dovolí, pokusit se postupně o snížení frekvence aplikace externa nebo využít v terapii nižší koncentraci 0,03% tacrolimu v masti. Pro léčbu atopické dermatitidy u pacientů starších 65 let nebyly prováděny specifické studie, nicméně klinická zkušenost týkající se této skupiny pacientů neprokázala nutnost jakékoliv úpravy dávkování léku. [36]

Závěr

Více než 14 let klinických zkušeností prokázalo účinnost a bezpečnost lokálního tacrolimu v léčbě středně těžké a těžké formy atopické dermatitidy v mnoha krátkodobých i dlouhodobých studiích. Systémová expozice tacrolimu po lokálním podání je minimální a tranzientní, nejvyšší koncentrace tacrolimu v krvi jsou nižší než limit detekce laboratorní metody stanovení tacrolimu v krvi. Nebyl prokázán kauzální vztah mezi používáním tacrolimu a ojedinělými případy kožních nádorů (NMSC), které byly popisovány v odborné literatuře. Bezpečnostní profil s vynikající klinickou účinností předurčuje lokální tacrolimus k využití v léčbě atopické dermatitidy u dětí i dospělých.

Literatura

     
  1. Kino T, Hatanaka H, Miyata S, et al. FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. II. Immunosuppressive effect of FK-506 in vitro. J Antibiot (Tokyo) 1987;40:1256–65.  
  2.  
  3. Liu J, Albers MW, Wandless TJ, et al. Inhibition of T cell signaling by immunophilin-ligand complexes correlates with loss of calcineurin phosphatase activity. Biochemistry 1992; 31:3896–901.  
  4.  
  5. Kohyama T, Takizawa H, Kawasaki S, et al. A potent immunosuppressant FK506 inhibits IL-8 expression in human eosinophils. Mol Cell Biol Res Commun 1999;1:72–7.  
  6.  
  7. Sawada S, Suzuki G, Kawase Y, et al. Novel immunosuppressive agent, FK506. In vitro effects on the cloned T cell activation. J Immunol 1987;139:1797–803.  
  8.  
  9. Sengoku T, Kishi S, Sakuma S, et al. FK506 inhibition of histamine release and cytokine production by mast cells and basophils. Int J Immunopharmacol 2000;22:189–201.  
  10.  
  11. Wollenberg A, Bieber T. Topical immunomodulatory agents and their targets in inflammatory skin diseases. Transplant Proc 2001;33:2212–16.  
  12.  
  13. Beck LA. The efficacy and safety of tacrolimus ointment: a clinical review. J Am Acad Dermatol 2005;53:S165–70.  
  14.  
  15. Kyllonen H, Remitz A, Mandelin JM, et al. Effects of 1-year intermittent treatment with topical tacrolimus monotherapy on skin collagen synthesis in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2004;150:1174–81.  
  16.  
  17. Hanifin JM, Ling MR, Langley R, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part I, efficacy. J Am Acad Dermatol 2001;44:S28–38.  
  18.  
  19. Soter NA, Fleischer AB Jr, Webster GF, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in adult patients: part II, safety. J Am Acad Dermatol 2001;44:S39–46.  
  20.  
  21. Paller A, Eichenfield LF, Leung DY, et al. A 12-week study of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in pediatric patients. J Am Acad Dermatol 2001;44:S47–57.  
  22.  
  23. Reitamo S, Wollenberg A, Schopf E, et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000;136:999–1006.  
  24.  
  25. Kang S, Lucky AW, Pariser D, et al. Long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. J Am Acad Dermatol 2001;44:S58–64.  
  26.  
  27. Reitamo S, Rustin M, Ruzicka T, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone butyrate ointment in adult patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:547–55.  
  28.  
  29. Reitamo S, van Leent EJ, Ho V, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment compared with that of hydrocortisone acetate ointment in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2002;109:539–46.  
  30.  
  31. Reitamo S, Harper J, Bos JD et al. 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice daily is more efficacious than 1% hydrocortisone acetate in children with moderate to severe atopic dermatitis: results of a randomized double-blind controlled trial. Br J Dermatol 2004;150:554–62.  
  32.  
  33. Reitamo S, Ortonne JP, Sand C, et al. A multicentre, randomized, double-blind, controlled study of long-term treatment with 0.1% tacrolimus ointment in adults with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol 2005;152:1282–9.  
  34.  
  35. Koo JY, Fleischer AB Jr, Abramovits W, et al. Tacrolimus ointment is safe and effective in the treatment of atopic dermatitis: results in 8000 patients. J Am Acad Dermatol 2005;53:S195–205.  
  36.  
  37. Hanifin JM, Paller AS, Eichenfield L, et al. Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005;53: S186–94.  
  38.  
  39. Schachner LA, Lamerson C, Sheehan MP, et al. Tacrolimus ointment 0.03% is safe and effective for the treatment of mild to moderate atopic dermatitis in pediatric patients: results from a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. Pediatrics 2005;116:e334.  
  40.  
  41. Remitz A, Harper J, Rustin M, on behalf of the European Tacrolimus Ointment Study Group. The long-term safety and efficacy of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis in children. Acta Dermatol Venereol (Stockh) 2007;87: 54–61.  
  42.  
  43. Nakagawa H. Comparison of the efficacy and safety of 0.1 % tacrolimus ointment with topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis: review of randomised, double-blind clinical studies conducted in Japan. Clin Drug Invest 2006;26:235–46.  
  44.  
  45. Paller AS, Lebwohl M, Fleischer AB Jr, et al. Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: results from 3 randomized, comparative studies. J Am Acad Dermatol 2005;52:810–22.  
  46.  
  47. Kempers S, Boguniewicz M, Carter E, et al. A randomized investigator-blinded study comparing pimecrolimus cream 1% with tacrolimus ointment 0.03% in the treatment of pediatric patients with moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004;51:515–25.  
  48.  
  49. Patel RR, Vander Straten MR, Korman NJ. The safety and efficacy of tacrolimus therapy in patients younger than 2 years with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2003;139:1184–6.  
  50.  
  51. Alaiti S, Kang S, Fiedler VC, et al. Tacrolimus (FK506) ointment for atopic dermatitis: a phase I study in adults and children. J Am Acad Dermatol 1998;38:69–76.  
  52.  
  53. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997;337:816–21.  
  54.  
  55. Boguniewicz M, Fiedler VC, Raimer S, et al. A randomized, vehicle controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. Pediatric Tacrolimus Study Group. J Allergy Clin Immunol 1998;102:637–44.  
  56.  
  57. Harper J, Smith C, Rubins A, et al. A multicenter study of the pharmacokinetics of tacrolimus ointment after first and repeated application to children with atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2005;124:695–9.  
  58.  
  59. Rubins A, Gutmane R, Valdmane N, et al. Pharmacokinetics of 0.1% tacrolimus ointment after first and repeated application to adults with moderate to severe atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2005;125:68–71.  
  60.  
  61. Tonin E, Varagnolo C, Pigozzi B, et al. Tacrolimus blood levels after 3 months repeated application to children with atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19 (Suppl. 2): 150 (abstract).  
  62.  
  63. Tonin E, Pigozzi B, Fortina AB. Does prolonged topical application of tacrolimus in children result in systemic accumulation? J Invest Dermatol 2005;125:613.  
  64.  
  65. Reitamo S, Rubins A, Ho V, et al. Pharmacokinetics of topical tacrolimus in paediatric patients aged 3 to 24 months. Presented at the 15th Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology, Rhodes, Greece, 2006.  
  66.  
  67. Bos JD. Non-steroidal topical immunomodulators provide skinselective, self-limiting treatment in atopic dermatitis. Eur J Dermatol 2003;13:455–61.  
  68.  
  69. Litvik R. Atopický ekzém dětského věku. in Kolektiv autorů: Dermatologie v kazuistikách. Mladá fronta 2008:187–194.  
  70.  
  71. Ruzicka T, Reitamo, S. Tacrolimus ointment. Berlin: Springer 2004.  
  72.  
  73. Rustin MH. The safety of tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis: a review. Br J Dermatol 2007 Nov;157(5):861–73.  
  74.  
  75. Stiehm ER, Roberts RL, Kaplan MS, et al. Pneumococcal seroconversion after vaccination for children with atopic dermatitis treated with tacrolimus ointment. J Am Acad Dermatol 2005;53:S206–13.  
  76.  
  77. Fleischer AB Jr, Ling M, Eichenfield L, et al. Tacrolimus ointment for the treatment of atopic dermatitis is not associated with an increase in cutaneous infections. J Am Acad Dermatol 2002;47:562–70.  
  78.  
  79. Frieling UM, Schaumberg DA, Kupper TS, et al. A randomized, 12-year primary prevention trial of beta carotene supplementation for nonmelanoma skin cancer in the physician’s health study. Arch Dermatol 2000;136:179–84.  
  80.  
  81. Astellas Pharma GmbH. Summaries of product characteristics. Protopic 0.03% Ointment and Protopic 0Ć1% ointment. Munich, Astellas Pharma GmbH, 2006.  
  82.  
  83. Korting HC, Unholzer A, Schafer-Korting M, et al. Different skin thinning potential of equipotent medium-strength glucocorticoids. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2002;15:85–91.  
  84.  
  85. Brazzini B, Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use. Am J Clin Dermatol 2002;3:47–58.  
  86.  
  87. Hughes J, Rustin M. Corticosteroids. Clin Dermatol 1997;15:715–21.  
  88.  
  89. Haapasaari KM, Risteli J, Oikarinen A. Recovery of human skin collagen synthesis after short-term topical corticosteroid treatment and comparison between young and old subjects. Br J Dermatol 1996;135:65–9.  
  90.  
  91. Reitamo S, Rissanen J, Remitz A, et al. Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis: results of a single-center randomized trial. J Invest Dermatol 1998;111:396–8.  
  92.  
  93. Queille-Roussel C, Paul C, Duteil L, et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2001;144:507–13.  
  94.  
  95. Breuer K, Werfel T, Kapp A. Safety and efficacy of topical calcineurin inhibitors in the treatment of childhood atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2005;6(2):65–77.  
  96.  
  97. Bologna JL, Jorrizo JL, Rapini RP. 2ds. Dermatology. London: Mosby, 2003.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky