Úloha kožní bariéry u atopické dermatitidy

Supplementum: 3 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Dermatologie
Autoři: MUDr. Radek Litvik
Autoři - působiště: Kožní oddělení Fakultní nemocnice Ostrava, Zdravotně sociální fakulta Ostravské univerzity, Ostrava

Souhrn

Atopická dermatitida (AD) je chronické recidivující svědivé kožní onemocnění, které se vyznačuje suchou kůží a zánětlivou reakcí. Podobně jako u jiných alergií se jedná o nepřiměřenou reakci imunitního systému organismu na jinak zcela neškodné látky či podněty ze zevního prostředí, včetně potravy.

Atopická dermatitida – definice

Atopická dermatitida (AD) je chronické recidivující svědivé kožní onemocnění, které se vyznačuje suchou kůží a zánětlivou reakcí. Podobně jako u jiných alergií se jedná o nepřiměřenou reakci imunitního systému organismu na jinak zcela neškodné látky či podněty ze zevního prostředí, včetně potravy. U AD je situace dále komplikována porušenou bariérovou funkcí kůže. Průvodním jevem AD je kromě suchosti kůže též nesnesitelné svědění, nutící ke škrábání, a rozškrábaná kůže je pak konečným, sekundárním projevem atopické dermatitidy. Proto je AD některými autory považována spíše za chorobu virtuální, resp. arteficiální, protože nemá vyhraněný klinický obraz. To, co na kůži vidíme, lze považovat pouze za sekundární změny, které vznikají intenzivním škrábáním za podpory event. sekundární infekce. [1]

Kožní bariéra – definice a model

Kůže slouží jako první linie obrany mezi jedincem a životním prostředím. Funkcí kožní bariéry je – s jistou dávkou zjednodušení – ponechat vodu uvnitř kůže a noxy vně kůže. Narušení epidermální bariéry může usnadnit průnik iritancií, alergenů, mikrobů a jiných nox do epidermis. Zvýšený průnik alergenů zvyšuje riziko senzibilizace, protože umožňuje interakci mezi alergeny a efektorovými buňkami imunitního systému kůže a přispívá k rozvoji zánětlivé reakce. Zvýšený transepidermální průnik iritancií usnadňuje vznik iritační zánětlivé reakce kůže. Proto je kožní bariéra důležitou obranou vůči okolnímu životnímu prostředí.

Kožní bariéra se nachází v dolní části stratum corneum. Jedná se o bikompartmentový systém, tvořený korneocyty a extracelulární lipidovou matrix. Elias přirovnal podobu stratum corneum k cihlové zdi, kdy korneocyty jsou jako cihly a lipidové lamely působí jako cement nebo malta (obrázek 1). Strukturální integrita stratum corneum je udržována přítomností modifikovaných desmosomů, tzv. korneodesmosomů. Korneodesmosomy udržují korneocyty pospolu a poskytují stratum corneum pevnost a schopnost odolávat posuvným silám. Rozšířením Eliasova modelu „cihel a malty“ o korneodesmosomy vznikl moderní model struktury stratum corneum, ve kterém jsou korneodesmosomy přirovnávány k železným tyčím, jež procházejí skrze otvory v cihlách, aby dodaly cihlové zdi pevnost. Stratum corneum má průměrně 20 vrstev korneocytů.

#IMG_SHOW,S3_2008_008,400,center#

Korneocyty jsou oploštělé buňky, které představují konečnou fázi diferenciace v procesu keratinizace epidermis. Nejpovrchověji uložené keratinocyty granulární vrstvy epidermis ztrácejí své organely a jádro a stávají se korneocyty, buňkami hustě naplněnými makrofibrilární matrix složenou z heterodimerů keratinu 1 a 10 a obalenými kornifikovaným buněčným obalem z proteinů lorikrinu, involukrinu a elafinu. Tyto proteiny jsou účinkem enzymu transglutaminázy prostorově zesíťovány γ-glutamyl-lyzinovými vazbami do rigidní nerozpustné struktury. Korneocyty získávají svůj cihlovitý tvar díky kolapsu cytoskeletu keratinocytů ve stratum granulosum epidermis. Kolaps cytoskeletu je organizovaným procesem pod kontrolou filagrinu, který vytváří supramolekulární komplex s keratinem. Filagrin se uvolňuje z profilagrinu, který je hlavní součástí keratohyalinových granulí, a podléhá ve stratum corneum kompletní hydrolýze, čímž se uvolní velké množství osmoticky aktivních hygroskopických molekul. Mezi tyto molekuly patří aminokyseliny, minerály, urea, laktát a pyrrolidon-karboxylové kyseliny. Směs těchto látek, vázajících v korneocytu konstantní množství vody, se označuje jako přirozený zvlhčující faktor (NMF – natural moisturizing factor). [2]

Korneocyty jsou mezi sebou navzájem zpevněny korneodesmosomy (obrázek 2). Ty jsou zabudovány do korneocytárního obalu a skládají se z kadherinů extracelulárních transmembránových glykoproteinů: desmogleinů, desmokolinů a korneodesmosinů. Uvnitř korneocytů jsou desmoglein-1 a desmokolin-1 spojeny s keratinovými vlákny prostřednictvím korneodesmosomálních destičkových proteinů složených z plakoglobinu, desmoplakinu a plakofilinu. [3-5] Desmoglein-1 a desmokolin-1 přecházejí z korneocytárního obalu do lipidových lamel interkorneocytárního prostoru, kde je na ně kovalentně navázána lipidová monovrstva složená z ceramidů s dlouhým řetězcem, která slouží jako hydrofobní obal znemožňující výměnu vody mezi bílkovinným obsahem korneocytu a vnějším prostředím. Jelikož transkorneocytární vodní tok není možný, molekuly vody mohou difundovat pouze intercelulárními prostorami rohové vrstvy. Ve stratum corneum palmoplantární oblasti se korneodesmosomy nacházejí po celém povrchu korneocytů, zatímco na ostatních oblastech těla jsou na periferii korneocytů. Bylo prokázáno, že štěpení všech periferních korneodesmosomů v rohové vrstvě epidermis musí být zcela dokončeno, aby zdárně proběhla deskvamace stratum disiunctum rohové vrstvy. [6-9]

Ceramidy, malta v modelu cihlové zdi, se syntetizují v celém průběhu diferenciace keratinocytů, a to z metabolitů aminodialkoholu sfingozinu a w-hydroxyacylu účinkem enzymů serin-hydroxyacyltransferázy a glykosylceramid-syntetázy. Glykosylceramidy se akumulují v lamelárních Odlandových tělíscích, jejichž obsah se v průběhu terminální diferenciace keratinocytů ve stratum granulosum vylévá do mezibuněčného prostoru. Terminální hydrolýza fosfolipidů, glykosylceramidu a cholesterol-sulfátu vede k odštěpení volných mastných kyselin, ceramidů a cholesterolu, které se přibližně v ekvimolárním poměru organizují do lamelárních disků (obrázek 3 a 4). Lipidové lamely pomáhají především zabránit ztrátám vody z epidermis, poskytují rovněž kožní bariéře flexibilitu a zajišťují její těsnost oběma směry. Voda v intercelulárním prostoru stratum corneum je volná, nebo je vázaná na polární skupiny ceramidů a jiných amfifilních lipidů, a jen tato voda je zdrojem transepidermálních vodních ztrát (TEWL – transepidermal water loss). V atopické kůži bylo prokázáno narušené zrání lamelárních tělísek, byla také popsána narušená expulse lamelárních lipidů do intersticiálního prostoru, což vede ke snížené kompetenci kožní bariéry. Další změnou u AD je kvantitativní i kvalitativní porucha lipidových komponent bariéry se zvýšenou aktivitou sfingomyelin-deacylázy, výsledkem čehož je snížená produkce ceramidů v atopické kůži. Lipidová frakce je ochuzena především o ceramid-1 a tuto depleci ceramidu-1 lze prokázat jak v kůži klinicky postižené, tak i v atopické kůži asymptomatické. V patogenezi AD se dále uplatňuje Kreder-Prokschova porucha bariérové reparace – jedná se o oslabenou schopnost pohotově navýšit množství extracelulárních lipidů v intersticiálním prostoru stratum corneum. [2]

#IMG_SHOW,S3_2008_009,400,center#

Funkce porušené kožní bariéry u atopické dermatitidy

Jestliže porušená funkce epidermální bariéry představuje primární bod v rozvoji AD, pak geny regulující anatomii a funkci bariéry jsou místem, kde došlo ke změnám a tyto změny předurčují rozvoj onemocnění. V roce 1999 Alain Taieb prokázal klíčovou úlohu genetické predispozice vedoucí ke vzniku defektní kožní bariéry v rozvoji AD, [10] následované zvýšeným průnikem alergenů do epidermis a zesílenou imunitní odpovědí Th2. Byly zjištěny změny genů regulujících deskvamaci a bylo prokázáno, že tyto změny úzce souvisí s AD. Důsledkem těchto genetických změn je předčasné poškození kožní bariéry, která zvyšuje průnik iritancií a alergenů, jež dále aktivují imunitní reakce s rozvojem kožního zánětu. Tento výše popsaný komplexní pohled na patogenezi AD klade důraz na dysfunkci epidermální bariéry a identifikuje epidermální bariéru jako důležité místo vzájemné interakce vlivů genů a vlivů životního prostředí v rozvoji tohoto onemocnění.

AD může postihnout kteroukoliv část těla, nejčastěji jsou postiženy flexury a obličej. U dětí do 6 měsíců věku jsou nejčastěji postiženy obličej a kštice, [13] u starších dětí jsou nejčastěji postiženy loketní a podkolenní jamky. [11,12] Je známo mnoho faktorů, které ovlivňují predispozici k AD: např. tloušťka stratum corneum a rozdílná expozice kůže iritantům a alergenům na různých oblastech těla. Hanifin prokázal velmi tenké stratum corneum v oblasti víček a tato oblast je obzvláště citlivá na iritanty a alergeny vstupující do kontaktu s periokulární oblastí. [11] Pouze ve třech klinických studiích byla hodnocena epidermální tloušťka na různých místech těla a bylo vyhodnoceno, že nejtenčí je epidermis v oblasti víček a genitálu, následuje oblast ucha a flexury předloktí. Tyto oblasti jsou predisponované k rozvoji AD.

Bariéra bránící vstupu exogenních látek, jako jsou iritanty, alergeny a léčiva, se nachází v hlubší části stratum corneum. Proto se předpokládá, že perkutánní průnik exogenních látek se mění v závislosti na oblasti těla podle tloušťky stratum corneum. Nejpodrobnější studie perkutánního průniku exogenních látek na různých oblastech těla byly provedeny s lokálními kortikosteroidy. Ve studiích, u nichž se perkutánní průnik kortikosteroidů měřil in vitro, byl pozorován největší perkutánní průnik na kůži šourku a v retroaurikulární oblasti, nejmenší perkutánní průnik byl pozorován na kůži dlaní a plosek. Studie in vivo byla provedena s mužskými dobrovolníky bez kožní patologie; Feldman a Maibach použili radioaktivním uhlíkem značený hydrocortison, který aplikovali na různé oblasti těla a měřili transepidermální průnik hydrocortisonu do moči. [14] Největší perkutánní průnik hydrocortisonu byl prokázán na obličeji, víčkách a šourku, nejmenší penetrace byla na kůži plosek nohou. Penetrace hydrocortisonu v oblasti očních víček byla 300krát vyšší než penetrace hydrocortisonu na ploskách. Tyto rozdíly nelze vysvětlit rozdílem v toku krve, [15,16] výzkum perkutánního průniku lokálně aplikovaných léčiv na různých oblastech těla signifikantně prokazuje, že nejvyšší transepidermální průnik je pozorován v oblastech s nejtenčí vrstvou stratum corneum. Perkutánní průnik alergenů a iritancií sice nebyl zjišťován, je však možno odhadovat, že průnik těchto látek do kůže by mohl být podobný tomu, který byl pozorován u hydrocortisonu. [3] Rozdíly v epidermální tloušťce na různých oblastech těla a rozdíly v penetraci léčiv ukazují, že oblasti očních víček, uší, obličeje a flexur mají tenké stratum corneum s tenkou epidermální bariérou a sníženou bariérovou funkcí. Tyto oblasti mohou být označeny jako oblasti s nízkými rezervami epidermální bariéry a jsou více citlivé na jakékoliv exogenní faktory, které by mohly epidermální bariéru dále ztenčovat, a snižovat tak její funkci. [3]

#IMG_SHOW,S3_2008_010,400,center#

Vztah mezi deskvamací a funkcí kožní bariéry u atopické dermatitidy

Deskvamace je proces, kterým si epidermální cihlová zeď udržuje konstantní tloušťku. [3,17] Korneocyty, které jsou odstraňovány z povrchu kůže, jsou neustále nahrazovány korneocyty ze spodních vrstev epidermis. U zdravých jedinců se tedy udržuje rovnováha mezi proliferací keratinocytů stratum basale epidermis a deskvamací korneocytů stratum corneum disiunctum. Deskvamace se významně podílí na vytvoření rovnováhy rozpadající se kožní bariéry a umožňuje spolu s proliferací neustálou obnovu epidermálních buněk a tím neporušenost kožní bariéry. Současný model procesů zapojených do deskvamace byl uveden Caubetem a popisuje síť degradujících proteáz regulovaných svými inhibitory, které degradují extracelulární korneodesmosomální spojení. [3,18] Tímto procesem je umožněno uvolnění korneocytů z povrchu kůže do okolního prostředí. Pokud bychom opět zmínili analogii s Eliasovou cihlovou zdí, můžeme přirovnat proteázy ke korodujícím činitelům, působícím postupné zrezivění železných tyčí (korneodesmosomů) [19] (obrázek 5).

K rozštěpení korneodesmosomů se během procesu deskvamace vylučuje do extracelulárního prostoru stratum corneum směs serinových, cysteinových a aspartátových proteáz. [20-22] Podle Caubetova modelu deskvamace jsou neaktivní prekursory proteáz aktivovány tryptickým štěpením a regulovány komplementární směsí proteázových inhibitorů. [3] Štěpení extracelulárních korneodesmosomálních proteinů proteázami vede k oslabení vazby mezi korneocyty a ke snížené soudržnosti korneocytů.

Mezi proteázy, které se podílejí na procesu deskvamace, patří chymotryptáza stratum corneum (SCCE – stratum corneum chymotryptic enzyme) a tryptáza stratum corneum (SCTE – stratum corneum tryptic enzyme). [23-26] Jsou to serinové proteázy, které jsou exprimovány v keratinocytech stratum granulosum a jsou přítomné v extracelulárním prostoru stratum corneum. [26,27] Bylo prokázáno, že SCCE hydrolyzuje korneodesmosin a desmokolin-1, SCTE je schopen štěpit desmoglein-1. [19] Oba enzymy, SCCE i SCTE, jsou tvořeny jako neaktivní prekursory a odstranění propeptidu prostřednictvím digesce trypsinu vede ke tvorbě proteolyticky aktivních forem enzymů. [25,26] Studie prokázaly, že SCTE je schopen aktivovat SCCE a tím slouží jako regulátor aktivity SCCE. Mezi ostatní enzymy schopné degradace korneodesmosomální adheze patří cysteinová proteáza katepsin-L2/stratum corneum thiol proteáza, stratum corneum L-like enzym, aspartátová proteáza katepsin D a několik dalších glykosidáz. [28-31] Aktivita proteáz podílejících se na procesu deskvamace je regulována několika inhibičními proteázami k udržení rovnováhy mezi proliferací a deskvamací epidermis. Aktivita SCCE je inhibována serinovým leukoproteázovým inhibitorem, SCCE může být dále inhibován elafinem, který je také znám jako antileukoproteáza, jež se kovalentně váže na korneocyty. Lymfoepiteliální Kazal-typ 5 serinový inhibitor proteáz, kódovaný ve SPINK5 genu, by mohl také blokovat aktivitu SCCE a bývá spojován s Nethertonovým syndromem. V lidské epidermis se dále vyskytují cystatinové inhibitory proteáz-α a M/E, které jsou specifické pro cysteinové proteázy.

#IMG_SHOW,S3_2008_011,400,center#

Jestliže jsou endogenní proteázy, jako je SCCE, vytvářeny v nadměrném množství, dochází k předčasné a překotné deskvamaci korneocytů s rozvojem defektní kožní bariéry. Je usnadněn transepidermální průnik alergenů a iritancií, jež mohou vyvolat vzplanutí AD. Buňky zánětlivého infiltrátu mohou produkovat proteázy, které dále poškozují kožní bariéru. Tyto proteázy zánětlivé reakce se označují jako sekundární proteázy a jejich hladina koreluje s tíží AD. Chymáza žírných buněk (MCC – mast cell chymase) je chymotrypsin-serinová proteáza, která je primárně skladována v secernujících granulích žírných buněk, jež jsou v aktivních projevech AD zvýšeny, rozdíl v počtu MCC-buněk mezi pacienty s AD bez aktivních lézí a zdravými dobrovolníky nebyl prokázán. [32-34] To naznačuje souvislost mezi zvýšenou aktivitou MCC a aktivní atopickou dermatitidou. MCC se může také podílet na rozvoji chronické dermatitidy indukcí eozinofilní infiltrace. Změny v rámci MCC-genu jsou spojovány s AD u dětí a tato asociace je nejvýraznější u osob s nízkou hladinou celkového sérového IgE. Naproti tomu u dospělých s AD je polymorfismus MCC-genu spojován s vysokou hladinou celkového sérového IgE.

Roztoči v domácím prachu jsou zdrojem více než 30 různých proteinů, které mohou vyvolat odpověď zprostředkovanou IgE. [35,36] Některé z těchto proteinů jsou cysteinové a serinové proteázy, které štěpí adhezi proteinů a zvyšují propustnost plicního epitelu. Proteiny s proteolytickou aktivitou odvozené z roztočů domácího prachu jsou Der p 1 a Der p 2, oba mohou vyvolat dráždivou nebo imunitní reakci, která není spojena se zvýšenou hladinou IgE proti roztočům. To nasvědčuje, že tyto proteiny působí podráždění kůže nebo imunitní aktivaci prostřednictvím přímé proteolytické aktivity. [37]

#IMG_SHOW,S3_2008_012,400,center#

Staphylococcus aureus je podle Storcka hodnocen již od 19. století jako jeden z faktorů životního prostředí účastnící se v patogenezi AD. [38] S. aureus by mohl hrát roli v chronicitě a tíži AD prostřednictvím uvolňování stafylokokových superantigenních exotoxinů. [39] Kromě imunologických účinků mohou tyto exotoxiny poškodit kožní bariéru také přímo: stafylokoky tvoří proteázy lyzující korneodesmosomy mechanismem podobným tomu, který byl výše popsán u SCCE. [40] Navíc stafylokoková sfingosin-deacyláza a stafylokokové glycerofosfolipidy by mohly nepříznivě ovlivnit tvorbu lipidových lamel. [41] Exogenní proteázy a lipázy, vytvořené roztoči v domácím prachu a zlatým stafylokokem, přispívají k dalšímu porušení kožní bariéry u AD (obrázek 6).

Interakce pH detergentů s funkcí kožní bariéry u atopické dermatitidy

Již dlouho je známo, že kyselé pH kůže je spojeno s optimální funkcí kožní bariéry. [42] Průměrné pH předloktí zdravého muže vykazuje hodnotu 5,4–5,9. [43] U novorozenců je pH kůže slabě kyselé až neutrální (pH 6,5–7,0) v porovnání s pH kůže dospělých a ke změně pH kůže dochází během několika týdnů po narození. [44-46] Původně se předpokládalo, že kyselý plášť stratum corneum pochází z exogenních zdrojů (mikrobiální metabolity, volné mastné kyseliny pilosebaceózního původu a produkty vylučované ekrinními žlázami, jako jsou např. aminové a mléčné kyseliny); nedávné studie však prokázaly také jejich endogenní původ (bioprodukty keratinizace a syntetizované volné mastné kyseliny z fosfolipidů hydrolyzovaných fosfolipázou A2). [47-51] Kyselý plášť má mnoho účinků na kůži: silný antimikrobiální účinek výrazně snižuje kolonizaci patogenních bakterií na kůži a pomáhá adhezi nepatogenních bakterií na povrchu stratum corneum. Dále kyselé pH kožního povrchu hraje významnou úlohu v procesu deskvamace, homeostázy a permeability kožní bariéry a v integritě stratum corneum. Opožděná obnova epidermální bariéry se projeví při posunu pH kůže na alkalickou stranu. [52-56] Změny pH kožního povrchu byly zdokumentovány u některých kožních chorob, Anderson si povšiml celkového zvýšení pH u pacientů se seborrhoickou dermatitidou a AD. [57] U pacientů s AD byly hodnoty pH o 0,5 jednotky vyšší než u zdravých kontrol. [58] Podobné studie zdokumentovaly, že kožní pH je vyšší u pacientů s AD než u zdravých kontrolních subjektů, a to dokonce i na nepostižené kůži. Seidenari a Giusti prokázali vyšší hodnoty pH kůže u pacientů s aktivními projevy AD než u asymptomatických pacientů s AD. [59]

#IMG_SHOW,S3_2008_013,400,center#

V homeostáze kožní bariéry je mnoho enzymů závislých na pH. [60] Kožní proteázy SCCE vykazují neutrální pH optimum a změna pH ze 7,5 na 5,5 snižuje aktivitu SCCE o 50 %. [3,61] Thiol-cysteinový protein (cathepsin-LZ) a aspartátová proteáza (cathepsin-D) mají optimální pH kyselé a zprostředkovávají deskvamaci v horních vrstvách zdravé kůže. [62] SCCE/SCTE proteázy by mohly zahájit lýzu korneodesmosomů ve spodních vrstvách stratum corneum zdravé kůže a ve všech vrstvách stratum corneum u onemocnění, u kterých převažuje neutrální pH. pH stratum corneum je důležité také pro tvorbu a odbourávání lipidových lamel. Lipidové enzymy b-glukocerebrozidáza a sfingomyelináza rovněž vykazují optimum pH v kyselé oblasti. [63-65] V alkalickém pH se snižuje aktivita glukocerebrozidázy a vznikají nekompletní membrány lipidových lamel (obrázek 7).

Zvýšené pH stratum corneum může tedy vyvolat poruchu bariérové funkce dvojím mechanismem: zvýšenou deskvamací korneocytů cestou zvýšené aktivity serinových proteáz (SCCE) a interferencí se syntézou intercelulárních lipidů ve stratum corneum. Pokud se pH kůže zvýší z pH zdravé pokožky (5,5) na 7,0 nebo i více, bude se aktivita SCCE dále zvyšovat ruku v ruce s dalším zvyšováním deskvamace korneocytů a ztenčováním stratum corneum. [3] Nejběžnější látky životního prostředí zvyšující pH povrchu kůže jsou mýdla a jiné čisticí prostředky. Mytí kůže mýdlem způsobuje zvýšení hodnoty pH na dlaních o 3 jednotky po dobu více než 90 minut. White měřil tloušťku stratum corneum zdravé, resp. ekzémové kůže bez lézí před mytím mýdlem a po něm; stratum corneum měřilo před mytím 19,7 µm, resp. 13,7 µm. [66] Mytí mýdlem způsobilo další ztenčování stratum corneum jak u zdravé, tak u ekzémové kůže. To je v souladu se zvýšenou aktivitou kožních proteáz a s předčasným poškozením korneodesmosomů. Pozorované rozdíly mezi zdravou a ekzémovou kůží bez lézí mohou být vysvětleny rozdílem hladin exprese SCCE. Pokud bychom se opět vrátili k modelu cihlové zdi stratum corneum, můžeme přirovnat genetickou predispozici k poškození kožní bariéry u jedinců s AD majících vzácnou alelu SCCE genu k rezavým železným tyčím pronikajícím skrz celou cihlovou zeď. V tomto případě látky životního prostředí, jako jsou mýdla a detergenty, mohou samy o sobě vyvolávat již určité rezivění tyčí, ale proces koroze může železné tyče postihnout zcela kompletně. Jakmile jsou železné tyče úplně zkorodovány a zlomeny, cihlová zeď již nemůže dále odolávat posuvným silám a spadne. Stratum corneum již dále neodolává průniku iritancií a alergenů a jejich zvýšený průnik kožní bariérou vede ke vzplanutí AD (obrázek 8). Toto je názorný příklad interakce genů a faktorů životního prostředí produkující klinický fenotyp AD. [3,67]

#IMG_SHOW,S3_2008_014,400,center#

Detergenty jsou široce používány k očistě kůže, což dokazuje zvýšené používání mýdel a detergentů v osobní hygieně ve Velké Británii mezi rokem 1981–2001, kdy se prodej této kosmetiky zvýšil ze 76 milionů liber na 453 milionů liber, zatímco počet obyvatel Velké Británie vzrostl pouze z 56,3 milionu na 59,1 milionu. [3,28] Četnost mytí se také za posledních 40 let dramaticky změnila: v roce 1961 se k mytí osoby použilo průměrně 11 litrů vody za den, v letech 1997–1998 se zvýšila spotřeba vody na 51 litrů na osobu za den. V průběhu posledních 40 let nastaly ve Velké Británii také změny v oblasti vytápění, větrání, izolačních systémů a podlahových krytin v domech. Bylo tak vytvořeno optimální prostředí pro udržení prachu v domácnostech. Všechny zmíněné vlivy životního prostředí poškozují kožní bariéru přímo a podílejí se na zvyšující se prevalenci AD.

Mýdla a detergenty emulgují lipidy kožního povrchu, které pak mohou být spolu s nečistotami smyty vodou. Povrchově aktivní látky mohou poškodit kůži (tvorba šupin, suchý a zdrsněný kožní povrch, zarudnutí a otok). Používání mýdel a detergentů je jednou z nejčastějších příčin iritační kontaktní dermatitidy rukou a může vyvolat vzplanutí AD. Negativní účinky povrchově aktivních látek na funkci kožní bariéry se projevují zvýšením TEWL, což je závažnější především u nemocných s AD. Povrchově aktivní látky rozpouštějí lipidy, což by mohl být mechanismus, kterým je poškozena kožní bariéra. Akutní dráždivé působení mýdel a čisticích prostředků je způsobeno uvolněním prozánětlivých cytokinů z keratinocytů. Zvýšená deskvamace a ztenčování stratum corneum spojené se změnami pH kůže pravděpodobně vysvětluje negativní účinky řady mycích prostředků na funkci kožní bariéry. Potenciální negativní vlivy povrchově aktivních látek na kožní bariéru by měly být u nemocných s AD brány v úvahu při výběru extern: například hydratační krémy obsahující povrchově aktivní látky, jako je laurylsulfát sodný v 1% koncentraci, mohou vést k iritační reakci a ke vzplanutí AD. [68-73]

#IMG_SHOW,S3_2008_015,400,center#

Interakce lokálních kortikosteroidů s funkcí kožní bariéry u atopické dermatitidy

Pozitivní protizánětlivý účinek lokálních kortikosteroidů by měl být udržován v rovnováze s jejich negativními účinky na integritu epidermální bariéry a jejich potenciálem vyvolat kožní atrofii. [74-76] Výrazné zvýšení TEWL bylo pozorováno u pacientů po dlouhodobé léčbě lokálními kortikosteroidy. Krátkodobá aplikace lokálních kortikosteroidů po dobu tří týdnů byla také spojena s významným nárůstem TEWL ve srovnání se zdravou kůží. Lokální kortikosteroidy mohou během tří týdnů způsobit významné narušení epidermální bariéry. Sheu prováděl biopsie kůže obličeje u pacientů léčených lokálními kortikosteroidy po dobu 4 měsíců až 4 let. Kůže pacientů léčených lokálními kortikosteroidy se lišila od kontrolních subjektů: světelná mikroskopie prokázala až 70% ztenčení stratum corneum, elektronová mikroskopie prokázala snížení počtu mezibuněčných lipidových lamel a výrazné snížení počtu Odlandových tělísek na rozhraní stratum granulosum a stratum corneum. Tyto parametry pak byly potvrzeny měřením TEWL. U pacientů léčených lokálními kortikosteroidy byly prokázány vyšší hodnoty TEWL (21,3 ± 11,8 g/m2 za hodinu) ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty (6,7 ± 1,29 g/m2 za hodinu). [77-81]

Kao zkoumal účinek třídenní aplikace velmi silných lokálních kortikosteroidů (0,05% clobetazol propionát) u zdravých dobrovolníků. Krátkodobá léčba velmi silnými lokálními kortikosteroidy působí narušení korneodesmosomů i lipidových lamel stratum corneum, což má za následek pokles funkce epidermální bariéry. Kortikosteroidy při koncentraci 10–10 mol/l regulují expresi SCCE genu in vitro. [82] Je prokázána zvýšená exprese mRNA pro SCCE po použití clobetazol propionátu 2x denně po dobu 4 dnů. Nicméně lokální kortikosteroidy jsou nesmírně účinné v léčbě vzplanutí AD. Jak je slučitelné podání lokálních kortikosteroidů s jejich nepříznivým působením na kožní bariéru? Nejpravděpodobnějším vysvětlením se jeví skutečnost, že během prudkého vzplanutí AD existuje několik dalších zdrojů proteáz, které mají negativní vliv na funkci kožní bariéry (sekundární proteázy a exogenní proteázy Staphylococcus aureus). Protizánětlivé účinky lokálních kortikosteroidů snižují produkci všech těchto zdrojů proteáz, proto bude celkový účinek lokálních kortikosteroidů na kožní bariéru při vzplanutí AD pozitivní, se zlepšením funkce bariéry. Před rozvojem prudkého vzplanutí AD jsou hlavními zdroji proteáz ve stratum corneum endogenní proteázy, především SCCE. Hladina SCCE se u ekzémové kůže bez projevů AD po aplikaci lokálních kortikosteroidů zvyšuje a další navýšení hladiny SCCE způsobené lokálními kortikosteroidy již zhoršuje stávající dysfunkci epidermální bariéry. Celkový účinek lokálních kortikosteroidů na kožní bariéru je tedy mimo období vzplanutí AD negativní. Tato skutečnost pomáhá vysvětlit, proč je léčba lokálními kortikosteroidy v období vzplanutí AD velmi účinná. [3]

#IMG_SHOW,S3_2008_016,400,center#

Závěr

Naše rostoucí povědomí o dysfunkci epidermální bariéry jako mimořádně významném faktoru v patofyziologii AD by mělo zaměřit naši pozornost na vše, co přichází do styku s kůží: mýdla, čisticí prostředky, bakterie, inhalované alergeny roztočů z domácího prachu či jiné aeroalergeny a lokální přípravky používané k léčbě AD. Více než 40 let je expozice kůže mýdlům a detergentům známa jako faktor životního prostředí působící vzplanutí AD. Nyní klinické studie prokazují, že zvýšené pH kůže způsobené mýdly a detergenty je významným činitelem zvyšujícím aktivitu proteáz v epidermis. Proto je důležité zajistit, aby pacienti s AD nahradili mýdla a detergenty zvláčňujícími mycími prostředky. [83]

K dispozici je celá řada výrobků určených ke sprchování, do koupele, na mytí rukou: např. řady Aderma, Aveeno, Balneum, Lipobase, Oilatum a další. Zvláčňující prostředky ke sprchování, koupeli a mytí by měly být kombinovány s krémy a mastmi k reparaci funkce kožní bariéry. S ohledem na škodlivé účinky detergentů je důležité zvolit vhodnou texturu bez povrchově aktivních látek. Faktory životního prostředí, jako jsou roztoči z domácího prachu produkující cysteinové proteázy, zvyšují odpověď Th2 a iniciují tvorbu specifických IgE-protilátek. Proteázy roztočů z domácího prachu mohou také přímo rozštěpit korneodesmosomy, což vede ke zvýšené dysfunkci kožní bariéry. Opatření vedoucí ke snížení expozice roztočům mohou být účinná u všech pacientů s AD. Staphylococcus aureus je také zdrojem exogenních proteáz, které poškozují kožní bariéru, a tyto proteázy jsou pravděpodobně velmi důležité u sekundárně infikovaných projevů AD, jejich negativní účinek na kožní bariéru může být u ekzematiků bez známek aktivního onemocnění rovněž významný (obrázek 9).

Lokální kortikosteroidy jsou užitečné v krátkodobé léčbě vzplanutí AD, jsou-li však používány delší dobu, a zejména na oblasti kůže s tenkou vrstvou stratum corneum, mohou způsobit kožní atrofii a poškodit kožní bariéru. Způsobem, jak účinně snížit dlouhodobé užívání lokálních kortikosteroidů, je zavedení lokálních inhibitorů kalcineurinu, pimecrolimu a tacrolimu, do léčebných režimů AD. Důležitá je kontrola všech nox přicházejících do styku s kůží, abychom mohli eliminovat poškození kožní bariéry a tím přispět ke snížení počtu vzplanutí AD. Jen důkladnou znalostí anatomie a fyziologie bariérové funkce kůže můžeme tyto cíle uskutečnit.

Literatura

     
  1. Litvik R. Atopický ekzém dospělého věku. In Kolektiv autorů: Dermatologie v kazuistikách. Mladá fronta, Praha 2008:187–94  
  2.  
  3. Chromej I. Atopický ekzém. Banská Bystrica: Dali Bratislava, 2007:37–48.  
  4.  
  5. Cork MJ, Robinson DA, Vasilopoulos Y, et al. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions. J Allergy Clin Immunol 2006; 118:3–21.  
  6.  
  7. Serre G, Mils V, Haftek M, et al. Identification of late differentiation antigens of human cornified epithelia, expressed in re-organized desmosomes and bound to cross-linked envelope. J Invest Dermatol 1991;97:1061–72.  
  8.  
  9. Rawlings AV. Trends in stratum corneum research and the management of dry skin conditions. Int J Cosmetic Sci 2003;25:63–95.  
  10.  
  11. Buxton RS, Cowin P, Franke WW, et al. Nomenclature of the desmosomal cadherins. J Cell Biol 1993;121:481–3.  
  12.  
  13. Haftek M, Serre G, Thivolet J. Immunochemical evidence for a possible role of cross-linked keratinocyte envelopes in stratum corneum cohesion. J Histochem Cytochem 1991; 39:1531–8.  
  14.  
  15. Lundström A, Egelrud T. Cell shedding from human plantar skin in vitro: evidence of its dependence on endogenous proteolysis. J Invest Dermatol 1988;91:340–3.  
  16.  
  17. Egelrud T, Lundström A. The dependence of detergent-induced cell dissociation in non-palmo-plantar stratum corneum on endogenous proteolysis. J Invest Dermatol 1990;95:456–9.  
  18.  
  19. Taieb A. Hypothesis: from epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. Contact Dermatitis 1999;41:177–80.  
  20.  
  21. Schudel P, Wüthrich B. Klinische Verlaufsbeobachtungen bei Neurodermitis atopica nach dem Kleinkindesalter. Z Hautkr 1985;60:479–86.  
  22.  
  23. Dotterud LK, Kvammen B, Lund E, et al. Prevalence and some clinical aspects of atopic dermatitis in the community of Sor-Varanger. Acta Derm Venereol 1995;75:50–3.  
  24.  
  25. Kunz B, Ring J. Clinical features and diagnostic criteria of atopic dermatitis. In: Harper J, Oranje A, Prose N, editors. Textbook of pediatric dermatology. Oxford: Blackwell Science, 2002:199–214.  
  26.  
  27. Feldman RJ, Maibach HI. Regional variation in percutaneous penetration of 14C cortisol in man. J Invest Dermatol 1967;48:181–3.  
  28.  
  29. Schaefer KE, Scheer K. Regional differences in CO2 elimination through the skin. Exp Med Surg 1951;9:449–57.  
  30.  
  31. Cronin E, Staughton RB. Percutaneous absorption: regional variations and the effect of hydration and epidermal stripping. Br J Dermatol 1962;74:265–72.  
  32.  
  33. Elias PM. Epidermal lipids, barrier function and desquamation. J Invest Dermatol 1983;80:44–9.  
  34.  
  35. Egelrud T. Purification and preliminary characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme: a proteinase that may be involved in desquamation. J Invest Dermatol 1993;101:200–4.  
  36.  
  37. Caubet C, Jonca N, Brattsand M, et al. Degradation of corneodesmosome protein by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7. J Invest Dermatol 2004;122:1235–44.  
  38.  
  39. Horikoshi T, Igarashi S, Uchiwa H, et al. Role of endogenous cathepsin D-like and chymotrypsin-like proteolysis in human epidermal desquamation. Br J Dermatol 1999;141:453–9.  
  40.  
  41. Ekholm IE, Brattsand M, Egelrud T. Stratum corneum tryptic enzyme in normal epidermis: a missing link in the desquamation process? J Invest Dermatol 2000;114:56–63.  
  42.  
  43. Watkinson A. Stratum corneum thiol protease (SCTP): a novel cystein protease of late epidermal differentiation. Arch Dermatol Res 1999;291:260–8.  
  44.  
  45. Hansson L, Backman A, Ny A, et al. Epidermal overexpression of stratum corneum chymotryptic enzyme in mice: a model for chronic itchy dermatitis. J Invest Dermatol 2002;118:444–9.  
  46.  
  47. Suzuki Y, Nomura J, Koyama J, et al The role of proteases in stratum corneum: involvement in stratum corneum desquamation. Arch Dermatol Res 1994;286:369–75.  
  48.  
  49. Egelrud T, Lundström A. A chymotrypsin-like proteinase that may be involved in desquamation in plantar stratum corneum. Arch Dermatol 1991;283:108–12.  
  50.  
  51. Ekholm IE, Egelrud T. The expression of stratum corneum chymotryptic enzyme in human anagen hair follicles: further evidence for its involvement in desquamation-like process. Br J Dermatol 1998;139:585–90.  
  52.  
  53. Sondell B, Thornell LE, Stigbrand T, Egelrud T. Immunolocalisation of stratum corneum chymotryptic enzyme in human skin and oral epithelium with monoclonal antibodies: evidence of a proteinase specifically expressed in keratinizing squamous epithelia. J Histochem Cytochem 1994;42:459–65.  
  54.  
  55. Bernard D, Mehul B, Thomas-Collignon A, et al. Analysis of proteins with caseinolytic activity in a human stratum corneum extract revealed a yet unidentified cystein protease and identified the so-called ‘‘stratum corneum thiol protease’’ as cathepsin 12. J Invest Dermatol 2003;120:592–600.  
  56.  
  57. Franzke CW, Baici A, Bartel J, et al. Antileukoprotease inhibits stratum corneum chymotryptic enzyme. J Biol Chem 1996;271:21886–90.  
  58.  
  59. Molhuizen HO, Alkemade HA, Zeeuwen PL, et al. SKALP/ elafin: an elastase inhibitor from cultured human keratinocytes. Purification, cDNA sequence, and evidence for transglutaminase cross-linking. J Biol Chem 1993;268:12028–32.  
  60.  
  61. Chavanas S, Bodemer C, Rochat A. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome. Nat Genet 2000;25:141–2.  
  62.  
  63. Badertscher K, Bronnimann M, Karlen S, et al. Mast cell chymase is increased in atopic dermatitis but not in psoriasis. Arch Dermatol Res 2005;296:503–6.  
  64.  
  65. Mao XQ, Shirakawa T, Enomoto T, et al. Association between variants of mast cell chymase gene and serum IgE levels in eczema. Hum Hered 1998;48:38–41.  
  66.  
  67. Iwanaga T, McEuen A, Walls AF, et al. Polymorphism of the mast cell chymase gene (CMA1) promoter region: lack of association with asthma but association with serum total immunoglobulin E levels in adult atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2004; 34:1037–42.  
  68.  
  69. Stewart GA, Thompson PJ. The biochemistry of common aeroallergens. Clin Exp Allergy 1996;26:1020–44.  
  70.  
  71. Yasueda H, Mita H, Akiyama K, et al. Allergens from Dermatophagoides mites with chymotryptic activity. Clin Exp Allergy 1993;23:384–90  
  72.  
  73. Deleuran M, Ellingsen AR, Paludan K, et al. Purified Der p1 and p2 patch tests in patients with atopic dermatitis: evidence for both allergenicity and proteolytic irritancy. Acta Dermatol Venereol 1998;78:241–3.  
  74.  
  75. Storck H. Experimentelle Untersuchung zur Frage der Bedeutung von Mikroben in der Ekzemgenese. Dermatologica Helvetica 1948;96:177–262.  
  76.  
  77. Leung DY, Harbeck R, Bina P, et al. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis. Evidence for a new group of allergens. J Clin Invest 1993;92:1374–80.  
  78.  
  79. Miedzobrodzki J, Kaszycki P, Bialecka A, et al. Proteolytic activity of Staphylococcus aureus strains isolated from the colonized skin of patients with acute-phase atopic dermatitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:269–76.  
  80.  
  81. Otto M. Virulence factors of the coagulase-negative staphylococci. Front Biosci 2004;9:841–63.  
  82.  
  83. Schade H, Marchionini A. Der Säuremantel der Haut (nach Gaskettenmessung). Klin Wochenschr 1928;7:12–4.  
  84.  
  85. Braun-Falco O, Korting HC. Der Normale pH – Wert der Haut. Hautarzt 1986;3:126–9.  
  86.  
  87. Taddei A. Ricerche, mediante indicatori, sulla relazione attuale della cute nel neonato. Riv Ital Ginecol 1935;18:496–501.  
  88.  
  89. Behrendt H, Green M. Skin pH pattern in the newborn infant. AMA J Dis Child 1958;95:35–41.  
  90.  
  91. Visscher MO, Chatterjee R, Munson KA, et al. Changes in diapered and non diapered infant skin over the first month of life. Pediatr Dermatol 2000;17:45–51.  
  92.  
  93. Marchionini A, Hausknecht W. Sauremantel der haut und bakterienabwehr. Sauremantel Haut Bakterienabwehr 1938;17:663–6.  
  94.  
  95. Puhvel SM, Reisner RM, Sakamoto M. Analysis of lipid composition of isolated human sebaceous gland homogenates after incubation with cutaneous bacteria: thin-layer chromatography. J Invest Dermatol 1975;64:406–11.  
  96.  
  97. Ament W, Huizenga JR, Mook GA, et al. Lactate and ammonia concentration in blood and sweat during incremental cycle ergometer exercise. Int J Sport Med 1997;18:35–9.  
  98.  
  99. Fluhr JW, Elias PM. Stratum corneum pH: formation and function of the ‘‘acid mantle.’’ Exog Dermatol 2002;1:163–75.  
  100.  
  101. Behne MJ, Meyer JW, Hanson KM, Barry, et al. NHE1 regulates the stratum corneum permeability barrier homeostasis. Microenvironment acidification assessed with fluorescence lifetimeimaging. J Biol Chem 2002;277:47399–406.  
  102.  
  103. Rebell G, Pillsbury DM, de Saint Phalle M, et al. Factors affecting the rapid disappearance of bacteria placed on the normal skin. J Invest Dermatol 1950;14:247–63.  
  104.  
  105. Leyden JJ, Kligman AM. The role of microorganisms in diaper dermatitis. Arch Dermatol 1978;114:56–9.  
  106.  
  107. Aly R, Maibach HI, Rahman R, et al. Correlation of human in vivo and in vitro cutaneous antimicrobial factors. J Infect Dis 1975;131:579–83.  
  108.  
  109. Bibel DJ, Aly R, Lahti L, et al. Microbial adherence to vulvar epithelial cells. J Med Microbiol 1987;23:75–82.  
  110.  
  111. Mauro T, Holleran WM, Grayson S, Gao WN, et al. Barrier recovery is impeded at neutral pH, independent of ionic effects: implications for extracellular lipid processing. Arch Dermatol 1998;290:215–22.  
  112.  
  113. Anderson DS. The acid-base balance of the skin. Br J Dermatol 1951; 63:283–96.  
  114.  
  115. Locker G. Permeabilitätsprüfung der Haut Ekzemkranker und Hautgesunder für den neun Indikator Nitrazingelh ‘‘Geigy,’’ Modifizierung der alkaliresistenzprobe, pH-verlauf in der Tiefe des stratum corneum. Dermatologica 1961;124:159–82.  
  116.  
  117. Seidenari S, Giusti G. Objective assessment of the skin of children affected by atopic dermatitis: a study on pH, capacitance and TEWL in eczematous and clinically uninvolved skin. Acta Derm Venereol 1995;75:429–33.  
  118.  
  119. Schmuth M, Man MQ, Weber F, et al. Permeability barrier disorder in Nieman-Pick disease: sphingomyelinceramide processing required for normal barrier homeostasis. J Invest Dermatol 2000;115:459–66.  
  120.  
  121. Caubet C, Jonca N, Brattsand M, et al. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7. J Invest Dermatol 2004;83:761–73.  
  122.  
  123. Elias PM. The epidermal permeability barrier: from the early days at Harvard to emerging concepts. J Invest Dermatol 2004;122:xxxvi-ix.  
  124.  
  125. Uchida Y, Hara M, Nishio H, et al. Epidermal sphingomyelins are precursors for selected stratum corneum ceramides. J Lipid Res 2000;41:2071–82.  
  126.  
  127. Holleran WM, Takagi Y, Menon GK, et al. Processing of epidermal glycosylceramides is required for optimal mammalian cutaneous permeability barrier function. J Clin Invest 1993; 91:1656–64.  
  128.  
  129. Jensen JM, Schutze S, Forl M, et al. Roles for tumour necrosis factor receptor p55 and sphingomyelinase in repairing the cutaneous permeability barrier. J Clin Invest 1999;104:1761–70.  
  130.  
  131. White MI, McEwan Jenkinson D, Lloyd DH. The effect of washing on the thickness of the stratum corneum in normal and atopic individuals. Br J Dermatol 1987;116:525–30.  
  132.  
  133. Hornby SJ, Ward SJ, Gilbert CE, et al. Environmental risk factors in congenital malformations of the eye. Ann Trop Paediatr 2002;22:67–77.  
  134.  
  135. Cork MJC, Murphy R, Carr J, et al. The rising prevalence of atopic eczema and environmental trauma to the skin. Dermatol Pract 2002;10:22–6.  
  136.  
  137. Cowley NC, Farr PM. A dose-response study of irritant reactions to sodium lauryl sulphate in patients with seborrhoeic dermatitis and atopic’eczema. Acta Dermatol Venereol 1992;72:432–5.  
  138.  
  139. Kirk JF. Effect of handwashing on skin lipid removal. Acta Dermatol Venereol 1966;57:24–71.  
  140.  
  141. Wood LC, Elias PM, Calhoun C, et al. Barrier disruption stimulates interleukin-1 alpha expression and release from a pre-formed pool in murine epidermis. J Invest Dermatol 1996;106:397–403.  
  142.  
  143. Wood LC, Stalder AK, Liou A, et al. Barrier disruption increases gene expression of cytokines and the 55kD TNF receptor in murine skin. Exp Dermatol 1997;6:98–104.  
  144.  
  145. Cork MJ, Britton J, Butler L, et al. Comparison of parent knowledge, therapy utilization and severity of atopic eczema before and after explanation and demonstration of topical therapies by a specialist dermatology nurse. Br J Dermatol 2003;149:582–9.  
  146.  
  147. Haapasaari KM, Risteli J, Koivukangas V, et al. Comparison of the effect of hydrocortisone, hydrocortisone-17-butyrate and betamethasone on collagen synthesis in human skin in vivo. Acta Dermatol Venereol 1995;75:269–71.  
  148.  
  149. Haapasaari KM, Risteli J, Karvonen J, et al. Effect of hydrocortisone, methylprednisolone and momethasone furoate on collagen synthesis in human skin in vivo. Skin Pharmacol 1997;10:261–4.  
  150.  
  151. Oikarinen A, Haapasaari KM, Sutinen M, et al. The molecular basis of glucocorticoid-induced skin atrophy: topical glucocorticoid apparently decreases both collagen synthesis and the corresponding collagen mRNA level in human skin in vivo. Br J Dermatol 1998;139:1106–10.  
  152.  
  153. Sheu HM, Lee JYY, Chai CY, et al. Depletion of stratum corneum intercellular lipid lamellae and barrier function abnormalities afterlong-term topical corticosteroids. Br J  Dermatol 1997;136:884–90.  
  154.  
  155. Kolbe L, Kligman AM, Schreiner V, et al. Corticosteroid induced atrophy and barrier impairment measured by non-invasive methods in human skin. Skin Res Technol 2001;7:73–7.  
  156.  
  157. Kao JS, Fluhr JW, Man MQ, et al. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts for functional abnormalities. J Invest Dermatol 2003;120:456–64.  
  158.  
  159. Frosch PJ, Wendt H. Human models for quantification of corticosteroid adverse effects. In: Maibach HI, Lowe NJ, editors. Models in dermatology. Volume 2. Basel: Karger, 1985:5–15.  
  160.  
  161. Sheu HM, Chang CH. Alterations in water content of the stratum corneum following long-term topical corticosteroids. J Formos Med Assoc 1991;90:664–9.  
  162.  
  163. Yousef GM, Scorilas A, Magklara A, et al. The KLK7 (PRSS6) gene, encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gene family – genomic characterization, mapping, tissue expression and hormonal regulation. Gene 2000;254:119–28.  
  164.  
  165. Cork MJ. The importance of skin barrier function. J Dermatol Treat 1997;8(Suppl):S7–13.  
  166.  
  167. Bologna, Jorrizo and Rapini: Dermatology – www.dermtext.com.  
  168.  
  169. Bieber T, Leung DYM. Atopic dermatitis. Marcel Dekker: New York, 2002:123–44.  
  170.  
  171. Moghimi H, Noorani N, Zarghi A. Stereoselective Permeation of Tretinoin and Isotretinoin through Enhancer-Treated Rat Skin. II. Effects of Lipophilic Penetration Enhnacers. Iranian J Pharmaceutical Research 2004;3:17–22.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky