Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy

Číslo: 6 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Revmatologie
Autoři: MUDr. Heřman Mann
Autoři - působiště: Revmatologický ústav 1. LF UK, Praha

Souhrn

Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní onemocnění postihující asi 1 % populace, jež je charakterizováno především zánětem, který může vést k nevratnému poškození kloubů a tím výrazně snižovat kvalitu života nemocných.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní onemocnění postihující asi 1 % populace, jež je charakterizováno především zánětem, který může vést k nevratnému poškození kloubů a tím výrazně snižovat kvalitu života nemocných. RA bývá spojena s celou řadou mimokloubních projevů, v jejichž důsledku je průměrná doba přežívání pacientů se závažnou formou tohoto onemocnění srovnatelná s dobou přežívání nemocných trpících ischemickou chorobou srdeční s postižením tří cév nebo pacientů s Hodgkinovým lymfomem. [1] Etiopatogeneze revmatoidní artritidy dosud nebyla zcela objasněna, ale při rozvoji chronického autoimunitního zánětu prokazatelně hraje významnou úlohu nerovnováha mezi prozánětlivými a protizánětlivými cytokiny. V léčebné praxi je již přes deset let užívána blokáda dvou prozánětlivých cytokinů: interleukinu-1 a tumor nekrotizujícího faktoru-a (TNF-α), přičemž právě anti-TNF-α léčba přinesla skutečný převrat v terapeutických možnostech u nemocných s RA. Ovšem ani tato účinná léčba nevede k dostatečné klinické odpovědi u všech nemocných, a navíc je u části pacientů její podání z různých důvodů kontraindikováno. [2] Proto je i nadále nutné hledat nové cíle zásahu do imunitních procesů při RA.

Interleukin-6

Interleukin-6 (IL-6) je klíčový cytokin podílející se na regulaci imunitní odpovědi a je přímo zodpovědný nejen za rozvoj chronického kloubního zánětu při RA, ale i za celou řadu mimokloubních projevů tohoto onemocnění. Pleiotropní charakter IL-6 nejlépe ilustruje výčet původních názvů, kterými byl tento cytokin označován do roku 1986, kdy bylo prokázáno, že se jedná o produkt téhož genu, lokalizovaného na chromosomu 7 (tabulka 1). [3]


Obrázek č. 1

ft

IL-6 je 26 kDa glykopeptid produkovaný především mononukleáry, fibroblasty a endoteliálními buňkami. Receptory pro IL-6 (IL-6R) na svém povrchu exprimují T-lymfocyty, hepatocyty a aktivované B-lymfocyty, ovšem účinek IL-6 není zdaleka omezen pouze na tyto buňky. Samotné navázání IL-6 na transmembránový receptor IL-6R, na rozdíl od běžného mechanismu mezibuněčné signalizace využívaného například cytokinem TNF-α, nestačí k transdukci signálu. Teprve spojení komplexu IL-6/IL-6R s další molekulou přítomnou na povrchu buňky, která je označována jako transducer signálu gp130, vede k fosforylaci tyrosinu za účasti cytoplazmatických JAK tyrosinkináz (Janus family tyrosine kinases), a pomocí STAT3 (signal transducer and activator of transcription) k translokaci produktu do jádra, kde následně dochází k aktivaci přepisu příslušných genů. Molekula gp130 je přítomna ubikviterně na povrchu buněk a je využívána i dalšími cytokiny z rodiny IL-6. Kromě transmembránové formy se IL-6R vyskytuje i v solubilní formě. Vazba IL-6 na solubilní IL-6R vytváří stimulační komplex, jenž navázáním na gp130 aktivuje i buňky, které na svém povrchu transmembránové IL-6R neexprimují. Tento proces se označuje jako trans-signalizace (obrázek 1). [4]

IL-6 spolu s TGF-β (transforming growth factor) stimuluje diferenciaci naivních prekursorových buněk na patogenní Th17-lymfocyty a zároveň tlumí vznik regulačních T-lymfocytů. IL-6 dále indukuje zrání B-lymfocytů a tvorbu autoprotilátek v plazmatických buňkách. V hepatocytech stimuluje IL-6 tvorbu proteinů akutní fáze včetně fibrinogenu, C-reaktivního proteinu, sérového amyloidového proteinu-A a hepcidinu. Hepcidin (označovaný také jako liver-expressed antimicrobial peptide – LEAP-1) snižuje vstřebávání železa ve střevě a zároveň inhibuje jeho uvolňování z makrofágů; tímto mechanismem IL-6 přispívá ke vzniku anemie u chronických onemocnění. Aktivace osteoklastů IL-6 vede k osteoporóze a k tvorbě kostních erozí (obrázek 2). [5,6]

U nemocných s RA byly zjištěny zvýšené hladiny IL-6 v séru i v synoviální tekutině a byla prokázána korelace hladiny IL-6 s klinickými a laboratorními ukazateli aktivity onemocnění. Hladina IL-6 klesá u pacientů úspěšně léčených chorobu modifikujícími léky (disease-modifying drugs – DMARDs). V kloubech nemocných s RA přispívá IL-6 k tvorbě pannu a ke vzniku erozí tím, že působí chemotaxi leukocytů do místa zánětu, stimuluje proliferaci fibroblastů a aktivuje osteoklasty. Z mimokloubních projevů RA má IL-6 vliv na rozvoj horečky, únavy, osteoporózy a anemie spojené s tímto onemocněním. [7] Nadprodukce IL-6 se pravděpodobně také podílí na zvýšené kardiovaskulární morbiditě v souvislosti s RA.


Obrázek č. 2

ft

Tocilizumab

Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, která se váže s vysokou afinitou na transmembránovou i solubilní formu IL-6R. Vazba zabraňuje vzniku komplexu IL-6/IL-6R a tím blokuje signalizaci IL-6 (obrázek 3). Tocilizumab je podáván ve formě intravenózních infuzí v dávce 8 mg/kg v intervalu čtyř týdnů. Biologický poločas eliminace je závislý na dávce: při podání 4 mg/kg je 1,8–11,4 dne a při podání 8 mg/kg se prodlužuje na 3,8–12,9 dne. Tocilizumab je stejně jako endogenní IgG katabolizován buňkami retikuloendoteliálního systému. [8] V současné době je tocilizumab registrován pouze v Japonsku k léčbě Castelmanovy choroby, juvenilní idiopatické artritidy a RA.


Obrázek č. 3

ft

Klinická hodnocení I. a II. fáze

Bezpečnost a farmakokinetické vlastnosti tocilizumabu byly poprvé ověřeny v otevřeném klinickém hodnocení u 15 nemocných s RA. [9] Nemocným byly podány v dvoutýdenním intervalu tři infuze tocilizumabu v dávce 2, 4, nebo 8 mg/kg. Sérové koncentrace tocilizumabu klesaly nelineárně v závislosti na dávce. U nemocných léčených dávkou 8 mg/kg zůstávala koncentrace tocilizumabu detekovatelná po celou dobu měření, ve skupinách s nižším dávkováním poklesla jeho koncentrace u 3 z 10 pacientů pod měřitelné hodnoty. Hodnoty reaktantů akutní fáze (CRP, sedimentace, sérový amyloidový protein A) klesly a zůstávaly v normálním rozmezí, dokud byl v séru nemocných tocilizumab přítomen. Opakované infuze vedly k prodloužení biologického poločasu, který ve skupině léčené 8 mg/kg dosáhl po třetí dávce 242 ± 71 hod. Po šestitýdenním farmakokinetickém sledování pokračovali nemocní v léčbě tocilizumabem ještě dalších 18 týdnů. Na konci 24týdenní léčby tocilizumabem dosáhlo 13 nemocných odpovědi ACR (American College of Rheumatology) 20 a 5 nemocných odpovědi ACR 50. V průběhu studie nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky. U 10 z 15 nemocných byl zaznamenán vzestup celkového cholesterolu.

V prvním randomizovaném placebem kontrolovaném klinickém hodnocení časné II. fáze byl 45 nemocným s aktivní RA po selhání léčby DMARDs jednorázově podán tocilizumab v dávce 0,1, 1, 5 nebo 10 mg/kg i. v., nebo placebo. [10] Dva týdny po aplikaci dosáhly skupiny léčené dávkou 5 a 10 mg/kg statisticky významného snížení aktivity onemocnění ve srovnání s kontrolní skupinou. Snížení klinické aktivity trvalo po celou dobu osmitýdenního sledování. V obou skupinách, v nichž byly podávány nejvyšší dávky, došlo také k normalizaci hodnot sedimentace a CRP.


Obrázek č. 4

ft

Tyto slibné výsledky byly potvrzeny v japonské studii, do níž bylo zařazeno 164 nemocných s refrakterní RA. [11] Pacienti byli randomizováni k léčbě tocilizumabem v dávce 4 mg/kg nebo 8 mg/kg, nebo k podávání placeba, a to v intervalu čtyř týdnů. Odpovědi ACR 20 dosáhlo po tříměsíčním sledování 78 % nemocných ze skupiny léčené 8 mg/kg, 57 % ze skupiny 4 mg/kg a 11 % z kontrolní skupiny (p < 0,001 pro 8 mg/kg vs placebo). Odpovědi ACR 50 dosáhlo 40 % nemocných léčených 8 mg/kg a 1,9 % nemocných v kontrolní skupině (p < 0,001). Incidence nežádoucích účinků byla ve všech třech skupinách srovnatelná. V průběhu klinického zkoušení se vyskytlo pět případů závažných nežádoucích účinků, z toho tři se vyskytly u nemocných léčených tocilizumabem. Jeden pacient byl po podání tří dávek tocilizumabu 8 mg/kg hospitalizován s alergickou pneumonitidou. Jedna pacientka zemřela 61 dní po podání jedné dávky tocilizumabu 8 mg/kg na syndrom hemofagocytózy vyvolaný reaktivací preexistující infekce virem Epsteina-Barrové. U 44 % nemocných došlo ke zvýšení hodnot celkového i HDL-cholesterolu, aterogenní index zůstal nezměněn. U 13 % nemocných léčených tocilizumabem byla zjištěna přechodná elevace transamináz.

Do evropské studie CHARISMA bylo zařazeno 359 nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu methotrexátem (MTX). [12] Pacienti byli randomizováni do jedné ze sedmi skupin: k monoterapii tocilizumabem v dávce 2, 4 nebo 8 mg/kg, k léčbě kombinací MTX a tocilizumabu v dávce 2, 4, nebo 8 mg/kg, kontrolní skupina byla léčena pouze MTX. Léčba tocilizumabem v dávce 4 mg/kg a 8 mg/kg ± MTX byla významně účinnější než monoterapie MTX. Profil a frekvence nežádoucích účinků byly srovnatelné s předchozími zkušenostmi. V průběhu 12 týdnů sledování byly zaznamenány dva případy sepse u pacientů léčených kombinací tocilizumabu 8 mg/kg s MTX.

První údaje o vlivu tocilizumabu na rentgenovou progresi RA přinesla japonská studie SAMURAI. [13] Celkem 306 nemocných s aktivní RA trvající méně než 5 let bylo léčeno po dobu 52 týdnů tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, nebo konvenčními DMARDs. Jednalo se sice o otevřené klinické hodnocení, ale rtg snímky byly hodnoceny rentgenology, kteří nevěděli, jaký lék nemocní dostávali. U nemocných léčených tocilizumabem nemoc statisticky významně méně progredovala než u nemocných léčených DMARDs (průměrné celkové Sharpovo skóre 2,3 vs 6,1; p < 0,01).


Obrázek č. 5

ft

Klinická hodnocení III. fáze

V posledním roce byly zveřejněny výsledky pěti souběžně provedených klinických hodnocení s obdobným designem, jež prokázaly účinnost tocilizumabu u různých skupin nemocných.

Do studie OPTION (TOcilizumab Pivotal Trial in Methotrexate Inadequate respONders) bylo zařazeno celkem 623 nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX. [14] Průměrný věk nemocných byl 51 let, průměrná doba trvání onemocnění 7,5 roku. V každé skupině bylo 5–10 % pacientů v minulosti léčeno blokátory TNF-α. Nemocní ke své zavedené léčbě MTX ve stabilní dávce 10–25 mg týdně dostávali navíc tocilizumab v dávce 8 mg/kg (n = 205), 4 mg/kg (n = 214), nebo placebo (n = 204). V 16. týdnu sledování byla nemocným, kteří nedosáhli alespoň 20% snížení počtu oteklých a citlivých kloubů, nabídnuta léčba tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Základním hodnoceným parametrem bylo dosažení odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu. Tohoto cíle dosáhlo 120 (59 %) nemocných léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, 102 (48 %) nemocných léčených tocilizumabem v dávce 4 mg/kg a 54 (26 %) nemocných z kontrolní skupiny (OR 4,0; 95% CI: 2,6–6,1; p < 0,0001 pro tocilizumab 8 mg vs placebo). Odpovědi ACR 70 a remise podle kritérií DAS28 (disease activity score) dosáhlo ve skupině 8 mg/kg 45 (22 %) a 47 (27 %) nemocných, ve skupině 4 mg/kg 26 (12 %) a 21 (13 %) nemocných a ve skupině kontrolní 4 (2 %) a 1 (0,8 %) pacient (p < 0,0001). Incidence nežádoucích účinků byla ve všech skupinách srovnatelná, závažné infekce byly častější u nemocných léčených tocilizumabem. U jednoho nemocného s chronickou obstrukční plicní nemocí byla diagnostikována pneumocystová pneumonie, která odezněla po léčbě. Frekvence závažných infekcí byla vypočtena na 3,05 případu na 100 pacientoroků ve skupině léčené 4 mg/kg, 6,05/100 pacientoroků u nemocných léčených 8 mg/kg a 2,29/100 pacientoroků u nemocných na monoterapii MTX.

Ve studii TOWARD (Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy) bylo celkem 1 220 nemocných s RA po selhání léčby různými DMARDs randomizováno v poměru 2 : 1 k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg nebo placebem po dobu 24 týdnů. [15] Průměrný věk nemocných byl 53 let, průměrná doba trvání onemocnění 10 let. Stejně jako v klinickém hodnocení OPTION byla nemocným s nedostatečnou odpovědí v 16. týdnu sledování poskytnuta léčba tocilizumabem. Ve 24. týdnu byla odpověď ACR 20 zaznamenána u 61 % nemocných léčených tocilizumabem a u 25 % nemocných v kontrolní skupině. Odpovědi ACR 50 a ACR 70 dosáhlo 38 % a 21 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s 9 % a 3 % pacientů v kontrolní skupině (p < 0,0001). Rozdíl v aktivitě onemocnění mezi oběma skupinami byl patrný již po dvou týdnech léčby. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 6,7 % nemocných léčených tocilizumabem a u 4,3 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Ke zvýšení ALT nad trojnásobek horního limitu normálních hodnot došlo u 4 % nemocných léčených tocilizumabem a u 1 % pacientů na placebu. Zvýšené hodnoty celkového cholesterolu byly zjištěny u 23 % nemocných léčených tocilizumabem (6 % ve skupině placeba), ale jen u 16 nemocných byla lékařem v průběhu sledování zahájena hypolipidemická léčba. Středně závažná neutropenie byla zjištěna u 3,7 % nemocných léčených tocilizumabem. Pokles leukocytů byl u nemocných přechodný a nebyl spojen se zvýšeným rizikem infekcí. Incidence závažných infekčních komplikací byla celkově nízká, byl zaznamenán jeden případ oportunní infekce Mycobacterium avium. Stejně jako v ostatních studiích s tocilizumabem nebyl zaznamenán žádný případ TBC.


Obrázek č. 6

ft

Cílem klinického hodnocení RADIATE (RheumAtoiD Arthritis Study in Anti-TNF FailurEs) bylo prokázat účinnost tocilizumabu po selhání léčby anti-TNF-α. [16] Celkem 499 nemocných s aktivní chronickou RA trvající průměrně 11–13 let, u nichž selhala léčba jedním nebo více blokátory TNF-α, bylo randomizováno k léčbě tocilizumabem v dávce 4 mg/kg, 8 mg/kg nebo i. v. placebem v kombinaci s MTX (průměrná dávka 16 mg týdně). Odpovědi ACR 20 dosáhlo ve 24. týdnu 50 % nemocných léčených dávkou 8 mg/kg, 30,4 % nemocných s dávkováním 4 mg/kg a 10,1 % nemocných v kontrolní skupině. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi odpovědí a celkovým počtem nebo posledním podávaným blokátorem TNF-α. Závažné nežádoucí účinky byly častější v kontrolní skupině (11,3 % – placebo; 6,3 % – 8 mg/kg; 7,4 % – 4 mg/kg). Byl zaznamenán jeden případ stafylokokové artritidy, jeden případ nekrotizující pneumonitidy a jeden případ perforace střeva v důsledku akutní divertikulitidy.

Zlatým standardem v léčbě RA i v současné době zůstává methotrexát. V klinickém hodnocení AMBITION (Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy) byla u 572 nemocných srovnávána účinnost monoterapie tocilizumabem v dávce 8 mg/kg s monoterapií MTX v dávce 20 mg týdně. [17] Ve studii AMBITION byla ve 24. týdnu odpověď ACR 20, ACR 50 a ACR 70 zaznamenána u 70 %, 44 % a 28 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s 53 %, 34 % a 15 % nemocných na MTX. Remise RA podle kritérií DAS28 dosáhlo 34 % nemocných léčených tocilizumabem a 12 % nemocných v kontrolní skupině. Toto klinické hodnocení je první, které prokázalo při léčbě RA vyšší účinnost biologického léčiva v porovnání s MTX. Incidence nežádoucích účinků byla v obou skupinách obdobná (79,9 % při léčbě tocilizumabem a 77,5 % při léčbě MTX). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,8 % pacientů léčených tocilizumabem a 2,8 % pacientů léčených MTX, závažné infekce byly častější u nemocných léčených tocilizumabem (1,4 % vs 0,7 %).

Cílem poslední z pětice studií III. fáze – studie LITHE (TociLIzumab safety and THE prevention of structural joint damage trial) bylo zjistit vliv tocilizumabu na rentgenovou progresi u nemocných s RA. [18] Celkem 1 190 nemocných s nejméně středně závažnou RA bylo randomizováno k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (n = 398) nebo 4 mg/kg (n = 399), nebo k podávání placeba. Všichni nemocní byli dále léčeni MTX v dávce 10–25 mg týdně. Při hodnocení rentgenové progrese onemocnění pomocí Genantovy modifikace Sharpova skóre v 52. týdnu byla progrese u nemocných léčených tocilizumabem statisticky významně menší než u nemocných v kontrolní skupině (0,3, 0,3 a 1,1; p < 0,0001). Po roce sledování bylo bez rentgenové progrese 85 % nemocných léčených dávkou 8 mg/kg, 81 % nemocných léčených dávkou 4 mg/kg a 67 % nemocných v kontrolní skupině (obrázek 4). Klinická účinnost tocilizumabu byla ve studii LITHE srovnatelná s výsledky studie OPTION.

Grafy ilustrující účinnost tocilizumabu v pěti klinických studiích III. fáze klinického hodnocení ukazuje obrázek 5 a 6. Nástup účinku tocilizumabu byl ve všech skupinách nemocných poměrně rychlý, již po čtyřech týdnech léčby byl patrný rozdíl mezi skupinami, a účinek přetrvával i v průběhu otevřených pokračování po ukončení zaslepených fází jednotlivých klinických hodnocení.


Obrázek č. 7

ft

Nežádoucí účinky

Celková frekvence nežádoucích účinků byla v průběhu zaslepených fází studií III. fáze klinického hodnocení u nemocných léčených tocilizumabem a v kontrolních skupinách srovnatelná. Ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků bylo nejčastější u nemocných léčených monoterapií MTX. [19]

Infekce

Nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem ve všech skupinách v průběhu klinických studií byly infekce. Závažné infekce byly častější u nemocných léčených tocilizumabem a jejich frekvence byla závislá na výšce podávané dávky. Největší riziko závažných infekcí bylo u nemocných léčených tocilizumabem 8 mg/kg v kombinaci s DMARD (5,7 případu na 100 pacientoroků), méně riziková byla léčba 4 mg/kg v kombinaci s MTX (4,7/100 pacientoroků). Monoterapie 8 mg/kg byla z hlediska rizika závažné infekce srovnatelná s léčbou placebem v kombinaci s DMARD (3,2 a 3,9/100 pacientoroků). Nejbezpečnější byla monoterapie MTX (1,6/100 pacientoroků). Riziko závažných infekcí v průběhu otevřených pokračování klinických studií bylo 3,8 případu na 100 pacientoroků. Nejčastější závažnou infekcí ve všech skupinách byla pneumonie. U pacientů léčených kombinací tocilizumabu 8 mg/kg a DMARD byly častější infekce měkkých tkání (n = 11 případů) a herpes zoster (n = 5). IL-6 se na rozdíl od TNF-α nepodílí na tvorbě granulomů, a proto není překvapující, že v průběhu klinických hodnocení nebyly zaznamenány žádné případy TBC.19 Japonští autoři provedli retrospektivní studii u 22 nemocných léčených tocilizumabem, u kterých byly v průběhu léčby provedeny různé ortopedické výkony. [20] V popsané kohortě nebyla léčba tocilizumabem spojena se zvýšeným rizikem infekčních komplikací nebo opožděného hojení rány.

Malignity a hematologické abnormality

Incidence malignit byla obecně nízká a u nemocných léčených tocilizumabem nebyla vyšší ve srovnání s kontrolami. [19] Léčba tocilizumabem vyvolává u některých nemocných přechodnou neutropenii. U většiny nemocných se počet neutrofilů normalizuje i při pokračování léčby tocilizumabem. Významná neutropenie, definovaná jako < 1 000 x 106/l, se vyvine u asi 3 % nemocných. Předpokládaným mechanismem vzniku neutropenie je útlum demarginace a uvolňování neutrofilů z kostní dřeně. U nemocných léčených tocilizumabem nebyl prokázán vztah mezi neutropenií a rizikem infekcí. [21]

Infuzní reakce

Nejčastějšími infuzními reakcemi byly bolest hlavy, kožní reakce a změny krevního tlaku. V průběhu klinických studií III. fáze došlo k celkem sedmi případům závažné infuzní reakce po podání tocilizumabu v dávce 8 mg/kg, včetně čtyř anafylaktických reakcí. [19]

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Tocilizumab, zvláště v kombinaci s MTX, může u nemocných s RA vyvolávat elevaci transamináz. Zvýšení hodnot transamináz je obvykle přechodné a upraví se i při pokračování léčby. Ke zvýšení ALT a/nebo AST nad trojnásobek horní hranice normy dochází u asi 6 %, resp. 2 % nemocných.

Nebyl popsán žádný případ závažnějšího poškození jater v souvislosti s léčbou tocilizumabem. V průběhu léčby tocilizumabem se vyskytly ojedinělé případy perforace gastrointestinálního traktu. Častější byly perforace tlustého střeva, zřejmě v důsledku divertikulitidy, jejíž příznaky jsou vlivem blokády IL-6 méně vyjádřeny. [8]

Lipidové spektrum

Již v průběhu prvních klinických hodnocení s tocilizumabem bylo u některých nemocných zjištěno zvýšení koncentrace celkového cholesterolu. Obvykle dochází ke zvýšení všech frakcí – tj. HDL- i LDL-cholesterolu – do 6. týdne léčby a dále jsou hodnoty stabilní. [22] Chronický zánět při revmatoidní artritidě je samostatným rizikovým faktorem kardiovaskulárních nemocí a zatím není jasné, jaký vliv na riziko kardiovaskulárních příhod má zvýšení cholesterolu při současném potlačení zánětlivé aktivity onemocnění, doprovázeném poklesem hodnoty CRP. U nemocných léčených tocilizumabem nebyla prokázána zvýšená incidence kardiovaskulárních onemocnění. Za zmínku stojí i skutečnost, že vzestup koncentrací cholesterolu byl popsán také při léčbě blokátory TNF-α. [23]

Závěr

Tocilizumab je nový lék pro terapii revmatoidní artritidy s unikátním mechanismem účinku. Při léčbě RA je obvykle podávána dávka 8 mg/kg i. v. každé 4 týdny v kombinaci s MTX či jiným DMARD, účinná je i monoterapie. V klinických studiích byla prokázána účinnost tocilizumabu u nemocných s nedostatečnou odpovědí na MTX, na tradiční DMARDs i u nemocných po selhání anti-TNF-α léčby. Tocilizumab významně zpomaluje rentgenovou progresi RA. Je prvním biologickým léčivem, u něhož byla prokázána vyšší klinická účinnost ve srovnání s MTX. Díky svému mechanismu účinku tocilizumab přímo ovlivňuje řadu mimokloubních projevů RA včetně anemie. Profil nežádoucích účinků je příznivý, léčba není spojena se zvýšeným rizikem TBC. U nemocných je třeba v průběhu léčby monitorovat krevní obraz, transaminázy a spektrum lipidů. Zvýšenou pozornost je také třeba věnovat riziku perforací gastrointestinálního traktu, zvláště u nemocných s divertikulózou. Riziko vzácných idiosynkratických reakcí, ovlivnění kardiovaskulární morbidity/mortality a riziko maligních nemocí bude možné určit až na základě dlouhodobého sledování velkých skupin nemocných po uvedení přípravku na trh v USA a v Evropě.

Literatura

     
  1. Pincus T. Long-term outcome in rheumatoid arthritis. Br J  Rheumatol 1995;4:59–73  
  2. Vencovský J. Současné možnosti léčby revmatoidní artritidy. Farmakoterapie 2007;16:599–606  
  3. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S2.  
  4. Kishimoto T. The biology of interleukin-6. Blood 1989;74: 1–10.  
  5. Choy E. Inhibiting interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2008;10:413–7.  
  6. Choy E. Clinical experience with inhibition of interleukin-61. Rheum Dis Clin North Am 2004;30:405–15.  
  7. Nishimoto N. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:277–81.  
  8. www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/acmenu.htm  
  9. Nishimoto N, Yoshizaki K, Maeda K, et al. Toxicity, pharmacokinetics, and dose-finding study of repetitive treatment with the humanized anti-interleukin 6 receptor antibody MRA in rheumatoid arthritis. Phase I/II clinical study. J Rheumatol 2003;30:1426–35.  
  10. Choy EH, Isenberg DA, Garood T, et al. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthritis Rheum 2002;46:3143–50.  
  11. Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:1761–9.  
  12. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006;54:2817–29.  
  13. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162–67.  
  14. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987–97.  
  15. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease- -modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968–80.  
  16. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516–23.  
  17. Jones G, Gu JR, Lowenstein M, et al. Tocilizumab monotherapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:89.  
  18. Kremer JM, Fleischmann RM, Halland AM. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate. ACR 2008, Abstract L14.  
  19. Smolen JS, Beaulieu AD, Dikranian A, et al. Safety of tocolizumab on patients with rheumatoid erthritis: pooled analysis of five phase 3 clinical trials. Arthritis Rheum 2008;58:S784.  
  20. Hirao M, Hashimoto J, Tsuboi H, et al. Laboratory and febrile features after joint surgery in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab. Ann Rheum Dis doi:10.1136/ ard.2008.090068.  
  21. Kremer JM, Van Vollenhoven RF, Ridley D, et al. Relationship between parent charakteristics and the development of serious infections in patients receiving tocilizumab: results from long-term extension studies with a follow-up duration of 1,5 years. Arthritis Rheum 2008;58:S783–4.  
  22. Genovese MC, Smolen JS, Emery P, et al. Lipid and inflammatory biomarker profiles in patients receiving tocilizumab for rheumatoid arthritis: analysis of five phase 3 clinical trials. Arthritis Rheum 2008;58:S531–2.  
  23. Dahlqvist SR, Engstrand S, Berglin E, Johnson O. Conversion towards an atherogenic lipid profile in rheumatoid arthritis patients during long-term infliximab therapy. Scand J  Rheumatol 2006;35:107–11.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky