Rufinamid – nová možnost v léčbě Lennox-Gastautova syndromu

Číslo: 6 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Neurologie
Autoři: MUDr. Michal Ryzí
MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D.
Autoři - působiště: Klinika dětské neurologie LF MU a FN, Centrum pro epilepsie, Brno

Souhrn

Rufinamid je nové antiepileptikum, strukturálně odlišné od ostatních dostupných antiepileptik. Od roku 2005 je schválen jako orphan drug Evropskou lékovou agenturou i Úřadem pro potraviny a léčiva USA.

Úvod

Rufinamid (1-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamid) je nové antiepileptikum, strukturálně odlišné od ostatních dostupných antiepileptik. Od roku 2005 je schválen jako orphan drug Evropskou lékovou agenturou (EMEA – European Medicines Agency) i Úřadem pro potraviny a léčiva USA (FDA – Food and Drug Administration). Jako orphan drugs („léky sirotci“) jsou označována léčiva určená k diagnóze, prevenci či léčbě život ohrožujících nebo velmi závažných vzácných onemocnění s nízkou prevalencí. Od 1. 6. 2008 je rufinamid (Inovelon) registrován v ČR k terapii Lennox-Gastautova syndromu.

Lennox-Gastautův syndrom (LGS) je těžká epileptická encefalopatie s vazbou na dětský věk a výrazně nepříznivou prognózou. Jeho prevalence je v Evropě udávána 0,1–0,28/1 000, roční incidence cca 2/100 000 dětí. Představuje 1–4 % ze všech epilepsií, avšak 10 % z epileptických syndromů s počátkem před 5. rokem věku. Syndrom je charakterizován výskytem mnohočetných typů záchvatů, zejména tonických, atonických a atypických absencí. Dalšími příznaky syndromu jsou mentální retardace a výskyt charakteristických změn v EEG, kterými jsou generalizované komplexy hrot-vlna 2–2,5 Hz a výskyt generalizované rychlé rytmické aktivity ve spánku.

Současné možnosti terapie Lennox-Gastautova syndromu

Optimální léčba LGS zůstává nejistá. U 47–76 % pacientů je nutná trvalá domácí péče nebo institucionalizace, protože jsou mentálně postižení a trpí až do dospělosti farmakorezistentními záchvaty. [1,2] Lékem první volby jsou v praxi nejčastěji valproát a benzodiazepiny (clonazepam, clobazam), jejichž účinnost není ověřena klinickými studiemi. [3] V dvojitě zaslepených randomizovaných studiích byla prokázána účinnost přídatné terapie felbamátem, lamotriginem, topiramátem a nyní nově i rufinamidem. [4-6] Přehled výsledků randomizovaných studií udává tabulka 1.

Z nefarmakologických možností se v indikovaných případech používají paliativní chirurgické postupy (kalosotomie, implantace vagového stimulátoru) nebo ketogenní dieta.


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku, farmakokinetika a farmakodynamika rufinamidu

Mechanismus účinku rufinamidu není zcela znám. Působí modulaci sodíkových kanálů, prodlužuje jejich inaktivní stav, a blokuje šíření záchvatové aktivity z epileptogenního ložiska. [7]

Maximální plazmatické koncentrace (tmax) je dosaženo za 6 hodin, plazmatický poločas (t1/2) je 6–10 hodin. Rufinamid má vysokou biologickou dostupnost při nízkých dávkách, při perorálním podání 600 mg je jeho absorpce ≥ 85 %. [8] S rostoucí dávkou se biologická dostupnost snižuje v důsledku pomalejší absorpce. [9] Rufinamid má nízkou vazbu na plazmatické proteiny (34 %, zejména na albumin) a je metabolizován enzymatickou hydrolýzou bez ovlivnění enzymatického systému cytochromu P-450 a vylučován převážně ledvinami (84,7 % podané dávky). Z porovnání údajů zaznamenaných u 65–80letých a 18–45letých subjektů vyplývá, že kinetika u dospělých není ovlivněna věkem.

U dětí nejsou údaje podloženy cíleně zaměřenými farmakokinetickými studiemi. Ve studii s 16 dětmi ve věku mezi 2 a 17 lety byly získány srovnatelné údaje jako u dospělých. [10] Těžká renální nedostatečnost (clearance kreatininu < 30 ml/min) kinetiku neovlivňuje, u jaterního selhání nejsou údaje k dispozici. Plazmatické koncentrace rufinamidu jsou zvyšovány současným podáním valproátu (u dětí se průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu zvyšuje až o 70 %) a snižovány současným podáním phenytoinu, phenobarbitalu a primidonu (o 25–46 %). Mírný pokles plazmatické koncentrace je udáván při současném použití carbamazepinu nebo vigabatrinu (méně než 30 %, klinická relevance je nepravděpodobná). Z dostupných studií není prokázán klinicky významný vliv rufinamidu na koncentrace v ustáleném stavu u carbamazepinu, lamotriginu, phenobarbitalu, topiramátu, valproátu (bylo prokázáno věkově nezávislé snížení plazmatické koncentrace o 7–13 % u carbamazepinu a lamotriginu, zvýšení o 7–21 % u phenobarbitalu). U dětí byl při současném podání rufinamidu zjištěn pokles plazmatické koncentrace phenytoinu (až o 50 %).

Účinnost, bezpečnost a snášenlivost rufinamidu v klinických studiích

V průběhu klinického vývoje bylo provedeno 8 randomizovaných studií a 3 otevřené (open-label) rozšířené studie. V randomizovaných studiích byl rufinamid používán v léčbě LGS, záchvatů parciálních a primárně generalizovaných tonicko-klonických. Otevřené rozšířené studie zkoumaly rufinamid v léčbě LGS a parciálních záchvatů.

Bezpečnost a účinnost přídatné léčby rufinamidem u LGS byla předmětem multicentrické randomizované dvojitě zaslepené 12týdenní studie kontrolované placebem, jež byla uspořádána v paralelních skupinách s celkem 138 pacienty ve věku 4–37 let. Zařazeni byli pacienti s více než 90 záchvaty v měsíci před vstupem do studie, kteří byli souběžně léčeni jedním až třemi antiepileptiky. Po 28denním zabíhacím období proběhla randomizace s následnou 14denní titrační periodou a 70denní udržovací fází. Rufinamid v dávce 45 mg/kg denně užívalo 74 pacientů, placebo 64 pacientů. Snížení četnosti výskytu tonicko-atonických záchvatů (drop atak) bylo výrazně větší ve skupině s rufinamidem ve srovnání s placebem (medián snížení frekvence záchvatů –42,5 % vs +1,4 %; p < 0,0001), stejně jako snížení četnosti všech záchvatů (medián snížení frekvence záchvatů –32,7 % vs –11,7 %; p = 0,0015). Toto zlepšení bylo spojeno se signifikantně větším podílem responderů (pacientů s více než 50% snížením počtu záchvatů za 28 dnů) mezi pacienty léčenými rufinamidem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, jak při hodnocení tonicko-atonických záchvatů (42,5 % vs 16,7 %; p = 0,0020), tak i při hodnocení četnosti všech záchvatů (31,1 % vs 10,9 %; p = 0,0045). [11,12] Na studii navazovala otevřená studie, ve které pokračovalo 123 pacientů s mediánem dávky 1 800 mg/den (103–4 865 mg/den) a mediánem doby sledování 432 dnů (10–1 149). Snížení mediánu četnosti všech záchvatů pozorované ve 12 týdnech randomizované studie přetrvávalo i v otevřené studii, v některých případech bylo popsáno i další zlepšení a pokračování v terapii po dobu 3 let. Podíl responderů v pokračovací studii byl 36,9 % a 21,3 % pacientů dosáhlo více než 75% snížení počtu všech záchvatů.

Snášenlivost a bezpečnost byly sledovány ve všech výše uvedených studiích a výsledky jsou velmi podobné. Ve dvojitě zaslepené studii u pacientů s LGS byly četnějšími nežádoucími účinky u rufinamidu oproti placebu somnolence (24,3 % rufinamid vs 12,5 % placebo) a zvracení (21,6 % vs 6,3 %). Jako další nežádoucí účinky, udávané s četností výskytu vyšší než 10 %, ale nižší u rufinamidu než u placeba, byly popsány pyrexie (13,5 % rufinamid vs 17,2 % placebo) a kognitivní/psychiatrické nežádoucí účinky jako psychomotorická hyperaktivita a letargie (17,6 % vs 23,4 %).

Při analýze nežádoucích účinků při krátkodobé terapii ve všech randomizovaných studiích s rufinamidem byla somnolence udávaná s menší četností než ve studii LGS. Jako nežádoucí účinky vyskytující se častěji u rufinamidu než u placeba byly uváděny bolesti hlavy (22,9 % vs 18,9 %), závratě (15,5 % vs 9,4 %), únava (13,6 % vs 9,0 %), somnolence (11,8 % vs 9,1 %) a nauzea (11,4 % vs 7,6 %).

Příznivý profil snášenlivosti a bezpečnosti byl pozorován i při dlouhodobé terapii v otevřených studiích. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy (29,5 %), závratě (22,5 %) a únava (17,7 %). [13]

Dávkování a způsob podání

Rufinamid je v ČR registrován pod názvem Inovelon ve formě 200mg a 400mg tablet. Doporučené dávkování je 2x denně. Lék je možné užít s jídlem, v případě obtíží s polykáním jej lze rozdrtit. Obvyklá počáteční dávka u dětí o hmotnosti menší než 30 kg je 200 mg denně s následnou titrací po 200 mg obden až na denní dávku 1 000 mg. U pacientů o hmotnosti do 30 kg užívajících valproát je doporučenou udržovací dávkou 600 mg. Počáteční dávka u dospělých a dětí o hmotnosti 30 kg nebo více je 400 mg denně podávaných ve dvou dávkách. Dále se pokračuje pozvolnou titrací po 400 mg obden do dávky 1 800 mg (při hmotnosti do 50 kg), 2 400 mg (< 70 kg) až 3 200 mg (> 70,1 kg). U žen ve fertilním věku je při užívání rufinamidu považována za nezbytnou antikoncepce. U pacientů s onemocněním jater je třeba zvýšené opatrnosti a pomalejší titrace vzhledem k nedostatečnosti klinických údajů.

Závěr

Rufinamid je novou možností léčby Lennox-Gastautova syndromu, s účinností prokázanou dvojitě zaslepenou randomizovanou studií. Je dostupný od června 2008, se stanovenými maximálními cenami a plnou úhradou pojišťovnami. Velmi dobrý účinek byl pozorován jak ve snížení počtu záchvatů tonicko-atonických (drop atak), tak i všech záchvatů. V nepřímém srovnání s ostatními antiepileptiky s účinností prokázanou v randomizovaných studiích je udáván medián snížení počtu drop atak u rufinamidu 42,5 %, u topiramátu 14,8 % a u lamotriginu 34 % (po korekci na vliv placeba 41,1 %, 19,9 % a 14,4 %) a u všech záchvatů 32,7 % u rufinamidu, 20,6 % u topiramátu a 32 % u lamotriginu. Dostupné údaje z randomizovaných i otevřených studií ukazují, že rufinamid je lékem s dobrou snášenlivostí a bezpečností a s dlouhodobě přetrvávajícím účinkem na snížení počtu záchvatů.  

Literatura

     
  1. Markand ON. Lennox-Gastaut syndrome (childhood epileptic encephalopathy). J Clin Neurophysiol 2003;20:426–41.
  2.  
  3. Dulac O, Engel J, Jr. Lennox-Gastaut syndrome. Commission of Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. 2003.
  4.  
  5. Glauser TA, Morita DA. Introduction. Lennox-Gastaut syndrome. eMedicine.com, Inc. Retrieved on 8 July 2005. 2002.
  6.  
  7. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology 1999;10:1882–7.
  8.  
  9. Motte J, Trevathan E, Arvidsson JF. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group. 1997.
  10.  
  11. FJ, Ilo EL, Fritz E. Efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome). N Engl J Med 1993;328:29–33.
  12.  
  13. McLean MJ, Schmutz M, Pozza M, et al. The influence of rufinamide on sodium currents and action potential firing in rodent neurons. Epilepsia 2005;46(Suppl 8):Abstract 3.062.
  14.  
  15. Eisai data on file. EMEA submission module 2.7.2, Summary of Clinical Pharmacology.
  16.  
  17. Eisai. Inovelon Summary of Product Characteristics.  
  18.  
  19. Sachdeo RC, Rosenfeld WE, Choi L, et al. Pharmacokinetics and safety of adjunctive rufinamide therapy in pediatric patients with epilepsy [abstract]. Epilepsia 1998;39(Suppl 6): 166–7:Abstract 5.081.
  20.  
  21. Glauser TA, Kluger G, Sachdeo R, et al. 2005a. Efficacy and safety of rufinamide adjunctive therapy in patients with Lennox-Gastaut syndrome (LGS): A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel trial [abstract]. Neurology 2005;64:1862:Abstract LBS.001.
  22.  
  23. Kluger G, Glauser T, Sachdeo R, et al. Short-term and long- -term efficacy and safety of rufinamide as adjunctive therapy in patients with inadequately controlled Lennox-Gastaut syndrome [poster]. Presented at the 7th European Congress on Epileptology, Helsinki, Finland, 2–6 July 2006.
  24.  
  25. Krauss GL, Perdomo C, Arroyo S. Short-term and long-term safety of rufinamide in patients with epilepsy [abstract]. Epilepsia 2005;46(Suppl 7):Abstract 2.363.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky