Levetiracetam

Číslo: 6 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Neurologie
Autoři: MUDr. Petr Marusič, Ph.D.
MUDr. Hana Krijtová
MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.1
MUDr. Jiří Slíva1,2
Autoři - působiště: Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
2 Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha

Souhrn

Epilepsie jsou skupinou onemocnění klinicky charakterizovaných výskytem rekurentních, spontánních epileptických záchvatů. Výjimkou jsou záchvaty u reflexních epilepsií, které mají specifický vyvolávající podnět. Jednotlivé epilepsie mohou mít různou etiopatogenezi, variabilní klinický obraz i prognózu.

Úvod

Epilepsie jsou skupinou onemocnění klinicky charakterizovaných výskytem rekurentních, spontánních epileptických záchvatů. Výjimkou jsou záchvaty u reflexních epilepsií, které mají specifický vyvolávající podnět. Jednotlivé epilepsie mohou mít různou etiopatogenezi, variabilní klinický obraz i prognózu. Léčba antiepileptiky je obecně indikovaná v případech, kdy riziko opakování záchvatu převažuje nad rizikem nežádoucích účinků léčby. Epileptický záchvat je obecně příznakem funkčního postižení určité části nebo systému mozku. Klinicky jej lze definovat jako časově omezenou, většinou krátkou změnu klinického stavu podmíněnou abnormálně excesivní a extrémně synchronizovanou mozkovou aktivitou. Záchvaty se dělí na parciální (fokální), začínající v jedné mozkové hemisféře, a generalizované, začínající oboustranně.

U většiny pacientů je léčba epilepsie dlouhodobá až celoživotní a vyžaduje pravidelné užívání léku s cílem udržet jeho hladinu v mozku na takové úrovni, která bude dostatečná pro trvalé potlačení záchvatů. Antiepileptika jsou vybírána na základě předpokládané účinnosti na daný typ záchvatu nebo epileptického syndromu a s přihlédnutím k profilu jejich nežádoucích účinků a celkovému zdravotnímu stavu pacienta. Cílem léčby je úplné vymizení záchvatů při současně dobré snášenlivosti podávaného léku. Obecně platí, že při trvajících záchvatech by měla být dávka dále zvyšována a při výskytu pro pacienta nepřijatelných nežádoucích účinků by měla být snížena. Pokud záchvaty přetrvávají i po dosažení maximální snášené dávky iniciálně zvoleného léku, je nutné zvolit lék alternativní a vyzkoušet jej obdobným způsobem jako lék první. Podle účinku a snášenlivosti prvního léku i podle předpokládaných farmakokinetických a farmakodynamických interakcí je vhodné jej buď po nasazení druhého antiepileptika zcela vysadit (přechod na alternativní monoterapii), nebo jej ponechat v kombinaci (polyterapie). Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou projevy ovlivnění CNS: somnolence, nepřiměřená únava, zpomalení psychomotorického tempa, diplopie nebo rozmazané vidění, pocity nestability, porucha koordinace, nauzea.

První antiepileptika se objevila v první polovině minulého století. Patří k nim dodnes užívané barbituráty, hydantoináty a sukcinimidy. Ve druhé polovině 20. století byla do klinické praxe zavedena tři antiepileptika, která předznamenala moderní léčbu epilepsie a která se dnes stále používají jako léky první volby – carbamazepin pro léčbu fokální epilepsie, valproát pro léčbu generalizované i fokální epilepsie, a benzodiazepiny, které mají zásadní význam pro akutní terapii záchvatů. Koncem dvacátého a začátkem tohoto století se začala objevovat tzv. nová antiepileptika – felbamát, lamotrigin, topiramát, levetiracetam, gabapentin, vigabatrin, tiagabin, pregabalin, zonisamid a rufinamid.

Levetiracetam

Levetiracetam (obchodní název Keppra) začal být celosvětově používán až po roce 2000, u nás byl uveden na trh v říjnu 2001. Původně byl, jako většina nových antiepileptik, registrován pouze pro přídatnou (add-on) léčbu parciálních záchvatů u dospělých pacientů. Na základě dalších klinických studií byl ale postupně schválen i pro použití v přídatné léčbě parciálních záchvatů u dětí starších 4 let, pro léčbu primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, u myoklonických záchvatů při juvenilní myoklonické epilepsii a v Evropě i pro iniciální monoterapii parciálních záchvatů u pacientů starších 16 let. Registrace intravenózní formy levetiracetamu rozšířila možnosti jeho použití i na klinické situace v perioperační a intenzivní péči, kdy pacient nemůže užívat formu perorální. Přehled účinnosti a snášenlivosti levetiracetamu u jednotlivých typů záchvatů, epileptických syndromů a v různých specifických klinických situacích vychází ze souhrnné práce publikované Abu-Khalilem a spol. v červnu 2008, která uvedla výsledky všech dosud publikovaných prací. [1]

Levetiracetam byl také úspěšně testován v léčbě myoklonu, [2-4] neuropatické bolesti [5-7] či při migrenózních bolestech hlavy. [8,9] Existují dokonce práce, které testovaly účinnost levetiracetamu i při různých psychiatrických onemocněních, ovšem dokumentace takového účinku je alespoň v tuto chvíli dosti neúplná, nejednotná a nepřesvědčivá. Jedná se zejména o léčbu bipolární poruchy [10,12] a mánie. [13,14]

Charakteristika

Levetiracetam (2S-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)butanamid) se svou chemickou strukturou liší od ostatních zástupců této skupiny. Jeho chemická struktura je odvozena od nootropně působícího piracetamu. Sumární vzorec levetiracetamu je C8H14N2O2 a molekulová hmotnost 170,21 g/mol.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus účinku levetiracetamu není znám. K nejčastěji diskutovaným však dnes patří následujících pět možností: [15,16]

     
  • inhibice T-typu vápníkových kanálů;
  •  
  • modulace napěťově řízených sodíkových kanálů;
  •  
  • ovlivnění influxu draslíku do buněk;
  •  
  • inhibice excitačních systémů, zejména glutamátového;
  •  
  • potenciace inhibičních systémů, zejména glycinového či GABA-ergního.

Do celé situace by však v blízké době mohlo vnést jasno nedávné objevení specifického vazebného místa označovaného jako SV2A, lokalizovaného především v místě sekrečních vezikul, přítomných prakticky ve všech oblastech mozku. [17,18]

Z předběžných údajů lze rovněž vyvodit, že levetiracetam je schopný zabránit vzniku synchronizace akčních potenciálů, čímž se nabízí hypotéza možného ovlivnění zmíněné sumace podprahových signálů vstupujících do dorzálních míšních ganglií, a tím omezení vzniku centrální senzitizace. Nicméně velmi seriózně lze také uvažovat o zabránění vstupu vápníku do buňky, a tedy ovlivnění stupně aktivity proteinkinázy C a potažmo i aktivity cyklooxygenázy a NO-syntázy. [19,20]

Farmakologické vlastnosti

Antihyperalgické vlastnosti

Levetiracetam je v současnosti rovněž vyhodnocován z hlediska jeho možných analgetických účinků. Ukázal se např. jako účinný v tlumení hyperalgezie u potkanů s neuropatickou bolestí, a to v dávkách 540 mg/kg i. p. [5] Zcela nedávno byla publikována práce popisující antinociceptivní účinek levetiracetamu v dávkách 20–200 mg/kg i. p. u myší s indukovanou diabetickou neuropatií. [21] Velmi zajímavé a povzbudivé jsou rovněž výsledky autorů Archera a spol., podle kterých levetiracetam v dávkách 100–500 mg/kg i. p. výrazně snižoval hyperreflexii spojenou s podáním pentobarbitalu či midazolamu u potkanů. [22] Na našem pracovišti jsme zjistili jeho antihyperalgický účinek u postoperační bolesti potkanů v případě preemptivního podání v dávkách 500 a 1 000 mg/kg i. p. [23]

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti levetiracetamu přehledně uvádí tabulka 1.


Obrázek č. 1

ft

Absorpce

Biologická dostupnost je prakticky 100% a není prakticky ovlivněna současným příjmem potravy. Plazmatické koncentrace po perorálním podání narůstají lineárně a v závislosti na velikosti podané dávky v rozmezí 1 000–3 000 mg/ den, přičemž hodnota maximální plazmatické koncentrace po jednorázovém podání 1 g dosahuje 31 &mikro;g/ml za cca 1 hodinu ve stavu nalačno. Hodnota plochy pod křivkou (AUC) se u zdravých dobrovolníků pohybovala v rozmezí 40,3–574,7 &mikro;g/ml/h. Ustáleného stavu bývá u pacientů s neporušenou funkcí ledvin dosaženo po dvou dnech při dávkování 2x denně. [24]  

Distribuce

Po vstřebání je levetiracetam vázán nanejvýš z 10 % na bílkoviny krevní plazmy. Distribuční objem odpovídá hodnotě 0,5–0,7 l/kg. [24]  

Metabolismus

Levetiracetam je pouze částečně metabolizován v játrech, a to především cestou enzymatické hydrolýzy (cca 24 % podané dávky), jež není jakkoliv závislá na enzymatické aktivitě cytochromu P-450, který sám levetiracetam ani nikterak neovlivňuje. Hydrolýzou vzniká farmakologicky neaktivní metabolit označovaný jako ucb L057; další minoritní metabolity mateřské molekuly vznikají hydroxylací pyrolidinového kruhu či jeho otevřením. [24]  

Eliminace

Ledviny představují hlavní eliminační cestu levetiracetamu – clearance mateřské molekuly v ledvinách dosahuje rychlosti 0,6 ml/min/kg; celková tělesná clearance pak 0,96 ml/min/kg. Biologický poločas eliminace levetiracetamu se pohybuje v rozmezí 6–8 hodin (u starších jedinců může být prodloužen až o 40 %, což koresponduje s klesající glomerulární filtrací). Délka biologického poločasu není jakkoliv závislá na dávce a není ovlivněna současným užitím jiných antiepileptik. Délka biologického poločasu hlavního metabolitu ucb L057 činí 8,4 hodiny. Levetiracetam je hemodialyzovatelný (během 4 hodin klesne jeho plazmatická koncentrace přibližně o 50 %). [24]  

Speciální populace

Rychlost eliminace se výrazně snižuje u osob s nižší clearance kreatininu, a sice o 40 % při ClCr 50–80 ml/min, o 50 % při ClCr 30–50 ml/min a o 60 % při ClCr < 30 ml/min. U pacientů s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) je tělesná clearance snížena o 50 %, v případě mírného a středně těžkého poškození jater (Child-Pugh A či B) je farmakokinetika levetiracetamu prakticky nezměněna. [25]  

Lékové interakce

Levetiracetam nikterak neovlivňuje sérové koncentrace současně podaných antiepileptik (phenytoin, kyselina valproová, phenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon), a vzhledem k jeho farmakokinetice nejsou ovlivněny ani plazmatické koncentrace těchto látek; pouze v několika ojedinělých případech byla popsána pravděpodobně farmakodynamická interakce s carbamazepinem, charakterizovaná jeho toxicitou (nystagmus, ataxie, dvojité vidění či závratě). Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem. [19,20]

Klinické studie – účinnost

Přídatná léčba farmakorezistentní fokální epilepsie u dospělých pacientů

Účinnost levetiracetamu byla nejprve potvrzena ve třech klíčových (pivotních) randomizovaných, placebem kontrolovaných a zaslepených klinických studiích u dospělých pacientů s refrakterní fokální epilepsií (tabulka 2). [26-28] Studie zahrnovaly celkem 904 pacientů s frekvencí záchvatů 2–4 za měsíc, kteří užívali maximálně 1–2 další antiepileptika. V těchto studiích byla sledována a vyhodnocena účinnost tří dávek levetiracetamu – 1 000, 2 000 a 3 000 mg – rozdělených do dvou denních dávek. Výsledky prokázaly, že všechny tyto dávky jsou účinnější než placebo.

Ve všech výše uvedených studiích bylo u části pacientů dosaženo úplného vymizení záchvatů – při podávání levetiracetamu to bylo až 8,7 % pacientů ve srovnání s maximálně 1 % u pacientů užívajících placebo.


Obrázek č. 2

ft

Tyto klíčové studie byly následně opakovaně analyzovány z pohledu různých parametrů účinnosti. Vyhodnocena byla například latence nástupu účinku levetiracetamu a výsledky ukázaly, že již první den po užití 1 000 mg levetiracetamu došlo ke zvýšení počtu pacientů bez záchvatů o 15 %. [29] Při hodnocení počtu bezzáchvatových dní byl rovněž patrný významný účinek levetiracetamu, který se projevil již v prvním týdnu podávání a byl dále v průběhu studií poměrně stabilní. [30] Účinnost levetiracetamu u různých typů parciálních záchvatů byla předmětem dodatečné analýzy provedené Leppikem a spol. v roce 2003. [31,32] Kromě statisticky významné redukce, prokázané u všech základních typů parciálních záchvatů, bylo prokázáno výraznější snížení počtu sekundárně generalizovaných záchvatů ve srovnání s parciálními záchvaty bez generalizace.

Přídatná léčba farmakorezistentní fokální epilepsie u dětí

V USA byla provedena dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná studie, [33] do níž bylo zařazeno 216 dětí. Cílová dávka levetiracetamu byla 60 mg/kg/den ve dvou denních dávkách. Pokud pacienti nesnášeli cílovou dávku 60 mg/kg/den, mohli ji snížit na 40 mg/kg/den. Průměrné snížení počtu záchvatů činilo 43,8 % u levetiracetamu proti 16,3 % u placeba. Na léčbu levetiracetamem odpovídalo 44,6 % nemocných ve srovnání s 19,6 % nemocných užívajících placebo. Zcela bez záchvatů bylo 6,9 % dětí léčených levetiracetamem a jen 1 % dětí užívajících placebo.  

Monoterapie u nově diagnostikované fokální epilepsie

V Evropě proběhla dvojitě zaslepená studie srovnávající levetiracetam s carbamazepinem, která byla ojedinělá použitím carbamazepinu ve formě s řízeným uvolňováním. [34]

Do studie byli zařazeni dospělí pacienti, kteří prodělali alespoň dva parciální či sekundárně generalizované tonicko-klonické záchvaty. Iniciální dávka byla buď 2x denně 500 mg levetiracetamu (285 pacientů), nebo 2x denně 200 mg carbamazepinu (291 pacientů). V další fázi bylo možné dávku zvýšit, pokud se během 26 týdnů objevil další záchvat – u levetiracetamu až na 2x denně 1 500 mg a u carbamazepinu na 2x denně 600 mg. Téměř shodně bylo bez záchvatů po prvních 6 měsících od zahájení léčby 73,0 % pacientů na levetiracetamu a 72,8 % pacientů na carbamazepinu, po 12 měsících 56,6 % na levetiracetamu a 58,5 % na carbamazepinu. Pro nežádoucí účinky nedokončilo studii 14,4 % pacientů užívajících levetiracetam a 19,2 % pacientů léčených carbamazepinem – počítáno ze všech pacientů zařazených do studie. Rozdíl mezi léky nebyl signifikantní. Mezi jednotlivými léky nebyl také pozorován významnější rozdíl z hlediska typu nežádoucích účinků, s výjimkou častějšího výskytu deprese a insomnie u levetiracetamu a častějšího výskytu bolestí zad u carbamazepinu. Tato studie byla mezi obdobnými srovnávacími studiemi výjimečná tím, že v ní byl použit carbamazepin s řízeným uvolňováním, a také se vyznačovala dostatečnou flexibilitou dávkování, která u obou léků umožňovala dosáhnout optimální účinné dávky s minimálními nežádoucími účinky. Oběma léky bylo u většiny pacientů dosaženo plné kontroly záchvatů již na nejnižších možných dávkách (59,1 % levetiracetam, 62,1 % carbamazepin). Tato studie prokázala, že levetiracetam nebyl u pacientů s nově diagnostikovanou epilepsií horší než carbamazepin, a na jejím základě získal levetiracetam v Evropské unii (nikoliv v USA) rozšíření indikace pro monoterapii u nově diagnostikované fokální epilepsie.

Přídatná léčba u pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií a generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty

U pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií byla účinnost levetiracetamu srovnávána s placebem nejprve v přídatné léčbě v dvojitě zaslepené studii. [35] Zařazeni do ní byli pacienti, kteří prodělali aspoň tři generalizované tonicko-klonické záchvaty (GTCS) v průběhu předchozích 8 týdnů. Ačkoli mohli být do studie zařazeni pacienti ve věku od 4 do 65 let, pouze přibližně 10 % pacientů bylo mladších 16 let. Cílová denní dávka byla 3 000 mg, nebo 60 mg/kg u dětí s hmotností méně než 50 kg. Hlavním kritériem hodnocení bylo snížení počtu záchvatů. Celkem bylo zařazeno 164 pacientů (80 levetiracetam, 84 placebo), z nichž v každé skupině dokončilo studii 70. U pacientů užívajících levetiracetam došlo ke snížení průměrné frekvence záchvatů o 77,6 %, zatímco u placeba o 44,6 %. Ve skupině s levetiracetamem odpovídalo na léčbu 72,2 % a ve skupině placeba 45,2 %. Podobně jako u předchozích studií add-on léčby u fokálních epilepsií byl patrný rychlý nástup účinku a u 64,4 % pacientů byla účinnost dostatečná již při nejnižší dávce levetiracetamu. Nebylo pozorováno zvýšení počtu záchvatů u pacientů léčených levetiracetamem, naopak pacienti s placebem vykazovali častěji nárůst než pacienti s levetiracetamem. Zcela bez záchvatů GTCS bylo 34,2 % pacientů užívajících levetiracetam ve srovnání s 10,7 % na placebu. Zlepšení u ostatních typů záchvatů bylo méně výrazné (24,1 % bylo bez záchvatů po levetiracetamu proti 8,3 % po placebu). Na základě této studie byla levetiracetamu přiznána indikace v přídatné léčbě generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u idiopatické generalizované epilepsie.

Přídatná léčba u pacientů s refrakterními myoklonickými záchvaty

Ve dvojitě zaslepené multicentrické randomizované studii kontrolované placebem byl levetiracetam zkoušen u dospívajících a dospělých pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty. [36] Zařazeni byli pacienti ve věku nad 12 let, kteří v 8 týdnech zaznamenali aspoň 8 dní s myokloniemi. Pacienti, kteří nesnášeli nejvyšší denní dávku levetiracetamu (3 000 mg), se směli vrátit k dávce 2 000 mg. Byl hodnocen počet responderů s ohledem na počet dní bez myoklonií. Ze 122 randomizovaných pacientů bylo vyhodnoceno 60 léčených levetiracetamem a 60 užívajících placebo. Většina pacientů měla stanovenu diagnózu juvenilní myoklonické epilepsie. Z pacientů léčených levetiracetamem odpovídalo na léčbu 58,3 % (snížení počtu dnů s myokloniemi alespoň o 50 %), zatímco z pacientů užívajících placebo odpovídalo na léčbu jen 23,3 %. Podobné výsledky byly získány i pro ostatní typy záchvatů – absence a GTCS, které ale nebyly předmětem primárního hodnocení. Myoklonie zcela vymizely po dobu celé studie u 16,7 % pacientů na levetiracetamu a jen u 3,3 % pacientů na placebu. Po dobu podávání udržovací dávky dosáhlo tohoto výsledku 25 % pacientů na levetiracetamu a 5 % pacientů na placebu. Zcela bez záchvatů všech typů po celou dobu léčby bylo 13,3 % pacientů léčených levetiracetamem a žádný pacient ze skupiny placeba. Při vyhodnocení 12týdenního udržovacího období to bylo 21,7 % léčených levetiracetamem a 1,7 % na placebu. Tato studie byla podkladem pro schválení levetiracetamu pro přídatnou léčbu pacientů s myoklonickými záchvaty. Zatím se jedná o jediné z nových antiepileptik, které má zaregistrovánu tuto indikaci.  

Účinnost pro specifické skupiny pacientů či zvláštní syndromy

Účinnost levetiracetamu byla hodnocena též v některých specifických skupinách pacientů či u specifických epileptických syndromů. Jednalo se však převážně o studie otevřené a nezaslepené.

Podskupiny pacientů s fokální epilepsií

Výsledky studie porovnávající účinnost u pacientů s epilepsií temporální a frontální svědčily pro příznivější vliv levetiracetamu na epilepsii temporální. [37] Překvapivý byl výsledek studie porovnávající pacienty s refrakterní epilepsií, kteří byli nebo nebyli pro epilepsii v minulosti operováni. Mezi pacienty, kteří se neúspěšně podrobili epileptochirurgickému výkonu, bylo 76,1 % responderů a 47,6 % těchto pacientů bylo po přidání levetiracetamu bez záchvatů, zatímco mezi pacienty nikdy neoperovanými bylo pouze 34,3 % responderů a 14,7 % pacientů bez záchvatů. [38]

Přidání levetiracetamu do léčby u původně neúspěšně operovaných pacientů bylo také významným pozitivním prognostickým faktorem pro dosažení remise v jiné studii. [39]  

Účinnost v běžné populaci pacientů

Velká nezaslepená studie v USA (KEEPER) prokázala u 1 030 pacientů větší účinnost, než jaká byla pozorována ve studiích s vysoce refrakterními pacienty. V této studii odpovídalo na léčbu 57,9 % pacientů a u 20 % pacientů záchvaty zcela vymizely. [40] Podobné výsledky byly získány i z mezinárodní studie SKATE. [41-43]  

Účinnost u seniorů

Samostatně byla ve studii KEEPER vyhodnocena skupina pacientů nad 65 let. [44] Výsledky v této podskupině byly příznivější než u všech pacientů dohromady. Responderů bylo mezi seniory 76,9 %, a zcela bez záchvatů bylo během 16týdenního sledování ve studii dokonce 40 %.

Benigní dětská epilepsie s centro-temporálními hroty (BECTS)

Ne u všech dětí s BECTS je nutné zahájit léčbu antiepileptiky, neboť u řady z nich jsou záchvaty jen ojedinělé a prognóza je i bez léčby velmi příznivá. Léčba se většinou zahajuje u pacientů s vyšší frekvencí záchvatů, výskytem denních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů a s časným začátkem onemocnění. Možnost použít lék s příznivým spektrem nežádoucích účinků a dobrou snášenlivostí by mohla rozhodování o nasazení terapie usnadnit.

Proto byla v jedné studii porovnávána účinnost levetiracetamu a oxcarbazepinu u dětí s nově diagnostikovanou BECTS. [45] Zařazeným dětem bylo 3 až 12 let, diagnóza byla klinicky jednoznačná, včetně normálního nálezu na mozku při vyšetření magnetickou rezonancí. Celkem bylo randomizováno 21 dětí k užívání levetiracetamu a 18 k užívání oxcarbazepinu. Na konci období sledování (12–24 měsíců, průměr 18,5 měsíců) bylo 90,5 % dětí užívajících levetiracetam a 72,2 % na oxcarbazepinu stále bez záchvatů. Nežádoucí účinky se vyskytly u 3 dětí léčených levetiracetamem a u 2 dětí léčených oxcarbazepinem. Studie ukázala, že levetiracetam stejně jako oxcarbazepin lze u BECTS podávat.  

Těžká myoklonická epilepsie u dětí (syndrom Dravetové)

Jde o vzácný geneticky podmíněný epileptický syndrom, obvykle spojený s mutací sodíkového kanálu. Syndrom je jednak charakterizován četnými refrakterními záchvaty různých typů (myoklonických, generalizovaných tonicko-klonických křečí [GTCS], atypických absencí i záchvatů parciálních), jednak zpomalením až zástavou psychomotorického vývoje. V Itálii proběhla multicentrická nezaslepená studie s pacienty, kteří již vyzkoušeli nejméně dvě antiepileptika a prodělali nejméně čtyři GTCS v průběhu předchozích 8 týdnů. [46] Levetiracetam byl titrován do maximální denní dávky 50–60 mg/kg/den. Studii trvající 18 týdnů dokončilo 23 z 28 zařazených pacientů. Bylo patrné významné snížení počtu GTCS, myoklonických a parciální záchvatů, nikoliv absencí. Z hlediska generalizovaných tonicko-klonických záchvatů odpovídalo na léčbu 64,2 % pacientů, u myoklonií a parciálních záchvatů shodně 60 % pacientů, u absencí pak pouze 44 %.

Progresivní myoklonické epilepsie

Progresivní myoklonické epilepsie tvoří skupinu syndromů manifestujících se především refrakterními myoklonickými záchvaty i neepileptickým myoklonem. Zmírnění myoklonií po přidání levetiracetamu bylo popsáno u nemoci Unverricht-Lundborgově. [47-49] Publikovány byly ojedinělé případy zlepšení po levetiracetamu u myoklonické epilepsie s „red ragged fibres“ (MERRF) [50] a u nemoci s Laforovými tělísky. [51] Opakovaně bylo v kazuistikách popsáno také příznivé ovlivnění neepileptického myoklonu po přidání levetiracetamu. [52-54]  

Lennox-Gastautův a Westův syndrom

U Lennox-Gastautova syndromu vedlo přidání levetiracetamu ke snížení výskytu zejména myoklonických a tonicko-klonických záchvatů, méně byly ovlivněny záchvaty atonické a zcela neovlivněny zůstaly záchvaty tonické. [55] Jen vzácně byl popsán účinek levetiracetamu u Westova syndromu. [56,57] V jedné studii byly zahrnuty různé typy epilepsií včetně Lennox-Gastautova a Westova syndromu – na léčbu odpovídala polovina všech pacientů s epilepsií generalizovanou i parciální, nejvíce responderů – 64 % pacientů – bylo pozorováno u záchvatů myoklonických. [47]  

Myoklonické záchvaty u různých syndromů

Účinnost levetiracetamu na myoklonické záchvaty byla opakovaně prokázána, zvláště pak u juvenilní myoklonické epilepsie, kde byl levetiracetam podáván jak v přídatné léčbě, tak v monoterapii. [58-63] Kazuisticky byl popsán dobrý účinek levetiracetamu u myoklonicko-astatické epilepsie, u epilepsie s myoklonickými absencemi a u benigní myoklonické epilepsie v dětství [61] a u jednoho pacienta s negativním myoklonem. [64]  

Epilepsie s kontinuálními hroty a vlnami v pomalém spánku a Landau-Kleffnerův syndrom

V jedné práci byly shrnuty výsledky podávání levetiracetamu u pacientů s epilepsií s kontinuálními hroty a vlnami v pomalém spánku – u části dětí došlo ke zlepšení nálezu na EEG, jen u některých pak současně i ke zlepšení neuropsychologickému, u jiných pacientů bylo naopak pozorováno zlepšení neuropsychologické, které nebylo provázeno zlepšením EEG nálezu. [65] Zlepšení u syndromu Landau-Kleffnerova bylo uvedeno pouze v ojedinělé kazuistice. [66]  

Fotosenzitivní epilepsie

Podávání levetiracetamu u pacientů s fotosenzitivní epilepsií nebylo nijak specificky sledováno, ale již v roce 1996 bylo prokázáno příznivé ovlivnění fotoparoxysmální reakce na EEG (tedy v laboratorních podmínkách) u pacientů s fotosenzitivní idiopatickou generalizovanou epilepsií. [67] V ojedinělé kazuistice byl popsán vynikající účinek levetiracetamu u pacienta s refrakterní fotosenzitivní epilepsií. [56]  

Typické absence

Typické absence jsou z generalizovaných záchvatů většinou uváděny jako záchvaty nejméně reagující na podávání levetiracetamu. [58,68] Nicméně samostatně nebyly absence u jednotlivých syndromů zkoumány.

Status epilepticus a kumulace záchvatů

Rychlá absorpce a nástup účinku levetiracetamu vedly k úvahám o jeho podávání v akutních stavech u epilepsie. Slibné výsledky při perorálním podávání u fokálního epileptického statu perorálně byly dovršeny vyvinutím parenterální formy levetiracetamu.

Nejrozsáhlejší studie s perorálním podáváním zahrnovala 23 pacientů – levetiracetam byl účinný u deseti z nich. [69] Za příznivý faktor bylo možné považovat časné podání levetiracetamu. Dávky nad 3 000 mg/den již neměly lepší účinek.

Zprávy o intravenózním podávání levetiracetamu u pacientů zejména s konvulzivním epileptickým statem nejsou četné, neboť v takto dramatické situaci je podávání zatím pro tuto indikaci neregistrovaného léku i případě, kdy selžou běžně podávané léky jako benzodiazepiny či phenytoin, možné jen výjimečně. I přes nesnadné hodnocení byl opakovaně popisován příznivý účinek levetiracetamu. [70,71] Nejrozsáhlejší soubor s pacienty léčenými intravenózním levetiracetamem byl shromážděn u fokálního epileptického statu. [72] Pacienti byli léčeni levetiracetamem i. v. poté, když nereagovali dostatečně na léčbu benzodiazepiny. Počáteční dávka byla 250–1 500 mg s udržovací denní dávkou 1 500–7 000 mg. Z 18 epizod statu u 16 léčených pacientů bylo pomocí levetiracetamu zvládnuto 16, pouze dvě epizody vyžadovaly podání jiných léků.

Predikce účinnosti

Studie, v níž byly sledovány různé faktory predikující příznivý účinek levetiracetamu, se účastnilo 344 pacientů. [73] Levetiracetam lépe účinkoval u pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií, potraumatickou epilepsií a též při podávání v kombinaci s lamotriginem. Průměrná denní dávka byla podle očekávání nižší u responderů než u non-responderů.

Paradoxní nárůst četnosti záchvatů

U některých pacientů se po nasazení levetiracetamu může počet záchvatů paradoxně zvýšit. Podle jedné studie, která se na tento jev zaměřila, jsou z hlediska paradoxního zhoršení rizikoví zejména mentálně retardovaní pacienti, a s vyšším rizikem jsou spojeny situace, kdy je používáno vyšších dávek levetiracetamu. [74] Jedna z dalších studií prokázala, že k paradoxnímu zhoršení dochází ve většině případů již časně ve fázi titrace. [75]  

Dlouhodobá účinnost

Rozvoj tolerance k levetiracetamu byl pozorován v jednom experimentálním modelu epilepsie, [76] což podnítilo zvýšený zájem a sledování, zda k tomuto jevu bude docházet i u nemocných s epilepsií. Některé práce analyzovaly údaje z klinických studií, jiné se zaměřily na postmarketingové údaje. Analýza údajů z klinických studií ukázala, že po jednom roce od nasazení užívalo levetiracetam 60 % pacientů. [77] Příznivými faktory pro přetrvávání účinnosti byly: dosažení vysoké maximální dávky levetiracetamu, nízká iniciální dávka, výskyt záchvatů typu GTCS a nižší počet souběžně podávaných antiepileptik. Záchvaty vymizely po dobu 6 měsíců u 13 % pacientů a po dobu jednoho roku u 8 %. Část pacientů (4,5 %) byla bez záchvatu již od prvního dne užívání levetiracetamu.

Stálost terapeutického účinku byla též hodnocena poměrem stálosti účinku léčby levetiracetamu u responderů – pacientů, u nichž došlo k 50% snížení počtu záchvatů během předchozích tří měsíců. [78] Tato analýza ukázala, že z původních responderů jich po dalších třech měsících léčby odpovídalo na léčbu 73,6 %. Z této skupiny po dalších třech měsících odpověď přetrvávala u 82 %. Podle výše uvedených prací se zdá, že u většiny nemocných je účinek levetiracetamu dlouhodobý, nicméně u malé části pacientů se vyvíjí tolerance. Podobné závěry vyplývají i z dalších postmarketingových studií. [79-83] Rozvoj tolerance byl pozorován u různých antiepileptik – jeho podstata není zcela objasněna a zůstává předmětem dalšího zkoumání. [84]

Snášenlivost

Z klíčových studií vyplývalo, že nejčastějšími akutními nežádoucími účinky při podávání levetiracetamu jsou somnolence, astenie, závratě a infekce (horních cest dýchacích). Somnolence byla nejčastěji uváděným důvodem pro vysazení levetiracetamu v americké pivotní studii. [26] Ve všech klíčových studiích kolísal její výskyt mezi 5 a 20 % u dospělých [26,27,34-36,80] a 23 % u dětí. [85] Nežádoucí účinky se nejčastěji vyskytují v období titrace – v průběhu prvního měsíce léčby. Například v jedné ze studií byla somnolence udávána u 10 % pacientů v období titrace, ale ani u jednoho pacienta v období ustáleného dávkování. [36] Somnolence se podle jedné postmarketingové studie vyskytuje častěji u pacientů vyššího věku (55–88 let), u nichž byla udávaná ve 24,7 %, ve srovnání s pacienty mladými (16–31 let), u nichž se vyskytla ve 12 %.

Poruchy chování nebo psychiatrické projevy zpočátku v klíčových studiích nepůsobily nijak nápadně. Výrazněji se projevily až v dalších studiích, do kterých byli zařazeni pacienti s méně refrakterní epilepsií. [86] V systematickém přehledu zaměřeném na vyhodnocení bezpečnosti levetiracetamu v klinických studiích se poruchy chování nepsychotického rázu vyskytovaly u 13,5 % pacientů ve srovnání s 6 % pacientů užívajících placebo. [87] Nejčastěji se jednalo o depresi (3,8 %), nervozitu (3,8 %), hostilitu (2,3 %), emoční labilitu (1,7 %) a úzkost (1,8 %). [88] Častěji se tyto obtíže vyskytovaly v otevřené studii s 219 pacienty, [78] v níž nervozitu udávalo 9,6 %, depresi 7,3 %, hostilitu 4,1 %, poruchy osobnosti 3,7 %, emoční labilitu 2,7 % a úzkost 2,3 %. Jako závažné byly tyto obtíže posouzeny u 7 z 219 pacientů (3,2 %).

Jako faktory zvyšující riziko vzniku těchto nežádoucích účinků uvádějí někteří autoři poruchy učení v anamnéze, [89] psychiatrické onemocnění, febrilní záchvaty nebo status epilepticus v anamnéze; faktorem snižujícím riziko je současné užívání lamotriginu. [90,91] Podobné rizikové faktory pro rozvoj psychiatrických nežádoucích účinků byly identifikovány i u topiramátu, což naznačuje existenci podskupiny pacientů, která je obecně náchylná k tomuto typu nežádoucích účinků nezávisle na mechanismu účinku daného antiepileptika. [92]

Psychické nežádoucí účinky většinou bývají mírného stupně a nevedou k přerušení léčby levetiracetamem, nicméně jsou patrně nejčastějším typem nežádoucího účinku, který je důvodem k vysazení. [78] V jedné studii tomu tak bylo ve více než polovině případů. [93] Jako rizikový faktor pro vysazení levetiracetamu z  důvodu psychických nežádoucích účinků byla uváděna symptomatická generalizovaná epilepsie, psychiatrické problémy v anamnéze a rychlá titrace levetiracetamu. [93] Ve studii s myoklonickými záchvaty však byla uvedena nervozita jen u 3,3 % pacientů léčených levetiracetamem oproti 6,7 % pacientů užívajících placebo. Ve studii s nově diagnostikovanou epilepsií se jako hlavní psychický nežádoucí účinek vyskytla deprese, a to v 6,3 % pacientů na levetiracetamu ve srovnání s 2,1 % pacientů na carbamazepinu. [34]

Vyšší výskyt psychických nežádoucích účinků byl zaznamenán rovněž ve studiích s dětskými pacienty. [55,85,94] Nicméně vedle agresivity (12,8 %) a hyperaktivity (10,3 %) bylo naopak u 25,6 % pacientů pozorováno zlepšení chování a/nebo kognitivních funkcí. [94]

Psychóza v souvislosti s podáváním levetiracetamu je v literatuře popisována jen vzácně a příznaky byly vždy reverzibilní po přerušení léčby. Vzhledem k tomu, že se vzácně může objevit i po jiných antiepilepticích, nejedná se zřejmě o nežádoucí účinek specifický pro levetiracetam. [38,66,96]

Je pozoruhodné, že po levetiracetamu se nevyskytují žádné závažné systémové nežádoucí účinky. Rovněž výskyt akutní alergické reakce s exantémem je ve srovnání s většinou dalších antiepileptik významně nižší – pouze přibližně 0,6 %. [97]

Bezpečnost v těhotenství a při kojení

Údaje o bezpečnosti při použití levetiracetamu v graviditě jsou pouze omezené. Byly sice zachyceny velké vývojové malformace při léčbě levetiracetamem v těhotenství, ale všechny tyto pacientky užívaly zároveň i jiná antiepileptika. Při monoterapii levetiracetamem se v omezeném počtu sledovaných gravidit nevyskytovaly ani malé vývojové malformace. [98] Předběžné údaje se tedy jeví jako příznivé, ale otázku teratogenicity levetiracetamu bude možné spolehlivě zodpovědět až po analýze většího počtu těhotenství. Levetiracetam přestupuje ve velké míře do mateřského mléka, ale u kojených dětí byly zjištěny nízké hladiny levetiracetamu v séru. Kojení by proto nemělo být kontraindikováno. [99,100]

Postavení levetiracetamu v léčbě epilepsie

Při výběru vhodného antiepileptika se řídíme kromě typu záchvatu a popřípadě podle typu epileptického syndromu především specifickými charakteristikami léčeného pacienta – s ohledem na věk a pohlaví se vyčleňují některé skupiny pacientů hodných zvláštního zřetele (děti, ženy v reprodukčním věku a senioři). Ovlivnit náš výběr mohou též komorbidita a ostatní léky užívané nemocným.

Fokální epilepsie

Ačkoliv nebyly provedeny žádné studie s přímým porovnáním levetiracetamu a ostatních nových antiepileptik, provedené metaanalýzy ukazují na jeho příznivý profil účinnosti a snášenlivosti. [101] Vzhledem k těmto charakteristikám je levetiracetam používán jako jeden z prvních přídatných léků v léčbě fokální epilepsie. Další skutečností, která podporuje přední postavení levetiracetamu v přídatné léčbě, je jeho téměř ideální farmakokinetický profil – možnost rychlé titrace, rychlý nástup účinku a chybění lékových interakcí. Možnost relativně rychlé titrace a rychlý nástup účinku umožňují ověření účinnosti u konkrétního pacienta v poměrně krátké době. Výběr přídatného antiepileptika je však ovlivněn celou řadou dalších faktorů, včetně komorbidity. Například u obézních pacientů může být výhodnější přidání léku, který může zároveň snižovat tělesnou hmotnost – topiramátu nebo zonisamidu. Anamnéza psychiatrického onemocnění může být důvodem, proč nezvolit levetiracetam jako iniciální přídatný lék.

Použití levetiracetamu v iniciální monoterapii je již méně přímočaré. Ačkoliv je levetiracetam na základě studie u nově diagnostikované epilepsie [34] pro tuto indikaci v EU registrován, byla prokázána „jen“ jeho non-inferiorita ve srovnání s carbamazepinem. Vzhledem k této skutečnosti a současné ceně není proto obecně levetiracetam v České republice doporučen jako lék první volby pro pacienty s fokální epilepsií. To nicméně neznamená, že by nemohl být v odůvodněných případech jako první lék zvolen. Při řešení akutních situací i při dlouhodobé léčbě v přítomnosti různých dalších onemocnění mohou vést příznivé vlastnosti levetiracetamu k jeho výběru v dané situaci. Oceňuje se především rychlá účinnost a nepřítomnost interakcí nejen s dalšími antiepileptiky, ale zvláště s antikoagulancii, cytostatiky apod. Výhodou levetiracetamu u žen v reprodukčním věku je skutečnost, že levetiracetam neovlivňuje hormonální antikoncepci ani jí není ovlivňován. Teratogenní potenciál se zdá být na základě omezených údajů rovněž celkem příznivý. U pacientů vyššího věku pak může být výhodou nízké riziko nežádoucího ovlivnění kognitivních funkcí. Nasazení levetiracetamu by mělo být naopak pečlivě zvažováno u pacientů s psychiatrickou komorbiditou, i jen anamnesticky uváděnou, a u pacientů s mentální retardací.

Intravenózní forma levetiracetamu umožňuje použití v akutních situacích, kdy některé vlastnosti ostatních intravenózně podávaných léků mohou být na překážku (interakce phenytoinu či barbiturátů, sedativní působení barbiturátů, nežádoucí účinky valproátu). V současné době není intravenózní forma levetiracetamu zatím schválena k léčbě epileptického statu, podává se pouze k přechodnému nahrazení perorální formy u pacientů, kteří nejsou schopni přijímat per os. Byly již nicméně publikovány práce popisující účinek většinou perorálního levetiracetamu u fokálního epileptického statu refrakterního k benzodiazepinům. [102] Z praktického hlediska je důležité, že podání levetiracetamu intravenózně zajistí okamžitě vysokou koncentraci, zatímco při podání perorálním dosahuje koncentrace maxima až asi po hodině.

Generalizovaná epilepsie

Byla prokázána účinnost levetiracetamu v přídatné léčbě pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií a s refrakterními GTCS či myokloniemi. [35,36] V těchto situacích je proto vhodné zvolit levetiracetam již v časných fázích léčby jako přídatný lék při selhání léků první volby. U myoklonických záchvatů byl dokonce registrován i pro použití v monoterapii. Ačkoliv není levetiracetam schválen pro iniciální monoterapii juvenilní myoklonické epilepsie, některé práce ukázaly, že lze i v této indikaci očekávat velmi dobrý účinek. Nebyla zatím prokázána dostatečná účinnost levetiracetamu u pacientů s idiopatickou generalizovanou epilepsií s absencemi, proto nelze u těchto pacientů levetiracetam do časné přídatné léčby refrakterních absencí nebo pro iniciální monoterapii doporučit.

Status epilepticus

Intravenózní levetiracetam lze zvažovat v léčbě nekonvulzivního nebo fokálního epileptického statu refrakterního k iniciální standardní léčbě. V těchto situacích rizika celkové anestezie mohou být vyšší než rizika plynoucí z přetrvávající epileptické fokální aktivity, což opravňuje k použití netlumících antiepileptik. Podání levetiracetamu v těchto situacích by mělo být 1 000–1 500 mg i. v. během 5 minut. Generalizovaný konvulzivní status by měl být léčen podle standardních postupů intravenózními farmaky. Pokud selžou benzodiazepiny a phenytoin, je indikována celková anestezie. Levetiracetam může být použit pouze tehdy, pokud jeho podání neoddálí standardní léčbu.

Poznámky k dávkování

Doporučený postup při zahajování léčby levetiracetamem vychází v SPC z dávkování použitého v klíčových studiích. U dospělých je iniciální dávka 1 000 mg rozdělená do dvou denních dávek s následným zvyšováním denní dávky o 1 000 mg vždy po dvou týdnech do maximální snášené dávky nebo do denní dávky 3 000 mg. Postmarketingové analýzy a naše vlastní klinická praxe nicméně ukázaly, že je výhodnější začínat denní dávkou nižší – tedy 500 mg, se zvyšováním při dobré snášenlivosti o 500 mg vždy po týdnu. U pacientů starších nebo rizikových z hlediska psychiatrického je možné postupovat ještě pomaleji, tedy začínat 250 mg na noc a teprve při dobré snášenlivosti zvyšovat dále. Rychlejší postup s iniciální denní dávkou 1 000 mg lze samozřejmě použít u pacientů hospitalizovaných, zejména pokud požadujeme rychlý nástup účinku. Automatické navýšení dávky až na 3 000 mg/den není u všech pacientů k dosažení dobrého účinku vždy nezbytné, zvyšujeme vždy postupně na základě účinku a snášenlivosti. Nezvyšujeme tedy, pokud záchvaty vymizí. U některých pacientů lze výjimečně dosáhnout dostatečného účinku i při dávkách nižších než 1 000 mg. Třebaže nebyla v klinických studiích prokázána zřetelná výhoda při použití denních dávek nad 3 000 mg, je možné u pacientů s patrným, ale neúplným účinkem levetiracetamu a při dobré snášenlivosti zkusit zvyšovat až na denní dávku 4 000 mg. Podobně jako účinek na záchvaty je nutné sledovat snášenlivost léku a při výskytu nežádoucích účinků, jako je například somnolence, zpomalit rychlost titrace, nebo se vrátit k nižší snášené dávce.

U dětí lze použít stejné principy při zahajování léčby. Doporučené iniciální dávkování je 20 mg/kg/den ve dvou denních dávkách se zvyšováním o 20 mg/kg/den po dvou týdnech do dávky 60 mg/kg/den. Nicméně zahájením v dávce 10 mg/kg/den lze snížit intenzitu případných poruch chování a umožnit jejich snazší zvládnutí. Cílová dávka je závislá na individuální reakci pacienta.

Literatura

     
  1. Abou-Khalil, B. Levetiracetam in the treatment of epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4:507–23.
  2.  
  3. Lim LL, Ahmed A. Limited efficacy of levetiracetam on myoclonus of different etiologies. Parkinsonism Relat Disord 2005;11:135–137.
  4.  
  5. Gelisse P, Crespel A, Genton P, et al. Dramatic effect of levetiracetam on epileptic negative myoclonus. Acta Neurol Scand 2003;107:302–3.
  6.  
  7. Schauer R, Singer M, Saltuari L, et al. Suppression of cortical myoclonus by levetiracetam. Mov Disord 2002;17:411–5.
  8.  
  9. Ardid D, Lamberty Y, Alloui A, et al. Antihyperalgesic effect of levetiracetam in neuropathic pain models in rats. Eur J  Pharmacol 2003;473:27–33.
  10.  
  11. Guay DR. Oxcarbazepine, topiramate, zonisamide, and levetiracetam: potential use in neuropathic pain. Am J Geriatr Pharmacother 2003;1:18–37.
  12.  
  13. Price MJ. Levetiracetam in the treatment of neuropathic pain: three case studies. Clin J Pain 2004;20:33–6.
  14.  
  15. Cochran JW. Levetiracetam as migraine prophylaxis. Clin J Pain 2004;20:198–9.
  16.  
  17. Miller GS. Efficacy and safety of levetiracetam in pediatric migraine. Headache 2004;44:238–43.
  18.  
  19. Post RM, Altshuler LL, Frye MA, et al. Preliminary observations on the effectiveness of levetiracetam in the open adjunctive treatment of refractory bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005;66:370–74.
  20.  
  21. Kaufman KR. Monotherapy treatment of bipolar disorder with levetiracetam. Epilepsy Behav 2004;5:1017–20.
  22.  
  23. Bersani G. Levetiracetam in bipolar spectrum disorders: first evidence of efficacy in an open, add- on study. Hum Psychopharmacol 2004;19:355–6.
  24.  
  25. Grunze H, Langosch J, Born C, et al. Levetiracetam in the treatment of acute mania: an open add-on study with an on-off-on design. J Clin Psychiatry 2003;64:781–4.
  26.  
  27. Lamberty Y, Margineanu DG, Klitgaard H. Effect of the new antiepileptic drug levetiracetam in an animal model of mania. Epilepsy Behav 2001;2:454–9.
  28.  
  29. Dooley M, Plosker GL. Levetiracetam. A review of its adjunctive use in the management of partial onset seizures. Drugs 2000; 60:871–93.
  30.  
  31. Madeja M, Margineanu DG, Gorji A, et al. Reduction of voltage-operated potassium currents by levetiracetam: a novel antiepileptic mechanism of action? Neuropharmacology 2003;45:661–71.
  32.  
  33. Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:9861–6.
  34.  
  35. Gillard M, Fuks B, Michel P, et al. Binding characteristics of [3H]ucb 30889 to levetiracetam binding sites in rat brain. Eur J Pharmacol 2003;478:1–9.
  36.  
  37. Carreno M. Levetiracetam. Drugs Today (Barc.). 2007;43:769–94.
  38.  
  39. Hovinga CA. Levetiracetam: a novel antiepileptic drug. Pharmacotherapy 2001;21:1375–88.
  40.  
  41. Ozcan M, Ayar A, Canpolat S, et al. Antinociceptive efficacy of levetiracetam in a mice model for painful diabetic neuropathy. Acta Anaesthesiol Scand 2008.
  42.  
  43. Archer DP, Lamberty Y, Wang B, et al. Levetiracetam reduces anesthetic-induced hyperalgesia in rats. Anesth Analg 2007; 104:180–5.
  44.  
  45. Slíva J, Doležal T, Procházková M, et al. Preemptive levetiracetam decreases postoperative pain in rats. Neuroendocrinology Letters 2008;29. In print.
  46.  
  47. Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin Pharmacokinet 2004;43:707–24.
  48.  
  49. French J. Use of levetiracetam in special populations. Epilepsia 2001;42(Suppl 4):40–3.
  50.  
  51. Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 2000;55:36–42.
  52.  
  53. Shorvon SD, Lowenthal A, Janz D, et al. Multicenter double- -blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000;41: 1179–86.
  54.  
  55. Ben-Menachem E, Gilland E. Efficacy and tolerability of levetiracetam during 1-year follow-up in patients with refractory epilepsy. Seizure 2003;12:31–5.
  56.  
  57. French J, Arrigo C. Rapid onset of action of levetiracetam in refractory epilepsy patients. Epilepsia 2005;46:324–6.
  58.  
  59. French J di Nicola S, Arrigo C. Fast and sustained efficacy of levetiracetam during titration and the first 3 months of treatment in refractory epilepsy. Epilepsia 2005;46:1304–7.
  60.  
  61. Leppik I, Morrell M, Godfroid P, et al. Seizure-free days observed in randomized placebo-controlled add-on trials with levetiracetam in partial epilepsy. Epilepsia 2003;44: 1350–2.
  62.  
  63. Leppik IE, Biton V, Sander JW, et al. Levetiracetam and partial seizure subtypes: pooled data from three randomized, placebo-controlled trials. Epilepsia 2003;44:1585–7.
  64.  
  65. Glauser TA, Ayala R, Elterman RD, et al. Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology 2006;66:1654–60.
  66.  
  67. Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P, et al. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007;68:402–8.
  68.  
  69. Berkovic SF, Knowlton RC, Leroy RF, et al. Placebo-controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy. Neurology 2007;69:1751–60.
  70.  
  71. Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P, et al. Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. Neurology 2008;70:607–16.
  72.  
  73. Bazil CW, Rose A, Resor S, et al. Levetiracetam may be more effective for late-onset partial epilepsy. Arch Neurol 2002;59:1905–8.
  74.  
  75. Motamedi M, Nguyen DK, Zaatreh M, et al. Levetiracetam efficacy in refractory partial-onset seizures, especially after failed epilepsy surgery. Epilepsia 2003;44:211–4.
  76.  
  77. Janszky J, Pannek HW, Janszky I, et al. Failed surgery for temporal lobe epilepsy: Predictors of long-term seizure-free course. Epilepsy Res 2005;64:35–44.
  78.  
  79. Morrell MJ, Leppik I, French J, et al. The KEEPER trial: levetiracetam adjunctive treatment of partial-onset seizures in an open-label community-based study. Epilepsy Res 2003;54:153–61.
  80.  
  81. Steinhoff BJ, Trinka E, Wieser HG. Levetiracetam in patients with refractory epilepsy: results of the SKATE trial in Austria, Germany and Switzerland. Seizure 2005;14:490–6.
  82.  
  83. Genton P, Sadzot B, Fejerman N, et al. Levetiracetam in a broad population of patients with refractory epilepsy: interim results of the international SKATE trial. Acta Neurol Scand 2006;113:387–94.
  84.  
  85. Lambrechts DA, Sadzot B, van Paesschen W, et al. Efficacy and safety of levetiracetam in clinical practice: results of the SKATE trial from Belgium and The Netherlands. Seizure 2006; 15:434–42.
  86.  
  87. Ferrendelli JA, French J, Leppik I, et al. Use of levetiracetam in a population of patients aged 65 years and older: a subset analysis of the KEEPER trial. Epilepsy Behav 2003;4:702–9.
  88.  
  89. Coppola G, Franzoni E, Verrotti A, et al. Levetiracetam or oxcarbazepine as monotherapy in newly diagnosed benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes BECTS: an open-label, parallel group trial. Brain Dev 2007;29:81–4.
  90.  
  91. Striano P, Coppola A, Pezzella M, et al. An open-label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy. Neurology 2007;69:250–4.
  92.  
  93. Magaudda A, Gelisse P, Genton P. Antimyoclonic effect of levetiracetam in 13 patients with Unverricht-Lundborg disease: clinical observations. Epilepsia 2004;45:678–81.
  94.  
  95. Kinirons P, Ibrahim N, Murphy K, et al. Efficacy of levetiracetam in a patient with Unverricht-Lundborg progressive myoclonic epilepsy. Neurology 2003;60:1394–5.
  96.  
  97. Papacostas S, Kkolou E, Papathanasiou E. Levetiracetam in three cases of progressive myoclonus epilepsy. Pharm World Sci 2007;29:164–6.
  98.  
  99. Mancuso M, Galli R, Pizzanelli C, et al. Antimyoclonic effect of levetiracetam in MERRF syndrome. J Neurol Sci 2006; 243:97–9.
  100.  
  101. Boccella P, Striano P, Zara F, et al. Bioptically demonstrated Lafora disease without EPM2A mutation: a clinical and neurophysiological study of two sisters. Clin Neurol Neurosurg 2003;106:5–9.
  102.  
  103. Krauss GL, Bergin A, Kramer RE, et al. Suppression of post- -hypoxic and post-encephalitic myoclonus with levetiracetam. Neurology 2001;56:411–2.
  104.  
  105. Genton P, Gelisse P. Suppression of post-hypoxic and post- -encephalitic myoclonus with levetiracetam. Neurology 2001; 57:1144–5.  
  106.  
  107. Striano P, Manganelli F, Boccella P, et al. Levetiracetam in patients with cortical myoclonus: a clinical and electrophysiological study. Mov Disord 2005;20:1610–4.
  108.  
  109. De Los Reyes EC, Sharp GB, Williams JP, et al. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Pediatr Neurol 2004;30:54–6.
  110.  
  111. Lagae L, Buyse G, Deconinck A, et al. Effect of levetiracetam in refractory childhood epilepsy syndromes. Eur J Paediatr Neurol 2003;7:123–8.
  112.  
  113. Lawlor KM, Devlin AM. Levetiracetam in the treatment of infantile spasms. Eur J Paediatr Neurol 2005;9:19–22.
  114.  
  115. Krauss GL, Betts T, Abou-Khalil B, et al. Levetiracetam treatment of idiopathic generalised epilepsy. Seizure 2003; 12:617–20.
  116.  
  117. Kumar SP, Smith PE. Levetiracetam as add-on therapy in generalised epilepsies. Seizure 2004;13:475–7.
  118.  
  119. Di Bonaventura C, Fattouch J, Mari F, et al. Clinical experience with levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy according to different syndrome subtypes. Epileptic Disord 2005;7:31–5.
  120.  
  121. Labate A, Colosimo E, Gambardella A, et al. Levetiracetam in patients with generalised epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure 2006;15:214–8.
  122.  
  123. Specchio LM, Gambardella A, Giallonardo AT, et al. Open label, long-term, pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res 2006;71:32–9.
  124.  
  125. Sharpe DV, Patel AD, Abou-Khalil B, et al. Levetiracetam monotherapy in juvenile myoclonic epilepsy. Seizure 2008; 17:64–8.
  126.  
  127. Gelisse P, Crespel A, Genton, P, et al. Dramatic effect of levetiracetam on epileptic negative myoclonus. Acta Neurol Scand 2003;107:302–3.
  128.  
  129. Aeby A, Poznanski N, Verheulpen D, et al. Levetiracetam efficacy in epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep: experience in 12 cases. Epilepsia 2005;46:1937–42.
  130.  
  131. Kossoff, EH, Boatman, D, Freeman, JM. Landau-Kleffner syndrome responsive to levetiracetam. Epilepsy Behav 2003; 4:571–5.
  132.  
  133. Kasteleijn-Nolst Trenite DG, Marescaux C, Stodieck S, et al. Photosensitive epilepsy: a model to study the effects of antiepileptic drugs. Evaluation of the piracetam analogue, levetiracetam. Epilepsy Res 1996;25:225–30.
  134.  
  135. Andermann E, Andermann F, Meyvisch P, et al. Seizure control with levetiracetam in juvenile myoclonic epilepsies. Epilepsia 2005;46(Suppl 8):205.
  136.  
  137. Rossetti AO, Bromfield EB. Determinants of success in the use of oral levetiracetam in status epilepticus. Epilepsy Behav 2006;8:651–4.
  138.  
  139. Falip M, Carreno M, Amaro S, et al. Use of levetiracetam in hospitalized patients. Epilepsia 2006;47:186–8.
  140.  
  141. Ruegg S, Naegelin Y, Hardmeier M, et al. Intravenous levetiracetam: Treatment experience with the first 50 critically ill patients. Epilepsy Behav 2008;12:477–80.
  142.  
  143. Knake S, Gruener J, Hattemer K, et al. Intravenous levetiracetam in the treatment of benzodiazepine-refractory status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007 Sep 26. [Epub ahead of print].
  144.  
  145. Kinirons P, McCarthy M, Doherty CP, et al. Predicting drug- -resistant patients who respond to add-on therapy with levetiracetam. Seizure 2006;15:387–92.
  146.  
  147. Nakken KO, Eriksson AS, Lossius R, et al. A paradoxical effect of levetiracetam may be seen in both children and adults with refractory epilepsy. Seizure 2003;12:42–6.
  148.  
  149. Coppola G, Mangano S, Tortorella G, et al. Levetiracetam during 1-year follow-up in children, adolescents, and young adults with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2004;59:5–42.
  150.  
  151. Loscher W, Honack D. Development of tolerance during chronic treatment of kindled rats with the novel antiepileptic drug levetiracetam. Epilepsia 2000;41:1499–506.
  152.  
  153. Krakow K, Walker M, Otoul C, et al. Long-term continuation of levetiracetam in patients with refractory epilepsy. Neurology 2001;56:1772–4.
  154.  
  155. Abou-Khalil B, Lazenby B. Long-term experience with levetiracetam. Epileptic Disord 2003;5(Suppl 1):S33–7.
  156.  
  157. Betts T, Yarrow H, Greenhill L, et al. Clinical experience of marketed Levetiracetam in an epilepsy clinic-a one year follow up study. Seizure 2003;12:36–40.
  158.  
  159. Ben-Menachem E, Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. European Levetiracetam Study Group. Epilepsia 2000;41:276–83.
  160.  
  161. Nicolson A, Lewis SA, Smith DF. A prospective analysis of the outcome of levetiracetam in clinical practice. Neurology 2004;63:568–70.
  162.  
  163. Depondt C, Yuen AW, Bell GS, et al. The long term retention of levetiracetam in a large cohort of patients with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:101–3.
  164.  
  165. Kuba R, Novotna I, Brazdil M, et al. Long-term levetiracetam treatment of epilepsy patients: clinical audit. Epilepsy Res 2006;72:111–9.
  166.  
  167. Loscher W, Schmidt D. Experimental and clinical evidence for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsia 2006;47:1253–84.
  168.  
  169. Glauser TA, Pellock JM, Bebin EM, et al. Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open-label trial. Epilepsia 2002;43:518–24.
  170.  
  171. Abou-Khalil B, Hemdal P, Privitera MD. An open-label study of levetiracetam at individualised doses between 1000 and 3000 mg day-1. in adult patients with refractory epilepsy. Seizure 2003;12:141–9.
  172.  
  173. French J, Edrich P, Cramer JA. A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug. Epilepsy Res 2001;47:77–90.
  174.  
  175. Cramer JA, De Rue K, Devinsky O, et al. A systematic review of the behavioral effects of levetiracetam in adults with epilepsy, cognitive disorders, or an anxiety disorder during clinical trials. Epilepsy Behav 2003;4:24–32.
  176.  
  177. Brodtkorb E, Klees TM, Nakken, KO, et al. Levetiracetam in adult patients with and without learning disability: focus on behavioral adverse effects. Epilepsy Behav 2004;5:31–5.
  178.  
  179. Mula M, Trimble MR, Yuen A, et al. Psychiatric adverse events during levetiracetam therapy. Neurology 2003;61:704–6.
  180.  
  181. Mula M, Trimble MR, Sander JW. Psychiatric adverse events in patients with epilepsy and learning disabilities taking levetiracetam. Seizure 2004;13:55–7.  
  182.  
  183. Mula M, Trimble MR, Sander JW. Are psychiatric adverse events of antiepileptic drugs a unique entity? A study on topiramate and levetiracetam. Epilepsia 2007;48:2322–6.
  184.  
  185. White JR, Walczak TS, Leppik IE, et al. Discontinuation of levetiracetam because of behavioral side effects: a case-control study. Neurology 2003;61:1218–21.
  186.  
  187. Wheless JW, Ng YT. Levetiracetam in refractory pediatric epilepsy. J Child Neurol 2002;17:413–5.
  188.  
  189. Kossoff EH, Bergey GK, Freeman JM, et al. Levetiracetam psychosis in children with epilepsy. Epilepsia 2001;42:1611–3.
  190.  
  191. Youroukos S, Lazopoulou D, Michelakou D, et al. Acute psychosis associated with levetiracetam. Epileptic Disord 2003; 5:117–9.
  192.  
  193. Arif H, Buchsbaum R, Weintraub D, et al. Comparison and predictors of rash associated with 15 antiepileptic drugs. Neurology 2007;68:1701–9.
  194.  
  195. Hunt S, Craig J, Russell A, et al. Levetiracetam in pregnancy: preliminary experience from the UK Epile

    Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


    Přihlášení

     

    Předplatné

    Více o předplatném

     
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky