Paliperidon

Číslo: 6 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Psychiatrie
Autoři: MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc.1
Autoři - působiště: Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
1 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice, Brno

Souhrn

Paliperidon je nové atypické antipsychotikum, farmakologicky aktivní metabolit risperidonu. Přichází v inovativní lékové formě OROS (ORal Osmotic System), která umožňuje stabilní uvolňování účinné látky po dobu 24 hodin, čímž nedochází k fluktuacím plazmatických koncentrací.

Úvod

Atypické antipsychotikum risperidon, které bylo uvedeno do klinické praxe v roce 1993, patří dnes celosvětově mezi nejpoužívanější léčiva v terapii schizofrenie (poprvé publikovali výsledky dvojitě zaslepené studie Švestka a spol. v roce 1990). [1] Je velmi účinné proti pozitivním i negativním příznakům schizofrenie a při vhodném dávkování má také poměrně nízký výskyt extrapyramidových nežádoucích projevů. V současnosti používaná forma s okamžitým uvolňováním má nevýhodu nutnosti postupné titrace dávky a výkyvů v plazmatických koncentracích účinné látky. Tyto výkyvy ovlivňují obsazenost dopaminových receptorů v mozku, což může na jedné straně vést ke snížení účinnosti a na druhé straně ke zvýšenému výskytu nežádoucích účinků. Farmakokinetickou variabilitu risperidonu způsobuje také jeho metabolismus cestou geneticky polymorfního jaterního cytochromu CYP2D6. [2] Paliperidon (9-hydroxyrisperidon, obchodní název Invega, Janssen Cilag) v nové lékové formě by měl tyto slabé stránky risperidonu minimalizovat. Syntetizování paliperidonu je také prvním krokem k vytvoření dalšího depotního injekčního antipsychotika 2. generace a k jeho uvedení do praxe. Paliperidon palmitát ve formě injekcí byl připraven s pomocí nanotechnologie, která zlepšuje biologickou dostupnost léku jeho transformací do nanometrových částic (< 200 nm). Injekce palmitátu paliperidonu jsou již ve fázi klinického zkoušení, v němž jsou aplikovány dávky 25, 50, 75 a 100 mg jednou za měsíc. [3-5]

Nynější přehled farmakologických a klinických poznatků o paliperidonu má doplnit dosud publikované údaje v české literatuře. [6,7]

Farmakologie paliperidonu

Paliperidon je nové atypické antipsychotikum, farmakologicky aktivní metabolit risperidonu. Přichází v inovativní lékové formě OROS (ORal Osmotic System), která umožňuje stabilní uvolňování účinné látky po dobu 24 hodin, čímž nedochází k fluktuacím plazmatických koncentrací. [8]  

Mechanismus účinku a farmakodynamika

Paliperidon (9-hydroxyrisperidon) je antagonista dopaminových receptorů D2 a serotoninových receptorů 5-HT2A, patří tak do skupiny atypických antipsychotik typu SDA (serotoninoví a dopaminoví antagonisté). V nižší míře blokuje také adrenergní receptory α1 a α2 a histaminové H1-receptory. Naproti tomu nemá žádnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo β-adrenergním receptorům. [8]

Po jednorázové dávce paliperidonu v systému OROS (4 mg) došlo u zdravých dobrovolníků k obsazenosti dopaminových D2-receptorů na úrovni 64 % za 22 hodin a při použití paliperidonu ve formě s rychlým uvolňováním to bylo za stejný časový úsek 53 %. Při použití paliperidonu ve formě OROS je k obsazení dopaminových receptorů v rozmezí 60–70 % (požadovaná hladina pro antipsychotický účinek) potřeba nižších plazmatických koncentrací než při užití formy s rychlým uvolňováním. [9]

Pozorována byla také obsazenost dopaminových D2-receptorů u pacientů léčených paliperidonem (3–9 mg denně). Mezi striatem a temporální kůrou nebyly zjištěny významné rozdíly v obsazenosti receptorů, která na obou místech dosahovala 70–80 % při terapeutických dávkách. [10]


Obrázek č. 1

ft

Farmakokinetické vlastnosti

Farmaceutický systém OROS (ORal Osmotic System) byl vyvinut v laboratořích firmy Alza v 70. letech a byl využit pro různé systémy s řízeným uvolňováním pro mnoho léčiv v různých oblastech medicíny (např. nifedipin, glipizid, oxybutinin, methylphenidát, verapamil, hydromorphon). [11,12]

Atypické antipsychotikum paliperidon využívá technologie OROS na principu osmózy ke kontrolovanému uvolňování léčiva ze systému, čímž se liší od všech zatím dostupných technologií a lékových forem antipsychotik, pracujících na bázi pasivního uvolňování účinné látky. Po požití léku se uvolní barevná potahová vrstva systému, přes semipermeabilní stěnu systému proniká voda, která působí rovnoměrné zvětšování bobtnacího jádra a následně dochází ke kontinuálnímu uvolňování účinné látky (paliperidonu) do organismu dvěma otvory vytvořenými laserem. Nejprve se větší rychlostí vyprázdní první kompartment a poté pomaleji druhý kompartment obsahující účinnou látku. Po 24 hodinách je uvolňování účinné látky zastaveno a pevný obal systému se vyloučí trávicím ústrojím. [8]

Biologická dostupnost paliperidonu OROS je 28 %. V dávkovém rozmezí 3–12 mg má lék lineární farmakokinetické vlastnosti. Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky (dávka paliperidonu 6 mg) bylo dosaženo maximální plazmatické koncentrace (11,7 ng/ml) za 25 hodin. Současné podání paliperidonu s potravou zvyšuje maximální plazmatické koncentrace (cmax) o 60 % a hodnoty plochy pod křivkou (AUC) o 54 %. Při vazbě na plazmatické bílkoviny 74 % má paliperidon distribuční objem 487 litrů. Paliperidon je v organismu přítomen ve formě dvou opticky aktivních enantiomerů, jako (+) paliperidon a (–) paliperidon, které mezi sebou vzájemně přecházejí. [9]

Paliperidon je z organismu vylučován převážně ledvinami v nezměněné podobě a jen malé množství je metabolizováno v játrech cytochromy P-450. Genetický polymorfismus v aktivitě cytochromu CYP2D6 neměl na farmakokinetiku paliperidonu vliv. Celková rychlost clearance paliperidonu je 7,9 l/h. Nedávno publikovaná farmakokinetická analýza vzorků od pacientů ze studie CATIE (celkem 490 vzorků) ukázala, že věk pacientů měl významný vliv na hodnotu clearance 9-OH-risperidonu, který je identický s paliperidonem. Podobně byl tento kinetický parametr ovlivňován tím, zda šlo o pomalé, rychlé nebo ultrarychlé metabolizátory. [13] U pacientů s poruchou renálních funkcí je třeba upravit dávkování paliperidonu, protože dochází k významnému prodlužování biologického poločasu eliminace a poklesu clearance. Mírná až středně těžká porucha jaterní eliminace takovou úpravu nevyžaduje. [8]

Klinické studie

Klinické zkoušení paliperidonu ve III. fázi bylo provedeno ve třech dvojitě zaslepených randomizovaných studiích s 1 692 nemocnými se schizofrenní poruchou. Paliperidon ER (extended-release) ve fixních dávkách 3–15 mg/den byl porovnáván s placebem a olanzapinem v šestitýdenní léčbě (tabulka 1). (V celém textu je označením paliperidon míněn paliperidon ER tablety.) Studie dokončilo 972 pacientů. Do čtvrté dvojitě zaslepené studie byli zařazeni jen nemocní se schizofrenií starší 65 let, kteří byli léčeni flexibilními dávkami paliperidonu. V páté dvojitě zaslepené studii byla porovnána účinnost a snášenlivost paliperidonu, quetiapinu a placeba po dobu 6 týdnů. Paliperidon byl podáván i dlouhodobě v jedné dvojitě zaslepené studii zaměřené na prevenci rekurence symptomů (n = 207) a u 1 170 nemocných, kteří po dvojitě zaslepené fázi pokračovali v otevřené léčbě paliperidonem po dobu 52 týdnů.


Obrázek č. 2

ft

Krátkodobé klinické studie

Ve třech podobně uspořádaných klinických studiích byla ověřována účinnost paliperidonu proti placebu u 1 692 nemocných se schizofrenní poruchou. [14-16] Nemocní museli splňovat kritéria diagnózy schizofrenie podle DSM-IV, museli být starší 18 let a iniciální intenzita psychopatologie musela být vyšší než 70 bodů celkového skóre (CS) stupnice PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale). [17] Pacienti dostávali paliperidon ER ve fixních dávkách 3, 6, 9, 12 nebo 15 mg denně, nebo placebo, nebo olanzapin 10 mg denně. Olanzapin byl ve studiích použit jako indikátor správnosti zvolené metodiky studie. Klinické ověřování dokončilo 972 léčených. Primárním kritériem účinku byla změna CS škály PANSS po 6 týdnech a sekundárními kritérii byly ovlivnění faktorů PANSS, CGI (Clinical Global Impression) a škály PSP (Personal and Social Performance).

Do poolované analýzy dosažených terapeutických výsledků všech tří studií bylo zařazeno 1 306 nemocných. [17] Z nich 123 dostávalo paliperidon v dávce 3 mg/den, 234 v dávce 6 mg/den, 245 v dávce 9 mg/den, 240 v dávce 12 mg/den a 113 v dávce 15 mg/den, a u 351 pacientů bylo podáváno placebo. Po všech dávkách paliperidonu bylo dosaženo většího snížení CS PANSS, CGI a PSP než po placebu (vše < 0,001). Po 6 týdnech léčby došlo k signifikantnímu poklesu CS PANSS po všech dávkách paliperidonu oproti placebu (p < 0,01) a ve všech faktorech PANSS (příznaky pozitivní, negativní, afektivní, hostilita/excitovanost, dezorganizace myšlení) (obrázek 1). Podíl responderů (pokles CS PANSS ≥ 30 %) dosáhl 39,8 % léčených paliperidonem v denní dávce 3 mg, 53,2 % léčených 6 mg, 48,2 % při 9 mg, 56,7 % při 12 mg, 52,7 % při 15 mg a jen 27,4 % po placebu (všechny dávky paliperidonu signifikantně účinnější než placebo; p < 0,001). Terapeutická účinnost paliperidonu a olanzapinu se významně nelišila.

CS PSP se signifikantně zvýšilo při terapii paliperidonem oproti placebu. Přibližně 20 % léčených paliperidonem dosáhlo ≥ 71 bodů na škále PSP, což znamená jen mírnou nebo žádnou sociální dysfunkci. [15]

V post-hoc analýze výsledků léčby byl paliperidon významně účinnější než placebo u nemocných předléčených risperidonem, olanzapinem nebo jinými antipsychotiky. [18] Dále byl paliperidon významně úspěšnější než placebo u nemocných s krátkou dobou trvání schizofrenní poruchy (do 5 let) i u pacientů se závažnou intenzitou psychopatologie (CS PANSS > 105 bodů), s dominujícími afektivními symptomy nebo negativními příznaky. [19-22] Účinnost paliperidonu byla obdobná u 217 nemocných s iniciální CS PANSS ≥ 105 bodů a pacientů s CS PANSS < 105 bodů, tedy u pacientů s velmi těžkou i středně vyjádřenou psychopatologií.


Obrázek č. 3

ft

Rychlost nástupu terapeutického účinku paliperidonu

V poolované analýze byla zkoumána i rychlost nástupu antipsychotického účinku paliperidonu ve fixních dávkách 3, 6, 9 a 12 mg bez iniciální titrace. [23] Za nástup antipsychotického účinku byl považován první den, kdy došlo k významně vyššímu poklesu CS PANSS a CGI-I po paliperidonu oproti placebu; druhou podmínkou bylo, že se toto zlepšení psychického stavu udrželo po celou dobu 6 týdnů. Podle škály PANSS byl nástup účinku paliperidonu velmi rychlý, a to již od 4. dne (p < 0,001), a podle škály CGI-I od 8. dne léčby (p < 0,005), a to při všech denních dávkách paliperidonu. Takto rychlé ovlivnění psychopatologie bylo patrné i ve všech faktorech stupnice PANSS (příznaky pozitivní, negativní, afektivní, hostilita/excitovanost, dezorganizované myšlení).

Další skupina autorů použila poněkud jiná kritéria definice nástupu antipsychotického působení paliperidonu, a to pokles CS PANSS ≥ 30 % nebo 20 % a konečné skóre CGI-I 1 + 2 nebo zlepšení o 2 stupně. [24] Definici poklesu CS PANSS ≥ 30 % splnilo po 8 dnech signifikantně více nemocných léčených paliperidonem než placebem a tento pokles u nich přetrvával do konce studie (23,7 % vs 11,1 %; p < 0,001). Při použití mírnějšího měřítka zlepšení (pokles CA PANSS ≥ 20 %) bylo zaznamenáno zlepšení opět u významně většího počtu nemocných při léčbě paliperidonem než placebem již po 4 dnech léčby a přetrvávalo u významně většího podílu nemocných na aktivní léčbě než na placebu (62,8 % vs 35,6 %; p < 0,001).

Paliperidon v léčbě negativních schizofrenních symptomů

Z databáze všech tří dvojitě zaslepených studií bylo vybráno 270 pacientů s převažující negativní symptomatologií. [22] Nemocní museli splňovat podmínku, aby skóre negativních příznaků bylo ≥ 40 % možného maxima a zároveň skóre pozitivních příznaků bylo < 40 % možného maxima v subškále PANSS. Signifikantního poklesu skóre negativních příznaků v subškále PANSS bylo dosaženo po 6 týdnech léčby paliperidonem v denních dávkách 3, 9 a 12 mg (nikoliv 6 mg) oproti placebu.

Ke zhodnocení terapeutického působení paliperidonu na negativní symptomatologii nemocných ve třech dvojitě zaslepených šestitýdenních studiích byla použita tzv. path analýza u 937 léčených. [25] Paliperidon přímo redukoval negativní schizofrenní příznaky z 33 % a nepřímo z 51 % ovlivněním pozitivních symptomů, z 18 % redukcí depresivní symptomatologie a ze 2,1 % ovlivněním psychomotoriky.  

Účinnost paliperidonu u nemocných se závažnou formou schizofrenie

Následná analýza tří šestitýdenních studií byla provedena i u 217 nemocných se závažnou formou schizofrenie, definovanou CS PANSS ≥ 105 bodů. [26] Terapeutická úspěšnost paliperidonu podle škál PANSS, CGI-I a PSP byla i u závažných (těžkých) forem schizofrenie signifikantně vyšší než u placeba.

Účinnost paliperidonu u schizofreniků předléčených risperidonem

Do sekundární analýzy bylo vybráno 198 nemocných, kteří před zahájením tří dvojitě zaslepených studií byli léčeni risperidonem v průměrné dávce 4,2 mg denně po dobu průměrně 418 dnů. [20] Tito nemocní pak byli léčeni paliperidonem, nebo jim bylo podáváno placebo. Při terapii paliperidonem došlo k signifikantnímu poklesu CS PANSS, subškály negativních příznaků a CS PSP oproti placebu. Studii dokončilo 61,3 % pacientů léčených paliperidonem a 42,9% při podávání placeba. Po 6 týdnech léčby nebyl zaznamenán rozdíl ve výskytu EPS při podávání paliperidonu v porovnání s placebem (18,3 % vs 12,5 %). V konečných laboratorních hodnotách glykemie a lipidemie nebyl zjištěn rozdíl mezi paliperidonem a placebem, ale při léčbě paliperidonem došlo k významnému zvýšení prolaktinemie a hmotnosti oproti placebu.

Léčba starších schizofreniků paliperidonem

Ve dvojitě zaslepené studii bylo 114 schizofreniků starších 65 let léčeno paliperidonem nebo placebem po dobu 6 týdnů. [27,28] Průměrná denní dávka paliperidonu činila 8,3 mg. Paliperidon byl významně účinnější než placebo v redukci CS PANSS a subškál pro pozitivní a negativní příznaky, stejně jako v položce anxieta/deprese. Počet responderů (pokles CS PANSS ≥ 30 %) činil 38 % při terapii paliperidonem a 29 % při podávání placeba. Pro nežádoucí účinky studii nedokončilo jen 7 % léčených paliperidonem a 8 % při podávání placeba. Nejčastěji se vyskytly extrapyramidové příznaky (u 11 % při paliperidonu a 5 % při placebu), tachykardie (jen po paliperidonu u 16 %), insomnie (u 9 % a 11 %), somnolence (u 5 % a 3 %) a hypotenze (jen po paliperidonu u 5 %). U nemocných léčených paliperidonem nedošlo ke zvýšení hmotnosti, hodnot lipidů ani glykemie a nebyl zaznamenán žádný výskyt tardivní dyskineze. Zvýšená prolaktinemie se vyskytla přibližně u poloviny léčených. V otevřeném prodloužení podávání paliperidonu na 6 měsíců byla snášenlivost paliperidonu obdobná jako v šestitýdenní studii. [27]  

Dvojitě zaslepené srovnání paliperidonu s quetiapinem

Do dvojitě zaslepené randomizované studie bylo zařazeno 394 hospitalizovaných pacientů s akutní exacerbací psychózy. [29] Pacienti byli léčeni paliperidonem (9–12 mg/den), nebo quetiapinem (600–800 mg/den), nebo jim bylo podáváno placebo, vše po dobu 6 týdnů. První dva týdny monoterapie byly následovány čtyřmi týdny s možností přidat k testovaným lékům do kombinace další psychofarmaka. Účinnost paliperidonu od 5. do 14. dne byla signifikantně vyšší než quetiapinu a placeba dle CS PANSS (p < 0,001) (obrázek 2). Paliperidon, ale nikoliv quetiapin, signifikantně snižoval CS PANSS i po 6 týdnech (p = 0,023). Ve 3.–6. týdnu léčby byla další psychofarmaka přidána u 53 % pacientů léčených paliperidonem, 55,4 % quetiapinem a 66,7 % dostávajících placebo. Paliperidon byl kombinován s dalšími antipsychotiky u 42 % pacientů, quetiapin u 51,2 % a placebo u 61,7 % léčených. Nejčastějšími nežádoucími účinky při terapii paliperidonem, resp. quetiapinem, resp. při podávání placeba byly tremor (14 %, 5 %, 8 %), somnolence (9 %, 12 %, 1 %), insomnie (10 %, 9 %, 11 %) a cefalgie (12 %, 8 %, 14 %). Nežádoucí reakce vedly k předčasnému přerušení léčby paliperidonem u 6 % pacientů, quetiapinem u 10 % a placebem u 6 %.


Obrázek č. 4

ft

Dlouhodobé studie

Účinnost paliperidonu v prevenci relapsů schizofrenní psychózy byla zkoumána v 52týdenní placebem kontrolované studii. [30] Pacienti byli nejprve v otevřeném uspořádání léčeni paliperidonem (3–15 mg/den) při hospitalizaci po dobu 8 týdnů a pak ambulantně po dalších 6 týdnů za účelem stabilizace poruchy. Poté bylo do dvojitě zaslepené studie zařazeno 207 pacientů se schizofrenií, kteří byli léčeni paliperidonem, nebo jim bylo podáváno placebo. Hlavním měřítkem byl výskyt relapsu, který byl definován buď rehospitalizací, nebo zvýšením CS PANSS ≥ 25 %, nebo zvýšením CGI-I ≥ 4 body, nebo zhoršením některých symptomů PANSS ≥ 5 bodů, nebo manifestací suicidálního, homicidního nebo sebepoškozujícího chování. Studii dokončilo 179 pacientů, z nichž u 36 % se vyskytl relaps. K relapsu došlo u významně vyššího počtu pacientů, jimž bylo podáváno placebo, než při terapii paliperidonem (52 % vs 28 %; p < 0,001). Rovněž doba do nástupu relapsu byla významně kratší při podávání placeba než při léčbě paliperidonem (průměrně 23 dnů vs 68 dnů). K rehospitalizaci došlo u 22,5 % nemocných na placebu a jen u 6,7 % léčených paliperidonem. [31] V průběhu 52 týdnů bylo zaznamenáno větší snížení CS PANSS při terapii paliperidonem v porovnání s placebem (obrázek 3).

Tři dvojitě zaslepené šestitýdenní studie byly prodlouženy na 52 týdnů a všech 1 083 nemocných bylo v otevřeném uspořádání léčeno paliperidonem v denních dávkách 3–12 mg. [32] Po jednom roce léčby dosáhlo zlepšení (pokles CS PANSS ≥ 30 %) 68 % pacientů ve skupině placebo/paliperidon, 69 % při sledu paliperidon/paliperidon a 66 % nemocných dostávajících sled olanzapin/paliperidon. Zlepšení ve stupnici PSP (minimálně v jedné kategorii) bylo dosaženo u 58,7 % pacientů dostávajících sled placebo/paliperidon, 47,5 % dostávajících paliperidon/paliperidon a 43,7 % nemocných dostávajících olanzapin/paliperidon. Rehospitalizace pro relaps psychózy byly zaznamenány u 5 % nemocných, exacerbace schizofrenní poruchy u 4 % a agitovanost u 1,2 % z celkového počtu 1 083 nemocných otevřeně léčených paliperidonem (EMEA 2007). [33] Z nežádoucích příznaků byly nejčastěji pozorovány extrapyramidové symptomy (EPS) celkem u 25 % léčených; výskyt EPS byl obdobný ve skupině se sekvencí placebo/paliperidon, paliperidon/paliperidon a olanzapin/paliperidon (32 %, 23 %, 25 %). Za 52 týdnů léčby paliperidonem došlo ke zvýšení hmotnosti v průměru o 1,1 ± 5,47 kg. Zvýšení hmotnosti ≥ 7 % proti iniciálním hodnotám bylo pozorováno u 15 % pacientů. Z laboratorních hodnot nedošlo k významným změnám v glykemii, inzulinemii ani lipidemii. Po jednom roce mírně poklesly průměrné hodnoty prolaktinemie (–23,97 ng/ml u mužů, –5,16 ng/ml u žen). V prvních 24 týdnech bylo pozorováno mírné zvýšení prolaktinemie a v druhém půlroce mírný pokles, ale nikoliv plná normalizace hodnot prolaktinemie.  

Paliperidon a spánek

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo při použití polysomnografie a subjektivního dotazníku (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire) zjištěno u 36 pacientů se schizofrenií zlepšení insomnie bez následné denní somnolence. [34] Bylo pozorováno zkrácení latence do nástupu spánku, snížení počtu nočních probuzení a významné prodloužení celkové doby spánku, non-REM fáze 2 a REM spánku ve srovnání s placebem.  

Paliperidon v porovnání s quetiapinem v léčbě akutní mánie

Budoucí indikací paliperidonu by mohla být akutní mánie. Zatím byla zveřejněna první dvojitě zaslepená studie, v níž bylo léčeno 486 nemocných s akutní manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy typu I. [35] Nemocným byl podáván paliperidon 3–12 mg/den, nebo placebo, nebo quetiapin 400–800 mg/den po dobu tří týdnů. Quetiapin byl použit jako indikátor správnosti zvolené metodiky studie. Od 2. dne léčby byl paliperidon účinnější než placebo a stejně účinný jako quetiapin. Při léčbě paliperidonem bylo zaznamenáno zlepšení u 55,8 % nemocných, při placebu u 34,6 % a při quetiapinu u 49 % (zlepšení bylo definováno jako pokles stupnice YMRS ≥ 50 %). Z nežádoucích účinků při terapii paliperidonem se vyskytly častěji (proti placebu) somnolence, extrapyramidové příznaky, obstipace a dyspepsie a při podávání quetiapinu somnolence, sedace, závratě, letargie a suchost v ústech. Extrapyramidové reakce byly korigovány anticholinergiky u 17 % léčených paliperidonem, u 7 % léčených quetiapinem a u 5 % při podávání placeba. Přesmyk do deprese (měřeno škálou MADRS – Montgomery and Āsberg Depression Rating Scale) nebyl častější při terapii paliperidonem než při podávání placeba (4,3 % vs 9 %; p = 0,104).


Obrázek č. 5

ft

Dávkování a předávkování

Vzhledem k prodlouženému osmotickému uvolňování paliperidonu postačuje jej podávat jednou denně ráno. Výrobce označuje za iniciální dávku 6 mg/den, kterou je možno plnou podat ihned bez postupné titrace dávky. Podle potřeby je možno denní dávku zvýšit na 9, popř. 12 mg, s vyčkávací přestávkou vždy minimálně 5 dnů. Ve vztahu k jídlu má pacient trvale dodržovat, zda užívá paliperidon při jídle, nebo po jídle. Tučné jídlo zvyšuje možnou expozici organismu paliperidonu. Při mírném až středně těžkém narušení jaterní funkce není nutno měnit denní dávku, zatímco při snížení funkce ledvin výrobce doporučuje léčbu zahájit nižší dávkou 3 mg/den.

Dosud bylo zaznamenáno jen několik případů předávkování a nejvyšší požitá dávka činila 405 mg. Příznaky předávkování jsou extrapyramidové symptomy, nejistá chůze, ospalost, hypotenze, tachykardie a prodloužení intervalu QT. Proti intoxikaci paliperidonem neexistuje specifické antidotum. Doporučují se obvyklé postupy jako zajištění dýchání, dostatečná oxygenace a gastrická laváž (aktivní uhlí s laxativem), při křečích anticholinergika. Nutné je trvalé EKG monitorování. Při hypotenzi nesmí být použit ani dopamin, ani adrenalin, ale jen léky typu noradrenalinu, protože stimulace β-receptorů může prohloubit hypotenzi pro antagonistické působení paliperidonu na a-adrenalinové receptory.


Obrázek č. 6

ft

Nežádoucí účinky

Z poolované analýzy tří dvojitě zaslepených šestitýdenních studií vyplynulo, že studie dokončilo 55 %, 56 %, 66 %, 64 % a 71 % pacientů léčených paliperidonem v denních dávkách 3, 6, 9, 12 a 15 mg ve srovnání s jen 39 % nemocných dostávajících placebo. Pro nežádoucí účinky studii nedokončilo 5 % pacientů při podávání placeba a 2–7 % léčených paliperidonem. [17]

Z nežádoucích účinků při terapii paliperidonem byly zaznamenány extrapyramidové symptomy, jež byly závislé na výši použité denní dávky. Také některé další nežádoucí příznaky jako somnolence, ortostatická hypotenze a hypersalivace byly častěji pozorovány při vyšších denních dávkách. [8] Přehled výskytu některých nežádoucích účinků po paliperidonu, placebu a olanzapinu podává tabulka 2.

Extrapyramidové nežádoucí účinky

Extrapyramidová symptomatologie (EPS) se vyskytla dvakrát častěji při léčbě paliperidonem než při podávání placeba. V šestitýdenních studiích v doporučených denních dávkách 6 mg byl výskyt EPS srovnatelný s placebem. Při vyšších denních dávkách 9 a 12 mg byl pozorován EPS u 25 % a 26 % léčených oproti 11 % při podávání placeba. Výskyt EPS se zvyšoval s vyšší denní dávkou paliperidonu.9 Při léčbě paliperidonem byl pozorován častější výskyt EPS než po terapii olanzapinem.30 V dlouhodobém 52týdenním sledování byly zaznamenány EPS u 31 % léčených. [36] Většina symptomů se objevila v počátcích léčby a odezněla během 3 týdnů pokračující terapie.

Ortostatická hypotenze

Ortostatická hypotenze se obvykle vyskytla v počátcích léčby. Vzhledem k jejímu výskytu je nutná zvýšená opatrnost při podávání paliperidonu nemocným s kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním či dehydratovaným pacientům. Podle poolované analýzy tří dvojitě zaslepených šestitýdenních studií se synkopy vyskytly u 0,8 % léčených paliperidonem proti 0,3 % při podávání placeba. Ortostatická hypotenze byla zaznamenána u 2,5 % léčených paliperidonem proti 0,8 % pacientů dostávajících placebo. Ortostatická hypotenze byla pozorována častěji při paliperidonu ve vyšších denních dávkách 12 a 15 mg (4 % a 3 %) než při dávkách nižších 3, 6 a 9 mg (2 %, 1 % a 2 % léčených). V jednoroční studii se vyskytla ortostatická hypotenze u 5 % léčených paliperidonem a 2 % při aplikaci placeba. [36]  

Somnolence

Celkový výskyt somnolence při léčbě paliperidonem byl obdobný jako při podávání placeba (9 % vs 7 %). Somnolence byla pozorována častěji při vyšších denních dávkách 6–15 mg, a to u 9–11 % léčených, kdežto při nižším dávkování 3 mg/den se vyskytla jen u 6 % léčených. Somnolence se vyskytla u 19 % pacientů při terapii olanzapinem (EMEA 2007; Scientific Discussion). [33]

Prolaktinemie

Paliperidon zvyšuje prolaktinemii a toto zvýšení přetrvává i při dlouhodobém podávání léku. Zvýšení prolaktinemie bylo pozorováno u 67 % léčených, ale klinické projevy hyperprolaktinemie byly hlášeny jen u 2 % léčených paliperidonem v denních dávkách 3–12 mg. Při dávce 15 mg/den se výskyt klinických projevů hyperprolaktinemie zvýšil na 4 % pacientů oproti nulovému výskytu při podávání placeba. U žen byla při léčbě paliperidonem pozorována vyšší prolaktinemie než u mužů. [16] Paliperidon významně více zvyšoval prolaktinemii než olanzapin. [31] Knegtering a spol. [37] prokázali, že příčinou zvýšené prolaktinemie je zejména 9-hydroxyrisperidon (= paliperidon) při terapii risperidonem. Toto pozorování potvrdila i Melkerssonová. [38]  

Interval QT

Paliperidon mírně prodlužoval interval QTc (statistická významnost jen po dávce 9 mg). Neměl by se proto podávat spolu s léky prodlužujícími interval QT, nemocným s vrozeným prodloužením intervalu QT a nemocným s anamnézou srdeční arytmie.  

Tělesná hmotnost

Zastoupení nemocných se zvýšením iniciální hmotnosti o ≥ 7 % po 6 týdnech léčby paliperidonem bylo obdobné jako po podávání placeba (7 a 6 % vs 5 %) a signifikantně nižší než při terapii olanzapinem (obrázek 4).17,31 Při vyšších denních dávkách bylo zastoupení nemocných se zvýšenou hmotností vyšší, a to po 9 mg/den a 12 mg/den vždy u 9 % léčených a po 15 mg/den u 18 % pacientů, tedy stejně jako po léčbě olanzapinem (18 %). [33,39] V dlouhodobé studii se po 24 týdnech léčby hmotnost zvýšila v průměru o 1,8 kg při léčbě paliperidonem a o 0,2 kg při podávání placeba. [36] Při otevřeném prodloužení bylo 1 083 pacientů léčeno paliperidonem v průměrné dávce 10,1 mg/den po dobu 52 týdnů; zvýšení hmotnosti bylo malé, v průměru 1,1 ± 5,5 kg. Ke zvýšení hmotnosti ≥ 7 % proti iniciálním hodnotám došlo u 15 % léčených paliperidonem v dlouhodobých extenčních studiích. [32]  

Metabolické nežádoucí účinky

Při šestitýdenní léčbě paliperidonem nedošlo k signifikantním změnám koncentrací lipidů (cholesterol, triglyceridy, LDL a HDL) ani ke změnám glukózového metabolismu (glykemie, inzulinemie) v porovnáni s placebem. [39] Paliperidon významně méně zvyšoval cholesterol a triglyceridy než olanzapin a nelišil se od olanzapinu ve změnách glykemie a inzulinemie. [31] U 1 083 pacientů byla léčba paliperidonem v otevřeném uspořádání prodloužena na 52 týdnů. Ani v tomto dlouhodobém sledování nebylo pozorováno zvýšení lipidů. Glykemie se mírně zvýšila o 0,2 ± 1,3 mmol/l a inzulinemie se zvýšila o 2,8 ± 37 mu/ml. [17,32,36,39] Všechny změny koncentrací lipidů, glykemie a inzulinemie byly statisticky nevýznamné po jednom roce léčby při léčbě paliperidonem oproti placebu (obrázek 5). [36,39]


Obrázek č. 7

ft

Interakce

Paliperidon může antagonizovat účinky levodopy a jiných dopaminových agonistů. Měl by být užíván opatrně v kombinaci s látkami tlumícími CNS, jako jsou hypnotika, anxiolytika, opiáty a alkohol. Neměl by být kombinován s léky, které prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol), některá antihistaminika, některá antimalarika (např. meflochin) a některá antipsychotika (např. sertindol).

Paliperidon se minimálně metabolizuje v játrech, a proto se předpokládá minimální vliv cytochromu P-450 na eliminaci tohoto antipsychotika. Tomuto předpokladu odpovídá zjištění, že paroxetin jako inhibitor CYP2D6 neovlivňuje farmakokinetiku paliperidonu. [40] Překvapivě bylo zjištěno, že carbamazepin, induktor CYP3A4, výrazně snižuje krevní koncentrace paliperidonu, a to více než risperidonu. [41] Paliperidon je vytvářen v lidském organismu z risperidonu izoenzymem CYP2D6. Ze souboru 619 pacientů léčených paliperidonem 5 % mělo defektní alelu genu pro CYP4502D6. U těchto pomalých metabolizátorů nebyl pozorován vyšší výskyt nežádoucích příznaků, přerušení léčby pro nežádoucí účinky ani vyšší výskyt extrapyramidové symptomatologie při terapii paliperidonem.

Závěr

Paliperidon je vyráběn v nové unikátní lékové formě OROS, která umožňuje stabilní uvolňování účinné látky po dobu 24 hodin, a nedochází proto k větším fluktuacím sérových koncentrací. Osmoticky kontrolované stabilní uvolňování umožňuje již od počátku léčby podání plné denní dávky paliperidonu bez postupné titrace, která byla nutná při terapii risperidonem. Podávání paliperidonu jednou denně zlepšuje adherenci k léčbě. Paliperidon se minimálně metabolizuje v játrech, což umožňuje podávat jej i u nemocných s lehčí jaterní dysfunkcí. Kromě toho jeho nezávislost na jaterním metabolismu cytochromem P-450 výrazně snižuje riziko interakcí s jinými léky ovlivňujícími aktivitu izoenzymů P-450.

V provedených klinických studiích s 1 804 nemocnými se schizofrenní poruchou paliperidon prokázal shodně významně vyšší terapeutickou účinnost než placebo a srovnatelnou jako olanzapin. Léčba paliperidonem výrazně snižovala příznaky celého schizofrenního spektra: pozitivní, negativní, afektivní, hostilitu/excitovanost, dezorganizaci myšlení a insomnii. Paliperidon zlepšoval u nemocných sociální funkce více než placebo. Paliperidon se vyznačoval rychlým nástupem účinku již od 4. dne léčby. V udržovací terapii paliperidon významně lépe bránil výskytu relapsů než placebo.

Paliperidon byl velmi dobře snášen. Z nežádoucích účinků při denních dávkách 3–12 mg se nejčastěji vyskytovaly extrapyramidové symptomy (přibližně u 19 % léčených) a zřídka somnolence a ortostatická hypotenze. U většiny nemocných se zvýšila prolaktinemie, ale odpovídající klinické příznaky byly pozorovány jen u 2–4 % léčených. Paliperidon, především na rozdíl od olanzapinu, nezvyšoval signifikantně lipidemii, glykemii a inzulinemii, a zvýšení hmotnosti bylo minimální.

Uvedení paliperidonu do praxe znamená výraznou inovaci dosavadních antipsychotik ze skupiny serotoninových a dopaminových antagonistů (SGA), především novou galenickou formou. Paliperidon se klinickou účinností řadí mezi nejúspěšnější antipsychotika 2. generace s nižším výskytem extrapyramidové symptomatologie a současně minimem metabolických nežádoucích projevů. Zároveň znamená první krok na cestě k využití nového depotního SGA v injekční formě, palmitátu paliperidonu.  

Podpořeno výzkumným záměrem VZ MSM0021620816 a grantem IGA NR/9072-3.  

Literatura

     
  1. Švestka J, Češková E, Ryšánek R, et al. Double-blind clinical comparison of risperidone and haloperidol in acute schizophrenic and schizoaffective psychoses. Activ Nerv Sup 1990; 32:237–8.  
  2.  
  3. Leon J, Susce MT, Pan RM, et al. A study of genetic (CYP2D6 and ABCB1) and environmental (drug inhibitors and inducers) variables that may influence plasma risperidone levels. Pharmacopsychiatry 2007;40:93–102.
  4.  
  5. Hough D, Gopal S, Vijapurkar U, et al. Paliperidone palmitate, an injectable antipsychotic, in prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2008;63(Suppl):285.
  6.  
  7. Kramer M, Litman RE, Lane R, et al. Efficacy and tolerability of paliperidone palmitate: 9-week, placebo-controlled study in schizophrenia patients (Abstract). Biol Psychiatry 2008; 63(Supppl):288.
  8.  
  9. Nasrallah HA, Gopal S, Quiroz JA, et al. Efficacy and safety of three doses of paliperidone palmitate, an investional long- -acting injectable antipsychotic, in schizophrenia. APA Annual Meeting, Washington, Abstracts NR 2008;176.
  10.  
  11. Švestka J, Doležal T. Paliperidon, antipsychotikum 2. generace: účinnost, snášenlivost a lékové interakce. Psychiatrie 2007; 11:226–34.
  12.  
  13. Mohr P. Paliperidon s prodlouženým uvolňováním. Remedia 2007;17:586–91.
  14.  
  15. Yang LP, Plosker GL. Paliperidone extended release. CNS Drugs 2007;21:417–25.
  16.  
  17. Owen RT. Extended-release paliperidone: efficacy, safety and tolerability profile of a new atypical antipsychotic. Drugs Today 2007;43:249–58.
  18.  
  19. Arakawa R, et al. Dose-finding study of paliperidone ER based on striatal and extrastriatal dopamine D2 receptor occupancy in patients with schizophrenia. Psychopharmacology 2008; 197:229–35.
  20.  
  21. Conley R, Gupta SK, Sathyan G. Clinical spectrum of the osmotic-controlled release oral delivery system (OROS), an advaced oral delivery form. Curr Med Res Opin 2006;22: 1879–92.
  22.  
  23. Palangio M, Northfelt DW, Portenoy RK, et al. Dose conversion and titration with a novel, once-daily, OROS osmotic technology, extended-release hydromorphone formulation in the treatment of chronic malignant or nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage 2002;23:355–68.
  24.  
  25. Feng Y, et al. Population pharmacokinetic analysis for risperidone using highly sparse sampling measurements from the CATIE study. Br J Clin Pharmacol 2008;66:629–39.
  26.  
  27. Kane J, Canas F, Kramer M, et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo- -controlled trial. Schizophrenia Res 2007;90:147–61.
  28.  
  29. Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Efficacy, safety, and early response of paliperidone extended- release tablets (paliperidone ER). Results of a 6-week, randomized, placebo- -controlled study. Schizophrenia Res 2007;93:117–30.
  30.  
  31. Marder SR, Kramer M, Ford E, et al. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: Results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007; 62:1363–70.
  32.  
  33. Meltzer HY, Bobo WV, Nuamah IF, et al. Efficacy and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 6-week, placebo-controlled studies. J Clin Psychiatry 2008;69:817–29.
  34.  
  35. Canuso C, Youseff EA, Dirks B, et al. Paliperidone extended- -release in severely ill patients with schizophrenia. Poster presented APA Annual Meeting, New York, 2006.
  36.  
  37. Kostic D, Bossie C, Turkoz I, et al. Paliperidone extended- -release tablets in patients recently diagnosed with schizophrenia (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):161.
  38.  
  39. Canuso C, Youssef EA, Bossie CA, et al. Paliperidone extended-release tablets in schizophrenia patients previously treated with risperidone. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23:209–15.
  40.  
  41. Bossie C, Canuso C, Turkoz I, et al. Paliperidone extended- -release in patients with schizophrenia and prominent affective symptoms. Poster presented at Annual Meeting NCDEU, Boca Raton, 2007.
  42.  
  43. Dirks B, Eerdekens M, Turkoz I, et al. Efficacy of paliperidone extended-release tablets in patients with schizophrenia and predominant negative symptoms (Abstract). Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):162.
  44.  
  45. Kramer M, Nuamah I, Lim P, et al. Onset of action of oral paliperidone extended-release tablets in patients with acute schizophrenia: pooled results from three 6-week controlled studies [Abstract]. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (Suppl 4):385.
  46.  
  47. Gearhart N, Bossie C, Canuso C, et al. Determination of onset of response to treatment with paliperidone extended- -release in patients with acute schizophrenia [Abstract]. Biol Psychiatry 2007;61(Suppl):261.
  48.  
  49. Canuso C, Bossie C, Turkoz I, et al. Direct and indirect effects of paliperidone extended-release tablets on negative symptoms of schizophrenia [Abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):280.
  50.  
  51. Dirks B, Youssef EA, Turkoz I, et al. Effects of paliperidone extended-release in acutely ill schizophrenia patients with marked to severe illness [Abstract]. Biol Psychiatry 2007;61(Suppl):266.
  52.  
  53. Tzimos A, Samokhvalov V, Kramer M, et al. Safety and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in elderly patients with schizophrenia: A double-blind, placebo controlled study with six-month open label extension. Am J Geriatr Psychiatry 2008;16:31–43.
  54.  
  55. Tzimos A, Kramer M, Ford L, et al. A 6-week placebo-controlled study of the safety and tolerability of flexible doses of oral paliperidone extended release tablets in the treatment of schizophrenia in elderly patients. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):155.  
  56.  
  57. Canuso C, Carothers J, Dirks B, et al. A double-blind, placebo controlled trial of paliperidone ER and quetiapine in patients with a recent acute exacerbation of schizophrenia. APA Annual Meeting, Washington, Abstracts NR, 2008;166.
  58.  
  59. Kramer M, Simpson G, Maciulis V, et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007;27:6–14.
  60.  
  61. Nussbaum A, Stroup TS. Paliperidone for schizophrenia [Review]. Cochrane Library, Wiley and Sons Ltd 2008;2:1–74.
  62.  
  63. Emsley R, Berwaerts J, Eerdekens M, et al. Efficacy and safety of oral paliperidone extended-release tablets in the treatment of acute schizophrenia: pooled data from three 52-week open-label studies. Int Clin Psychopharmacol 2008;23:343–56.
  64.  
  65. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/invega/ H-746-en6.pdf
  66.  
  67. Luthringer R, Staner L, Noel N, et al. A double-blind, placebo- -controlled, randomized study evaluating the effect of paliperidone extended-release tablets on sleep architecture in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 2007;22:299–308.
  68.  
  69. Vieta E, Berwaeters J, Nuamah I, et al. Randomized, placebo, active-controlled study of paliperidone extended-release (ER) for acute manic and mixed episodes in bipolar I disorder (Abstract). Eur Neuropsychopahrmacol 2008;18(Suppl 4):369.
  70.  
  71. Kramer M, Eerdekens M, Lane R, et al. Metabolic outcomes, in terms of weight, glucose and lipid profiles, in patients with schizophrenia treated with paliperidone extended-realase tablets for 52 weeks [Abstract]. APA Annual Meeting, San Diego, Abstracts NR 2007b;213.
  72.  
  73. Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, et al. Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels. Am J Psychiatry 2005;162:1010–2.
  74.  
  75. Melkersson KI. Prolactin elevation of the antipsychotic risperidone is predominantly related to its 9-hydroxy metabolite. Human Psychopharmacol Clin Exp 2006;21:529–32.
  76.  
  77. Meyer J, Kramer M, Lane R, et al. Metabolic outcomes in patients with schizophrenia treated with oral paliperidone extended-release tablets: pooled analysis of three 6-week placebo-controlled studies [Abstract]. Int J Neuropsychopharmacol 2006;9(Suppl 1):282.
  78.  
  79. Cleton A, Berwaerts J, van de Vliet, et al. A randomized, open-label, single-center, crossover study of the potential effects of paroxetine on the pharmacokinetics of a single dose of paliperidone extended-release tablets in healthy subjects. APA Annual Meeting, San Diego, Abstracts NR 2007;214.
  80.  
  81. Spina E, Avemoso A, Facciola G, et al. Plasma concentration of risperidone and 9-hydroxyrisperidone: effect of comedication with carbamazepine and valproate. Ther Drug Monit 2000;22:481–5.
  82.  
  83. Emsley R, Kramer M, Nuamah I, et al. Analysis of the efficacy and effect on function of paliperidone extended-release tablets in the treatment of young adults with schizophrenia. APA Annual Meeting, Toronto, Abstracts NR 2006;143.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky