Perspektivy biologické léčby revmatoidní artritidy – nové terapeutické cíle

Číslo: 6 / 2008 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Revmatologie
Autoři: MUDr. Ladislav Šenolt
Autoři - působiště: Revmatologický ústav 1. LF UK, Praha

Souhrn

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje přibližně 0,5–1 % populace. Projevuje se zánětem synoviální membrány a kloubním výpotkem. Výsledkem je destruktivní postižení kloubů, ireverzibilní deformity a funkční omezení.

Úvod

Revmatoidní artritida (RA) je chronické zánětlivé autoimunitní onemocnění, které postihuje přibližně 0,5–1 % populace. [1] Projevuje se zánětem synoviální membrány a kloubním výpotkem. Výsledkem je destruktivní postižení kloubů, později mohou následovat ireverzibilní deformity a funkční omezení. Klinicky se onemocnění projevuje bolestí, ztuhlostí a otokem kloubů. Systémové projevy jsou méně časté. Může se jednat o nespecifické příznaky, ale mohou se vyskytnout také různé komplikace, počínaje vznikem revmatických uzlů a konče život ohrožující vaskulitidou. Přítomnost RA zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění. Pokud pacienti nejsou včas a dostatečně léčeni, snižuje se výrazně kvalita života a zkracuje se průměrná doba přežití. V posledních letech dochází k významné změně ve strategii léčby RA. Důraz se klade zejména na časnou léčbu, běžná je již kombinace více léků a mezníkem v revmatologii se stala takzvaná biologická terapie. Její vznik umožnily nové poznatky o etiopatogenezi RA, které přispívají k rozšiřování spektra účinné terapie. Ta je cíleně zaměřena proti molekulám, které jsou specifické pro pochody spojené s patogenezí choroby. Cílem tohoto sdělení je podat informace o současné biologické terapii a poskytnout údaje o potenciálně nových terapeutických cílech pro revmatoidní artritidu.

Etiopatogeneze revmatoidní artritidy

Příčina vzniku RA není dosud přesně známa. Nepochybná je genetická predispozice a interakce s faktory zevního prostředí. Prokázána byla významná asociace RA s některými HLA-DR geny, především HLA-DR4 a HLA-DR1. Produkty některých alel těchto genů (např. HLA-DRB1*0401, 0404, 0405 nebo HLA-DRB1*0101) sdílejí specifickou aminokyselinovou sekvenci ve třetí hypervariabilní oblasti HLA-DR β-řetězce. Tento krátký úsek aminokyselin představuje součást vazebného místa HLA molekuly, nazývá se sdílený epitop a vyskytuje se přibližně u 80 % pacientů s RA. [2] Předpokládá se jeho přímý podíl na patogenezi onemocnění. [2]

Sdílený epitop je pravděpodobně schopen prezentovat „artritogenní“ peptid T-lymfocytům a spustit tak imunitní reakci. Nedávno byla vyslovena hypotéza, že sdílený epitop je nezbytný k prezentaci specificky modifikovaných – citrulinovaných peptidů. Výsledkem je imunologická odpověď s tvorbou protilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA). [3] Tato hypotéza je podpořena dokladem o významné asociaci mezi sdíleným epitopem a RA pouze u pacientů s pozitivitou ACPA, které jsou tímto odpovědné za asociaci sdíleného epitopu s prognosticky závažnější formou RA. [4] V klinické praxi to znamená spojení vyšších hladin ACPA na počátku onemocnění s větším rizikem závažnějšího průběhu s rychlejší rentgenovou progresí. [5] Vztah k ACPA-pozitivní RA byl prokázán i u řady dalších genů. Mezi ně patří například jednonukleotidový polymorfismus molekul PTPN22, CTLA-4 nebo geny pro PADI4, TRAF1-C5 a STAT4. [6-8] Jedním z předpokladů spuštění imunitní reakce a vzniku RA mohou být rizikové faktory zevního prostředí, jakými jsou stres, kouření nebo infekce u geneticky vnímavých jedinců. [9] S konečnou platností bylo prokázáno, že kouření může urychlit tvorbu citrulinovaných peptidů a zvýšit tak riziko vzniku ACPA-pozitivní RA u nemocných s přítomností HLA-DRB1 sdíleného epitopu. [10]

Významnou úlohu v patogenezi RA sehrává získaná imunitní odpověď. Dosud neznámý „artritogenní“ peptid, ať už cizorodý, nebo abnormální vlastní antigen, je předložen T-lymfocytům v komplexu s HLA molekulou II. třídy se sdíleným epitopem na buňce prezentující antigen. Aktivaci T-lymfocytů umožní až interakce mezi kostimulačními molekulami CD80 nebo CD86 na buňkách prezentujících antigen a CD28 na T-lymfocytech, tzv. kostimulační signál. Tento signál může být blokován molekulou CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), která má větší afinitu ke kostimulačním molekulám CD80/D86, než jakou má CD28. [11] Aktivované T-lymfocyty mohou infiltrovat synoviální membránu. Jedná se převážně o CD4+ pomocné (Th) lymfocyty, které produkují různé cytokiny, např. interleukin (IL)-2 a interferon (IFN)-γ. [12] Th-lymfocyty se pod vlivem některých prozánětlivých cytokinů mohou diferencovat směrem k Th1 nebo nově popsanému subsetu paměťových T-lymfocytů – Th17 – za současného poklesu Th2 a regulačních lymfocytů. [13]

Při polarizaci lymfocytů Th17 hraje klíčovou úlohu cytokin IL-23. [14] Lymfocyty Th17 pak zvýšeně exprimují cytokin IL-17. Patologická kloubní výstelka je infiltrována řadou imunitních buněk. Jsou aktivovány monocyty/makrofágy, T- a B-lymfocyty, dendritické buňky, ale také rezidentní buňky kloubu – synoviální fibroblasty, chondrocyty a osteoklasty. [15-17] Aktivované makrofágy tvoří řadu prozánětlivých cytokinů, např. IL-1, IL-6 a TNF-α, které se v současné době postupně staly terapeutickým cílem. Makrofágy zvýšeně produkují také IL-15, IL-18, IL-32 a další mediátory včetně chemotaktických molekul. [18] Aktivované monocyty a makrofágy v synoviální tkáni se mohou vlivem ligandu pro receptor aktivující transkripční faktor NF-kB (RANKL) diferencovat v osteoklasty, které vedou k destrukci kosti. [19] B-lymfocyty exprimují povrchové znaky (např. CD20, CD22) a mají schopnost diferenciace v plazmatické buňky produkující patogenní autoprotilátky – např. RF (revmatoidní faktor) nebo ACPA (anti-citrullinated protein/peptide antibodies). Autoprotilátky mohou vytvářet imunitní komplexy, které vedou k aktivaci zánětlivých buněk a tvorbě prozánětlivých cytokinů. B-lymfocyty mohou fungovat také jako buňky prezentující antigen, mohou aktivovat T-lymfocyty a podporovat autoimunitní proces. [17] Aktivovány jsou rovněž synoviální fibroblasty, které si navíc mohou zachovávat invazivní potenciál nezávisle na přítomnosti imunokompetentních buněk a prozánětlivých cytokinů. [15,16] Výsledkem je proliferace a hyperplazie synoviální intimy, v intersticiu synoviální tkáně jsou aktivované také endotelové buňky a dochází k angiogenezi a tvorbě lymfoidních folikulů. Vzniká agresivní synoviální tkáň, tzv. panus, který infiltruje kloubní struktury a navozuje postupně jejich destrukci.


Obrázek č. 1

ft

Vedle výše zmíněných buněk získaného, antigenně specifického imunitního systému bylo v posledních letech shromážděno množství důkazů o účasti vrozené, nespecifické, evolučně starší imunitní odpovědi. [20] Buňky vrozeného imunitního systému – makrofágy a dendritické buňky – jsou aktivovány prostřednictvím různých receptorů PRRs (pathogen recognition receptors), které vážou struktury charakteristické pro patogenní mikroorganismy (PAMPs – pathogen-associated molecular patterns) nebo signály uvolňované z aktivovaných či apoptotických buněk. Vrozená imunitní odpověď představuje rychlou první linii obrany organismu proti cizorodým antigenům. Během této reakce sehrávají významnou úlohu aktivace komplementu, produkce cytokinů, aktivace receptorů TLR (toll-like receptors) a fagocytóza. Vrozená a získaná imunita patří mezi základ imunitní reakce organismu a vzájemně se prolínají právě na úrovni synoviální tkáně v průběhu patogeneze RA. [21]

Léčba revmatoidní artritidy

Klinický účinek glukokortikoidů v léčbě RA byl poprvé popsán koncem 40. let 20. století. [22] Historicky první lék modifikující průběh choroby (DMARDs – disease modifying antirheumatic drugs), parenterální zlato, byl pacientům s RA poprvé podán již začátkem 30. let minulého století. [23] Tato léčba měla velmi dobrý účinek, byla však provázena značným počtem nežádoucích účinků. Proto bylo později zlato nahrazeno obdobně účinnými, ale méně toxickými léky ze skupiny DMARDs. Na podkladě hypotézy o infekční příčině onemocnění byl u pacientů s RA poprvé a úspěšně zkoušen počátkem 40. let 20. století sulfasalazin, který pak byl pro negativní výsledek jiné studie na několik desítek let z léčby RA vyřazen. [24] Antimalarika byla do léčby RA poprvé zařazena v polovině minulého století, kdy v roce 1955 americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA) povolil pro léčbu RA hydroxychlorochin. [25] V současné době je lékem volby a zároveň nejužívanějším DMARD methotrexát, který byl schválen FDA pro léčbu RA v roce 1983. [26] O 15 let později byl FDA schválen novější lék blokující syntézu pyrimidinů, leflunomid. [27] Většina z těchto léků byla do terapie RA zavedena empiricky. Nový pojem představuje biologická terapie, která je cílena proti molekulám, jež jsou specifické pro pochody spojené s patogenezí RA.

Současně používané biologické léky

V současné době je v České republice registrováno pět biologických léků (tabulka 1). Jedná se o léky blokující TNF-α, inhibující kostimulaci (aktivaci T-lymfocytů) a léky navozující depleci B-lymfocytů. Šestý lék, blokující účinek IL-6, bude registrován v roce 2009. Anakinra, antagonista receptoru pro IL-1, je registrována ve Spojených státech amerických i v Evropě, v České republice však není v současné době k dispozici.

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru-α

V roce 1993 byla provedena první pilotní studie s monoklonální protilátkou proti TNF-α u pacientů s RA. [28] Pak následovala řada klinických zkoušení, která vedla k tomu, že v roce 1999 byla v USA a o rok později v Evropě registrována terapie blokující TNF-α pro léčbu RA. Inhibitory TNF-α v současné době představují tři dostupné léky: infliximab, chimérická monoklonální protilátka, adalimumab, plně humánní monoklonální protilátka, a etanercept, solubilní receptor pro TNF-α. Inhibitory TNF-α v kombinaci s methotrexátem podstatným způsobem zabraňují strukturální progresi, významně snižují aktivitu nemoci a zlepšují kvalitu života nemocných s RA. [29-31] Tato kombinovaná léčba dosahuje v klinických studiích u přibližně 40–70 % pacientů zmírnění aktivity nemoci o 20 % (ACR 20). Významné procento pacientů dosáhne remise, pokud je léčba zahájena v časné fázi onemocnění. V České republice je podle doporučení České revmatologické společnosti léčba blokující TNF-α indikována pro pacienty s aktivní RA, kteří jsou refrakterní k maximální snášené dávce methotrexátu po dobu alespoň 6 měsíců. V případě jeho nesnášenlivosti nebo přítomnosti kontraindikací by měla být za stejných pravidel pozorována neúčinnost leflunomidu nebo sulfasalazinu. [32]

Monoklonální protilátky proti B-lymfocytům

Rituximab je chimérická monoklonální protilátka proti antigenu CD20, který je přítomen na maturovaných B-lymfocytech a pre-B-lymfocytech. Již delší dobu je zaveden pro léčbu pacientů s CD20+ non-hodgkinským lymfomem. [33] B-lymfocyty mohou kromě tvorby protilátek a cytokinů fungovat jako buňky prezentující antigen, proto se předpokládá, že mají důležitý význam v patogenezi RA. [34] Od roku 2007 je rituximab schválen pro léčbu RA refrakterní k nejméně jednomu inhibitoru TNF-α. [35] Podává se v dávce 1 g intravenózně dvakrát v odstupu 2 týdnů a poté se léčba opakuje nejdříve za 6 měsíců. Rituximab je klinicky účinný a vede ke zpomalení rentgenové progrese. Pozitivní účinek terapie je pozorován především u pacientů s pozitivním RF nebo protilátkami ACPA oproti séronegativním pacientům. [36]

Inhibitory aktivace T-lymfocytů

Možností, jak cíleně ovlivnit aktivaci T-lymfocytů, je regulace kostimulačních signálů. Klíčovými buňkami v patogenezi RA jsou T-lymfocyty, které jsou aktivovány prezentovaným antigenem a kostimulačními signály. Jedná se o interakce CD80/86 na antigen prezentujících buňkách se znakem CD28 na T-lymfocytech. [11] Abatacept je fúzní protein tvořený extracelulární doménou humánního CTLA-4, která má vyšší afinitu ke kostimulačním molekulám antigen prezentujících buněk, než má molekula CD28. Po vazbě CTLA-4-Ig na CD80/86 je tak blokována přirozená cesta kostimulace CD80/86-CD28, a nedojde tedy k aktivaci T-lymfocytů. Abatacept je podáván intravenózně v týden 0, 2, 4 a poté každý 4. týden. Použití abataceptu pro léčbu RA bylo v Evropě schváleno v polovině roku 2007, léčba je vyhrazena pro pacienty refrakterní alespoň k jednomu inhibitoru TNF-α. V USA je abatacept schválen pro použití i jako první biologický lék po selhání jednoho nebo více DMARDs. Klinické studie prokázaly velmi dobrou klinickou účinnost abataceptu u pacientů s aktivní RA refrakterní k terapii DMARDs nebo inhibitory TNF-α. [37-39] Abatacept má indikaci v kombinaci s methotrexátem a tato kombinace významně zpomaluje rentgenovou progresi onemocnění. Léčba abataceptem nebyla provázena výskytem oportunních infekcí ani vyšším počtem malignit. Při srovnání s infliximabem vykazoval abatacept přinejmenším stejnou účinnost po jednom roce hodnocení, a navíc byl provázen menším počtem nežádoucích účinků. Nedoporučuje se však podávat abatacept v kombinaci s inhibitory TNF-α nebo inhibitory IL-1. [40] Tato kombinace neměla aditivní účinek, a byla naopak provázena čtyřnásobně zvýšeným počtem infekčních komplikací.

Inhibitory interleukinu-1

Rekombinantní antagonista receptorů pro IL-1 (IL-1Ra), anakinra, je používán především pro léčbu RA. [43] Inhibice IL-1 pomocí antagonisty receptorů však vykazuje slabší léčebný účinek než inhibice TNF-α, v Evropě je používána méně často a v České republice není zatím dostupná vůbec.

Inhibitory interleukinu-6

Humanizovaná monoklonální protilátka proti receptorům pro IL-6, tocilizumab, je velmi perspektivní lék v terapii aktivní RA. IL-6 totiž představuje pleiotropní cytokin, který je schopen aktivovat T-lymfocyty, B-lymfocyty, makrofágy, osteoklasty a představuje důležitý faktor podporující tvorbu reaktantů akutní fáze v játrech. V současné době probíhá III. fáze klinického zkoušení u pacientů s aktivní RA. Výsledky několika studií poukazují nejen na podstatné zmírnění příznaků, ale také na zpomalení rentgenové progrese onemocnění a zlepšení funkčních schopností a kvality života nemocných s RA. [41,42] Tocilizumab byl klinicky vyvinut pro léčbu RA, juvenilní idiopatické artritidy, zejména její systémové formy, Crohnovy choroby apod. Podává se v infuzích každé 4 týdny. Nejlepších výsledků bylo dosaženo při dávkování 8 mg/kg v kombinaci s MTX. Analýzy probíhajících studií by měly pomoci při vytváření léčebné strategie a přispět k brzkému schválení tocilizumabu pro léčbu RA.


Obrázek č. 2

ft

Nové terapeutické cíle

Biologická léčba představuje významný milník v terapii revmatoidní artritidy refrakterní ke standardní léčbě. Jedná se o vysoce účinnou terapii, která snižuje klinickou aktivitu nemoci, zpomaluje její progresi a zlepšuje kvalitu života. Nicméně tato léčba může být provázena nežádoucími projevy (např. infekce, tumory, kardiální insuficience, demyelinizační onemocnění, hepatopatie), někteří pacienti nemusí odpovídat na léčbu dostatečně, mohou klinickou odpověď v průběhu léčby ztratit nebo na léčbu neodpovídají vůbec. Navíc u některých nemocných dojde po přerušení léčby k opětovnému vzplanutí nemoci. Proto je snahou řady farmaceutických firem modifikovat stávající léky nebo vyvíjet další biologické léky a léčebné strategie ve snaze zlevnit technologii výroby a/nebo zlepšit klinickou účinnost a popřípadě navodit úplnou remisi onemocnění. Přehled nejslibnějších potenciálních biologických léků je uveden v tabulce 2.

Nové inhibitory IL-1 a TNF-α

Nedávno byla vyvinuta monoklonální protilátka proti IL-1, která by měla mít jednodušší dávkování, méně lokálních nežádoucích reakcí, vyšší afinitu k IL-1, a tudíž i lepší účinnost než anakinra. [43] Ve III. fázi klinického zkoušení bude brzy humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-1 canakinumab. Výsledky II. fáze klinického zkoušení plně humánní monoklonální protilátky proti receptoru IL-1 AMG108 nebyly příliš povzbudivé. Snahou farmaceutických firem je například modifikace v současnosti používaných inhibitorů TNF-α s cílem dosáhnout lepší účinnosti léčby a zjednodušení výroby. Ve III. fázi klinického zkoušení jsou tak další inhibitory TNF-α. Jedná se o golimumab, plně humánní monoklonální protilátku, která se podává v dávce 50–100 mg subkutánně každé 4 týdny. Předběžné údaje ukazují na srovnatelnou účinnost i profil nežádoucích projevů jako u současně dostupných inhibitorů TNF-α. [44] Dalším subkutánním inhibitorem TNF-α je humanizovaná monoklonální protilátka certolizumab pegol (CDP870), která významně snižuje aktivitu nemoci a zpomaluje její rentgenovou progresi. [45] Jedná se o pegylovaný Fab fragment anti-TNF-α, který je navázán na polyethylenglykol. Vazba na nosič významně prodlužuje biologický poločas a zlepšuje biologickou dostupnost monoklonální protilátky. Podstatnou výhodou by měla být nižší imunogenicita a levnější technologie výroby.

Inhibitory cytokinů podobných IL-2

Důležité postavení během regulace imunitních a zánětlivých procesů má řada cytokinů, které se mohou stát cílem terapie RA. [46] Na experimentální úrovni byla zkoušena monoklonální protilátka proti receptorům pro IL-2, která zatím neměla podstatný klinický účinek. [47] Na druhé straně použití rekombinantních monoklonálních protilátek proti receptorům pro IL-2 (CD25), jakými jsou např. daclizumab a basiliximab, má jisté uplatnění v transplantologii. To může poukazovat na možné použití také v terapii RA, zejména pak v časných fázích choroby, což dosud nebylo zkoušeno. Některé funkce cytokinu IL-2 mohou být podobné s dalšími cytokiny stejné rodiny. Jedná se o IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21, které mají shodnou receptorovou podjednotku γ-řetězce. IL-15 je tvořen makrofágy, dendritickými buňkami a synoviálními fibroblasty a humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-15 (HuMaxIL-15) je ve II. fázi klinického zkoušení u RA. [48] Předmětem intenzivního zkoumání jsou také cytokiny IL-7 a IL-21. Ty mají význam v patogenezi destruktivního procesu a zánětu při RA a účinek jejich inhibice na experimentální úrovni je základem pro další nadějné klinické zkoušení. [49,50]

Inhibitory cytokinů buněk Th1 a Th17

IL-12 představuje důležitý prozánětlivý cytokin indukující polarizaci Th1 s následnou produkcí IFN-γ, jehož blokování mělo příznivý účinek u experimentální artritidy indukované kolagenem. [51] Klinické studie u pacientů s psoriázou vykazují velmi příznivý účinek specifické subkutánně aplikované monoklonální protilátky proti podjednotce p40 cytokinů IL-12 a IL-23 ustekinumabu. [52] IL-23 na rozdíl od IL-12 indukuje proliferaci nově popsaného subsetu paměťových T-lymfocytů, tzv. Th17-buněk, které produkují IL-17, IL-6, TNF-α, GM-CSF a IL-22. V současné době jsou intenzivně zkoumány inhibitory protilátek proti IL-23, IL-22 a IL-17. Cytokin IL-17 představuje klíčový produkt lymfocytů Th17, který ovlivňuje expresi několika prozánětlivých cytokinů, navíc indukuje osteoklastogenezi a tím podporuje tvorbu kostních erozí. To dokládá význam buněk Th17 a jejich cytokinů v patogenezi revmatoidní artritidy.

Inhibitory cytokinů superrodiny IL-1 a TNF

Důležité jsou některé molekuly ze superrodiny cytokinů IL-1, jakými jsou např. IL-18, IL-32 nebo IL-33, jejichž blokování vedlo na experimentálním modelu artritidy ke zmírnění kloubního zánětu.47 Nedávno se pozornost obrátila také k ostatním členům superrodiny TNF, zejména k lymfotoxinu-b, molekulám BAFF (neboli BLyS, B-lymphocyte stimulator) a APRIL. Ve II. fázi klinického zkoušení je baminercept, inhibitor lymfotoxinu-β, cytokinu, který je tvořen lymfocyty a hraje zásadní úlohu během vývoje germinálních center v revmatické synoviální tkáni. [53] Aktivované buňky myeloidního původu a synoviální fibroblasty tvoří faktory BAFF (B-cell activating factor) a APRIL (a proliferation-inducing ligand), podporující maturaci a proliferaci B-lymfocytů a oddalující jejich apoptózu. [54] Atacicept představuje rekombinantní fúzní protein receptorů pro BAFF a APRIL (TACI-Ig). Výsledky I. fáze klinického zkoušení ukazují dobrý účinek na humorální systém s poklesem periferních B-lymfocytů, RF a ACPA protilátek. Byl pozorován klinický účinek, nicméně již nebyl zaznamenán tak výrazný účinek na pokles reaktantů akutní fáze. [55] Belimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti BAFF, která snižuje humorální i klinickou aktivitu u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE), nicméně výsledky II. fáze klinického zkoušení u pacientů s RA vykazují účinnost horší. [56]

Inhibitory osteoklastogeneze

V poslední době je veliký zájem o ovlivnění molekul regulujících osteoklastogenezi. Zkoušena je např. protilátka proti faktoru stimulujícímu kolonie monocytů (M-CSF). Předpokladem je skutečnost, že blokování účinku M-CSF může snižovat diferenciaci osteoklastů a tím omezovat destrukci kloubu. [46] Ve III. fázi klinického zkoušení u postmenopauzální osteoporózy je účinný inhibitor osteoklastogeneze denosumab, monoklonální protilátka proti RANKL. [57] Subkutánní podání denosumabu po 6 měsících vedlo po jednom roce k významnému zpomalení rentgenové progrese u pacientů s aktivní RA. [58] Léčba byla dobře snášena, nicméně nebyl pozorován výraznější účinek na aktivitu nemoci.

Inhibitory chemokinů a angiogeneze

Zkoušeny jsou také inhibitory chemokinů a chemokinových receptorů. Chemokiny jsou malé molekuly s chemotaktickou aktivitou odpovědné za přísun imunokompetentních buněk do míst zánětu. Předpokladem tohoto procesu je zvýšená vaskularita kloubní výstelky. V preklinické fázi je úspěšně zkoušen např. inhibitor MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) a inhibitor chemokinových receptorů CXCR3. [59,60] V současné době je ve II. fázi klinického zkoušení u pacientů s RA selektivní antagonista chemokinových receptorů CCR5 maraviroc. [61] Chemokinový receptor CCR5 slouží jako koreceptor pro vstup viru HIV do buňky a jeho blokování se používá při léčbě HIV a AIDS. [62] Angiogeneze představuje důležitý moment patogeneze revmatoidní artritidy. Podílí se na ní řada molekul, ale jejich léčebné ovlivnění není extenzivně zkoumáno. Důležitým kandidátem je VEGF (vascular endothelial growth factor). Na experimentálním modelu artritidy měla inhibice VEGF profylaktický, nikoliv však terapeutický význam. []

Inhibitory povrchových znaků T-lymfocytů

CD4+ T-lymfocyty tvoří většinu buněk lymfocytárního infiltrátu revmatické synoviální tkáně a jsou považovány za klíčové buňky regulující řadu mechanismů patogeneze RA. [64] Klinické studie zaměřené na depleci T-lymfocytů však nebyly dosud příliš úspěšné. Úspěšnější jsou léky snižující aktivaci T-lymfocytů pomocí ovlivnění kostimulace (abatacept), které jsou již v současné době zavedeny do klinické praxe. Příkladem neúspěšného léku ovlivňujícího také B-lymfocyty je alemtuzumab (Campath-1H), který neprokázal dobrý klinický účinek, a jeho podávání bylo naopak provázeno řadou závažných nežádoucích reakcí spojených s těžkou CD4+ T-lymfopenií a vyrážkou. [65] Předpokládalo se, že výhodou by mohla být pouze parciální deplece lymfocytů CD4, kterou navozují chimérické monoklonální protilátky proti CD4, keliximab nebo IgG4 verze předchozí protilátky clenoliximab. [66,67] Pro časté kožní vyrážky bylo klinické zkoušení těchto léků také přerušeno. Na malém počtu pacientů s vysoce aktivní RA byl k monoklonální protilátce anti-CD4 přidán inhibitor TNF-α s cílem snížit zánětlivé prostředí a zvýšit účinnost a imunologickou snášenlivost. [68] Předpokládá se totiž, že ovlivnění znaku CD4 může postihovat také regulační T-lymfocyty, což by mohlo vést k nedostatečné účinnosti anti-CD4 monoterapie. Nicméně i v této studii se vyskytly stejně jako ve studiích předchozích časté kožní vyrážky.

Inhibitory povrchových znaků B-lymfocytů

Do klinické praxe je již s úspěchem zavedena terapie navozující depleci B-lymfocytů pomocí chimérické monoklonální protilátky anti-CD20 (rituximabu). Pokroky v technologii výroby vedly k vývoji humanizovaných a plně humánních protilátek, které jsou ve III. fázi klinického zkoušení. Ocrelizumab je humanizovaná monoklonální protilátka [69] a ofatumumab (HuMax-CD20) je plně humánní monoklonální protilátka proti molekule CD20. [70] Výsledky zkoušení I./II. fáze ukazují na dobrý účinek obou látek u pacientů s RA refrakterních k methotrexátu i inhibitorům TNF-α. Oba léky mají dobrý klinický účinek, který je provázen významnou deplecí CD19 B-lymfocytů, a oproti rituximabu mají minimální imunogenicitu. Nově byl vyvinut lék TRU-015, který patří mezi tzv. SMIP (small modular immunopharmaceutical), představující jednořetězcový protilátkový polypeptid o velikosti asi 1/3 standardní monoklonální protilátky, který váže a blokuje molekulu CD20, navozuje periferní depleci B-lymfocytů a má sníženou schopnost vazby komplementu. Klinické zkoušení I./II. fáze ukázalo dobrý bezpečnostní profil a klinickou účinnost u RA pacientů. [71] Bude však nutné provést další klinická hodnocení, aby byly zjištěny přednosti tohoto léku oproti ostatním lékům namířeným proti B-lymfocytům. Budoucí léčebná strategie by měla být pravděpodobně provázena mírnější deplecí B-lymfocytů, např. působením přes jiné receptory B-lymfocytů. První fází klinického zkoušení u RA prochází humánní monoklonální protilátka anti-CD19 MDX-1342. U pacientů se středním až těžkým průběhem systémového lupus erythematodes je ve III. fázi klinického zkoušení monoklonální protilátka anti-CD22 epratuzumab, která by cílenou deplecí B-lymfocytů měla redukovat subset patologických B-buněk a zachovávat populaci neagresivních lymfocytů. [72] Další léčebnou strategií, jak modulovat funkci B-lymfocytů, je BR3-Fc, homodimerický fúzní glykoprotein tvořený Fc doménou humánního imunoglobulinu a extracelulární doménou receptoru pro BAFF (BR3). Proběhla již I. fáze klinického zkoušení u RA, přičemž lék měl dobrý bezpečnostní profil i po opakovaném podání a může být aplikován rovněž subkutánně. [73]

Malé molekuly

Současná biologická léčba je aplikována parenterálně, je spojována se zvýšeným rizikem některých nežádoucích projevů a je finančně velmi nákladná. To vede ke snaze získat léky v perorálně dostupné formě, které budou levnější, přinejmenším stejně účinné jako současná biologická léčba nebo i účinnější a budou mít nižší riziko vedlejších nežádoucích projevů. Budoucnost léčby RA je tak v posledních několika letech spatřována v tzv. malých molekulách. Jedná se zejména o enzymatické inhibitory – inhibitory proteolytických enzymů (např. anti-MMPs), inhibitory enzymů konvertujících neaktivní formy TNF-α nebo IL-1 (TACE a ICE), dále perorální inhibitory TNF-α a inhibitory molekul signální transdukce. [74] MMPs jsou katalytické enzymy zvýšeně tvořené revmatickou synoviální tkání, které se podílejí na destrukci kloubních struktur. Nicméně podle dostupných údajů inhibitory MMPs pro nedostatečnou účinnost a muskuloskeletální nežádoucí projevy v klinickém zkoušení léčby RA selhaly. Velké naděje se vkládaly do duálních inhibitorů MMPs a TACE. Klinické zkoušení aprastatu, duálního inhibitoru TACE a MMP-13, však bylo zastaveno koncem roku 2006 pro nedostatečnou účinnost již ve II. fázi. [75]

Oči odborníků se v současné době upírají na řadu transdukčních molekul, které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu od receptoru k jádru a umožňují tak expresi důležitých prozánětlivých mediátorů. [76,77] Jednou z důležitých molekul signální transdukce je MAP-kináza p38. Tento enzym se podílí na regulaci syntézy základních prozánětlivých cytokinů a uplatňuje se i v prozánětlivé odpovědi na tyto cytokiny podporující destrukci kloubu. [78] Na podkladě velmi slibných preklinických údajů jsou vyvíjeny inhibitory MAP-kinázy p38, které jsou většinou ve II. fázi klinického zkoušení u RA. Účinek léčby zatím nesplňuje očekávání, [79] což může být dáno nemožností použít vyšší dávkování s ohledem na gastrointestinální, kardiovaskulární nebo neurologické nežádoucí projevy.

Enzym stimulující prozánětlivé pochody JAK (Janus kináza) je tvořen čtyřmi kinázami: JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2. Představuje důležitou komponentu signální dráhy JAK/STAT, která je aktivována zejména IFN-γ a IL-6. [80] Ovlivnění této signální kaskády se stalo cílem řady výzkumných projektů. Nejpříznivějších výsledků s ohledem na imunosupresivní účinek je dosahováno inhibitorem kinázy JAK3. [81] Jeho použití bylo účinné v prevenci odhojení transplantátu, přičemž nebylo provázeno toxicitou pozorovanou u ostatních imunosupresivních léků. Inhibitor JAK3 (CP-690,550) byl hodnocen ve II. fázi klinického zkoušení u pacientů se střední až vysokou aktivitou RA při stabilní dávce methotrexátu. [82] Výsledky této studie jsou zatím povzbudivé, po 12 týdnech podávání léku byla remise onemocnění navozena přibližně u třetiny jedinců. Po dobu 6 měsíců byla pozorována poměrně dobrá snášenlivost a příznivý bezpečnostní profil léčby. Podobných klinických výsledků, ale na velmi malém souboru pacientů, bylo dosaženo s použitím inhibitoru MAP-kináz JAK 1 a 2. [83] Velmi důležitou kinázu s imunomodulační aktivitou představuje Syk (Spleen tyrosine kinase). Tato kináza je stimulována aktivací receptorů Fcg a představuje signální dráhu nadřazenou ostatním MAP-kinázám. Aktivace Syk hraje klíčovou úlohu při expresi prozánětlivých cytokinů a proteolytických enzymů synoviálními fibroblasty indukované TNF-α. [84] Velmi dobrých výsledků s ohledem na potlačení klinické aktivity nemoci bylo dosaženo právě s použitím inhibitoru kinázy Syk. [85] Po 12 týdnech perorálního podávání 150 mg dvakrát denně byla pozorována remise nemoci téměř u poloviny pacientů, nicméně při této relativně vyšší dávce stoupal výskyt některých nežádoucích projevů. Nejčastěji se jednalo o gastrointestinální nesnášenlivost, zvýšený krevní tlak, neutropenii nebo elevaci jaterních enzymů. Je však třeba provést delší klinická pozorování na větších souborech pacientů, zhodnotit závažnost nežádoucích projevů, porovnat účinnost inhibitorů MAP-kináz oproti biologické terapii a popřípadě snášenlivost a účinnost kombinace této léčby s biologickou terapií.

Závěr

Za posledních 10 let byl zaznamenán dramatický pokrok v léčbě revmatoidní artritidy. Pro léčbu revmatoidní artritidy je již registrováno pět biologických léků (etanercept, infliximab, adalimumab, rituximab a abatacept) a blíží se registrace dalších (tocilizumabu, certolizumabu a golimumabu). Biologická léčba se tak stala neodmyslitelně významným přínosem pro terapii RA u pacientů refrakterních ke standardní antirevmatické terapii. Navíc se mění i strategie léčby. Včasná intenzivní léčba methotrexátem, kontrola pacientů po jednom měsíci a promptní úprava dávky léku podle jeho účinku je celkově účinnější než standardní léčba s kontrolami po 3 měsících. [86] Výsledky studie BeSt ukazují, že čím dříve je dosaženo nízké aktivity nebo remise, tím více se zvyšuje pravděpodobnost trvale nízké aktivity v dalším průběhu nemoci. [87]

V klinické praxi se stává, že aktivita nemoci nemusí být dostatečně potlačena ani biologickou léčbou inhibitory TNF-α, v průběhu léčby se účinek může postupně vytratit, terapie nemusí být snášena nebo se objeví závažné nežádoucí projevy. Potom představují novou léčebnou alternativu rituximab, abatacept nebo tocilizumab. [88] Nicméně u většiny pacientů s RA dosud nedokáže navodit kompletní remisi žádná biologická léčba. Proto se s rostoucími poznatky o patogenezi autoimunitního zánětlivého procesu RA rozšiřuje spektrum nových molekul, které se potenciálně mohou stát cílem nové léčby. Ta se tak rozšiřuje o nové inhibitory TNF (certolizumab pegol, golimumab), monoklonální protilátky proti IL-1, blokátory CD20 znaku B-lymfocytů (ocrelizumab, ofatumumab, TRU-015), inhibitory řady cytokinů, z nichž se velké naděje vkládají do IL-23 (ustekinumab), a látky blokující chemokinové receptory (např. maraviroc). Zajímavé je též ovlivnění lymfotoxinové cesty (briobacept) a molekul regulujících B-lymfocyty, např. BLyS a APRIL (belimumab, atacicept). Intenzivně se také zkoumají inhibitory nitrobuněčných kináz, které zprostředkovávají přenos informace v buňce. Největší nadějí jsou inhibitory JAK3 a Syk. Jejich výhodou je perorální aplikace. Jaký je bezpečnostní profil, ukážou až další studie. Rostoucí počet inhibitorů cytokinů a imunomodulačních pochodů rozšiřuje léčebné možnosti pro pacienty s revmatoidní artritidou. Navíc moderní technologie výroby vylepšují vlastnosti již zavedených biologických léků a umožňují levnější vývoj malých molekul. Ty jsou cíleně namířeny na molekulární podstatu patogeneze autoimunitního onemocnění, což představuje perspektivní léčebné možnosti v blízké budoucnosti pro řadu pacientů s chronickým revmatickým onemocněním.

Práce vznikla za podpory výzkumných záměrů Ministerstva zdravotnictví ČR č. 00023728.

Literatura

     
  1. Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778–99.  
  2.  
  3. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1987;30:1205–13.  
  4.  
  5. Hill JA, Southwood S, Sette A, et al. Cutting edge: the conversion of arginine to citrulline allows for a high-affinity peptide interaction with the rheumatoid arthritis-associated HLA-DRB1*0401 MHC class II molecule. J Immunol 2003; 171:538–41.  
  6.  
  7. Kaltenhäuser S, Pierer M, Arnold S, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide are associated with the DRB1 shared epitope and predict joint erosion in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007;46:100–4.  
  8.  
  9. Vencovský J, Machácek S, Sedová L, et al. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:427–30.  
  10.  
  11. Andersson AK, Li C, Brennan FM. Recent developments in the immunobiology of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:204.  
  12.  
  13. Zervou MI, Sidiropoulos P, Petraki E, et al. Association of a TRAF1 and a STAT4 gene polymorphism with increased risk for rheumatoid arthritis in a genetically homogeneous population. Hum Immunol 2008;69:567–71.  
  14.  
  15. Gutierrez-Roelens I, Lauwerys BR. Genetic susceptibility to autoimmune disorders: clues from gene association and gene expression studies. Curr Mol Med 2008;8:551–61.  
  16.  
  17. Ebringer A, Wilson C. HLA molecules, bacteria and autoimmunity. J Med Microbiol 2000;49:305–11.  
  18.  
  19. Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum 2006;54:38–46.  
  20.  
  21. Frauwirth KA, Thompson CB. Activation and inhibition of lymphocytes by costimulation. J Clin Invest 2002;109:295–9.  
  22.  
  23. Cope AP, Schulze-Koops H, Aringer M. The central role of T cells in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:S4–11.  
  24.  
  25. Afzali B, Lombardi G, Lechler RI, et al. The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin Exp Immunol 2007;148:32–46.  
  26.  
  27. Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P, et al. Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis. Nature 2007;445:648–51.  
  28.  
  29. Müller-Ladner U, Ospelt C, Gay S, et al. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Synovial fibroblasts. Arthritis Res Ther 2007;9:223.  
  30.  
  31. Šenolt L. Význam synoviálních fibroblastů v patogenezi revmatoidní artritidy. Čes Revmatol 2006;2:65–70.  
  32.  
  33. Silverman GJ, Carson DA. Roles of B cells in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5 Suppl 4:S1–6.  
  34.  
  35. Conti P, Youinou P, Theoharides TC. Modulation of autoimmunity by the latest interleukins (with special emphasis on IL-32). Autoimmun Rev 2007;6:131–7.  
  36.  
  37. O’Gradaigh D, Ireland D, Bord S, et al. Joint erosion in rheumatoid arthritis: interactions between tumour necrosis factor alpha, interleukin 1, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclasts. Ann Rheum Dis 2004;63:354–9.  
  38.  
  39. Falgarone G, Jaen O, Boissier MC. Role for innate immunity in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2005;72:17–25.  
  40.  
  41. Malmstrom V, Trollmo C, Klareskog L. The additive role of innate and adaptive immunity in the development of arthritis. Am J Med Sci 2004;327:196–201.  
  42.  
  43. Hench PS, Kendall EC, et al. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc 1949;24:181–97.  
  44.  
  45. Bluhm GB. The treatment of rheumatoid arthritis with gold. Semin Arthritis Rheum 1975;5:147–66.  
  46.  
  47. Pullar T, Capell HA. Sulphasalazine: a ’new’ antirheumatic drug. Br J Rheumatol 1984;23:26–34.  
  48.  
  49. Rynes RI. Hydroxychloroquine treatment of rheumatoid arthritis. Am J Med 1988;85:18–22.  
  50.  
  51. Bookbinder SA, Espinoza LR, Fenske NA, et al. Methotrexate: its use in the rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 1984; 2:185–93.  
  52.  
  53. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Suppl 1998;53:20–6.  
  54.  
  55. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 1993;36:1681–90.  
  56.  
  57. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. TEMPO (Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes) study investigators. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363: 675–81.  
  58.  
  59. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Active- -Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432–43.  
  60.  
  61. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54: 26–37.  
  62.  
  63. Bečvář R, Vencovský J, Němec P, et al. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Účinnost a strategie léčby. Čes Revmatol 2007;2:73–90.  
  64.  
  65. Johnson PW, Glennie MJ. Rituximab: mechanisms and applications. Br J Cancer 2001;85:1619–23.  
  66.  
  67. Dörner T, Lipsky PE. B-cell targeting: a novel approach to immune intervention today and tomorrow. Expert Opin Biol Ther 2007;7:1287–99.  
  68.  
  69. Smolen JS, Keystone EC, Emery P, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:143–50.  
  70.  
  71. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006;54:2793–806.  
  72.  
  73. Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab versus placebo in ATTEST: a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008;67:1096–103.  
  74.  
  75. Genant HK, Peterfy CG, Westhovens R, et al. Abatacept inhibits structural damage progression in rheumatoid arthritis: results from the long-term extension of the AIM trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1084–9.  
  76.  
  77. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis 2008;67:547–54.  
  78.  
  79. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807–16.  
  80.  
  81. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease- -modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008;58:2968–80.  
  82.  
  83. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162–7.  
  84.  
  85. Gabay C. IL-1 trap. Regeneron/Novartis. Curr Opin Investig Drugs 2003;4:593–7.  
  86.  
  87. Zhou H, Jang H, Fleischmann RM, et al. Pharmacokinetics and safety of golimumab, a fully human anti-TNF-αlpha monoclonal antibody, in subjects with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol 2007;47:383–96.  
  88.  
  89. Keystone E, Heijde DV, Mason D Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: Findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double- -blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008;58:3319–29.  
  90.  
  91. Schett G. Review: Immune cells and mediators of inflammatory arthritis. Autoimmunity 2008;41:224–9.  
  92.  
  93. Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008;118:3537–45.  
  94.  
  95. Brok HP, Tekoppele JM, Hakimi J, et al. Prophylactic and therapeutic effects of a humanized monoclonal antibody against the IL-2 receptor (DACLIZUMAB) on collagen-induced arthritis (CIA) in rhesus monkeys. Clin Exp Immunol 2001; 124:134–41.  
  96.  
  97. Young DA, Hegen M, Ma HL, et al. Blockade of the interleukin- 21/interleukin-21 receptor pathway ameliorates disease in animal models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;56:1152–63.  
  98.  
  99. Churchman SM, Ponchel F. Interleukin-7 in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2008;47:753–9.  
  100.  
  101. Malfait AM, Butler DM, Presky DH, et al. Blockade of IL-12 during the induction of collagen-induced arthritis (CIA) markedly attenuates the severity of the arthritis. Clin Exp Immunol 1998;111:377–83.  
  102.  
  103. Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008 17;371:1665–74.  
  104.  
  105. Braun A, Takemura S, Vallejo AN, et al. Lymphotoxin beta- -mediated stimulation of synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:2140–50.  
  106.  
  107. Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, et al. BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases. J Immunol 2002;169:4314–21.  
  108.  
  109. Tak PP, Thurlings RM, Rossier C, et al. Atacicept in patients with rheumatoid arthritis: results of a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating, single- and repeated-dose study. Arthritis Rheum 2008;58:61–72.  
  110.  
  111. Ding C. Belimumab, an anti-BLyS human monoclonal antibody for potential treatment of inflammatory autoimmune diseases. Expert Opin Biol Ther 2008;8:1805–14.  
  112.  
  113. Hamdy NA. Denosumab: RANKL inhibition in the management of bone loss. Drugs Today (Barc) 2008;44:7–21.  
  114.  
  115. Cohen SB, Dore RK, Lane NE, et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial. Arthritis Rheum 2008;58:1299–309.  
  116.  
  117. Shahrara S, Proudfoot AE, Park CC, et al. Inhibition of monocyte chemoattractant protein-1 ameliorates rat adjuvant-induced arthritis. J Immunol 2008;180:3447–56.  
  118.  
  119. Mohan K, Issekutz TB. Blockade of chemokine receptor CXCR3 inhibits T cell recruitment to inflamed joints and decreases the severity of adjuvant arthritis. J Immunol 2007;179:8463–9.  
  120.  
  121. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to assess the safety and efficacy of maraviroc in the treatment of rheumatoid arthritis in subjects receiving methotrexate. Web page: http://clinicaltrialsfeeds.org  
  122.  
  123. Meanwell NA, Kadow JF. Maraviroc, a chemokine CCR5 receptor antagonist for the treatment of HIV infection and AIDS. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:669–81.  
  124.  
  125. Mould AW, Scotney P, Greco SA, et al. Prophylactic but not therapeutic activity of a monoclonal antibody that neutralizes the binding of VEGF-B to VEGFR-1 in a murine collagen-induced arthritis model. Rheumatology 2008;47:263–6.  
  126.  
  127. Cope AP, Schulze-Koops H, Aringer M. The central role of T cells in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007;25: S4–11.  
  128.  
  129. Schnitzer TJ, Yocum DE, Michalska M, et al. Subcutaneous administration of CAMPATH-1H: clinical and biological outcomes. J Rheumatol 1997;24:1031–6.  
  130.  
  131. Mason U, Aldrich J, Breedveld F, et al. CD4 coating, but not CD4 depletion, is a predictor of efficacy with primatized monoclonal anti-CD4 treatment of active rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:220–9.  
  132.  
  133. Hepburn TW, Totoritis MC, Davis CB. Antibody-mediated stripping of CD4 from lymphocyte cell surface in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2003;42:54–61.  
  134.  
  135. Morgan AW, Hale G, Rebello PR, et al. A pilot study of combination anti-cytokine and anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis. QJM 2008;101:299–306.  
  136.  
  137. Genovese MC, Kaine JL, Lowenstein MB, et al. Ocrelizumab, a humanized anti-CD20 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: A phase I/II randomized, blinded, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum 2008;58:2652–61.  
  138.  
  139. Robak T. Ofatumumab, a human monoclonal antibody for lymphoid malignancies and autoimmune disorders. Curr Opin Mol Ther 2008;10:294–309.  
  140.  
  141. Burge DJ, Bookbinder SA, Kivitz AJ, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of TRU-015, a CD20-directed small modular immunopharmaceutical protein therapeutic, in patients with rheumatoid arthritis: A phase I, open-label, dose-escalation clinical study. Clin Ther 2008;30:1806–16.  
  142.  
  143. Jacobi AM, Goldenberg DM, Hiepe F, et al. Differential effects of epratuzumab on peripheral blood B cells of patients with systemic lupus erythematosus versus normal controls. Ann Rheum Dis 2008;67:450–7.  
  144.  
  145. Shaw M, Giudice JD, Trapp R, et al. The Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamic (PD) Effects of Repeated Doses of BR3-Fc in Patients with Rheumatoid Arthritis (RA). ACR 2007, presentation 1432.  
  146.  
  147. Smolen JS, Steiner G. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nat Rev Drug Discov 2003;2:473–88.  
  148.  
  149. Thabet MM, Huizinga TW. Drug evaluation: apratastat, a novel TACE/MMP inhibitor for rheumatoid arthritis. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:1014–9.  
  150.  
  151. Johnson GL, Lapadat R. Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK, JNK, and p38 protein kinases. Science 2002;298:1911–2.  
  152.  
  153. Morel J, Berenbaum F. Signal transduction pathways: new targets for treating rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2004;71:503–10.  
  154.  
  155. Schett G, Zwerina J, Firestein G. The p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:909–16.  
  156.  
  157. Genovese MC, Cohen SB, Wofsy D, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of an Oral p38a MAPK Inhibitor, SCIO-469, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis. ACR 2008, presentation 715.  
  158.  
  159. Ivashkiv LB, Hu X. The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenic or protective? Arthritis Rheum 2003;48: 2092–6.  
  160.  
  161. Changelian PS, Flanagan ME, Ball DJ, et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor. Science 2003;302:875–8.  
  162.  
  163. Kremer J, Cohen S, Wilkinson B, et al. The Oral Jak Inhibitor CP-690,550 (CP) in Combination with Methotrexate (MTX) is Efficacious, Safe and Well Tolerated in Patients with Active Rheumatoid Arthiritis (RA) with an Inadequate Response to Methotrexate Alone. ACR 2008, presentation L13.  
  164.  
  165. Williams W, Scherle P, Shi J, et al. A Randomized Placebo- -Controlled Study of INCB018424, a Selective Janus Kinase 1&2 (JAK1&2) Inhibitor in Rheumatoid Arthritis. ACR 2008, presentation 714.  
  166.  
  167. Cha HS, Boyle DL, Inoue T, et al. A novel spleen tyrosine kinase inhibitor blocks c-Jun N-terminal kinase-mediated gene expression in synoviocytes. J Pharmacol Exp Ther 2006;317: 571–8.  
  168.  
  169. Weinblatt ME, Kavanaugh A, Burgos-Vargas R, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a syk kinase inhibitor: A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2008;58:3309–18.  
  170.  
  171. Verstappen SM, Jacobs JW, van der Veen MJ, et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial). Ann Rheum Dis 2007;66:1443–9.  
  172.  
  173. Van der Kooij SM, Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, et al Probability of continued low disease activity in patients with recent onset rheumatoid arthritis treated according to the disease activity score. Ann Rheum Dis 2008;67:266–9.  
  174.  
  175. Smolen JS, Aletaha D, Koeller M, et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370:1861–74.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky