Aliskiren

Číslo: 1 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Kardiologie
Autoři: Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.
MUDr. Jiří Slíva1
Autoři - působiště: III. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha
1 Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

Souhrn

Renin-angiotenzinový systém hraje naprosto klíčovou úlohu v regulaci hodnot tlaku krve (TK), a díky současnému ovlivnění aldosteronu navíc výrazně zasahuje i do homeostázy tekutin. Léčiva, která mají schopnost jeho aktivitu ovlivnit, jsou proto využívána v léčbě hypertenze, srdečního selhání či chronického selhání ledvin.

Úvod

Renin-angiotenzinový systém hraje naprosto klíčovou úlohu v regulaci hodnot tlaku krve (TK), a díky současnému ovlivnění aldosteronu navíc výrazně zasahuje i do homeostázy tekutin. Léčiva, která mají schopnost jeho aktivitu ovlivnit, jsou proto využívána v léčbě hypertenze, srdečního selhání či chronického selhání ledvin.

Renin (též angiotenzinogenáza), který stojí na počátku celé kaskády, je do krevního oběhu uvolňován na podkladě řady stimulů pocházejících z juxtaglomerulárních buněk ledviny. Renin uvolněný do krevního řečiště katalyzuje tvorbu angiotenzinu I z angiotenzinogenu, angiotenzin I je následně konvertován angiotenzinkonvertázou (enzymem konvertujícím angiotenzin – ACE) na aktivní oktapeptid, angiotenzin II (obrázek 1). Právě tato molekula interaguje se svými receptory AT1 a AT2, čímž je vyvolána vazokonstrikce, zvýšené vyplavení aldosteronu a uvolnění katecholaminů z dřeně nadledvin.

V současné době jsou terapeuticky využívány především látky blokující ACE, eventuálně blokátory angiotenzinových receptorů AT1 (sartany). Inhibitory ACE sice zablokují primární přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II, avšak následně se zvýší koncentrace angiotenzinu I, který proto může být poté transformován alternativními cestami (non-ACE kaskáda – tkáňový aktivátor plazminogenu, katepsin G, chymáza, CAGE). Inhibitory ACE současně zabraňují degradaci vazodilatačně působícího bradykininu, čemuž bývá přisuzován výskyt některých nežádoucích účinků (suchý kašel aj.). Naproti tomu sartany specificky blokují receptory AT1 a podle některých autorů se lze domnívat, že jejich specificita může být i potenciální nevýhodou ve smyslu možného ovlivnění příbuzných receptorových podtypů, které sice nejsou pro angiotenzin II specifické, avšak na jeho přítomnost mohou rovněž reagovat. [1]


Obrázek č. 1

ft

Vyšší hladiny reninu bývají dávány do souvislosti s vyšším rizikem úmrtí na infarkt myokardu či cévní mozkové příhody (obrázek 2), a jeho plazmatickou aktivitu je proto vhodné co možná nejúčinněji tlumit. [2]

První inhibitory reninu byly sice syntetizovány již přibližně před 30 lety (enalkiren, remikiren či zankiren), avšak pro své nevýhodné farmakokinetické vlastnosti a nízkou účinnost se nikdy nedostaly do běžného klinického užívání.

Charakteristika

Aliskiren je nejnovější perorálně účinnou nepeptidovou molekulou schopnou cíleně blokovat účinky reninu. V roce 2007 byl schválen EMEA a FDA pro monoterapii či kombinovanou léčbu arteriální hypertenze. V České republice je registrován pod obchodním názvem Rasilez (Novartis), a to ve formě tablet s obsahem 150 či 300 mg účinné látky.

Po chemické stránce je aliskiren poměrně hydrofilní molekulou, což je de facto zárukou jeho vyšší biologické dostupnosti po perorálním podání v porovnání s ostatními zástupci této lékové skupiny. Ve formě volné baze (pKa = 9,49) je jeho sumární vzorec C30H53N3O6 a molekulární hmotnost 551,8 g/mol (ve formě hemifumarátu pak 609,8 g/mol).

Mechanismus účinku

Aliskiren se váže na renin v oblasti S1–S3, čímž zablokuje katalytickou aktivitu aspartátových zbytků (Asp32 a Asp215). Díky této vlastnosti zabraňuje vzniku angiotenzinu I z angiotenzinogenu. K inhibici reninu dochází při inhibičních koncentracích (IC50) odpovídajících 0,6 mmol/l in vitro. Vysoká specificita aliskirenu do jisté míry kompenzuje jeho poměrně nízkou perorální dostupnost a v jistém smyslu koresponduje i s lepší ochranou proti komplikacím hypertenze. [3,4]


Obrázek č. 2

ft

Farmakodynamické vlastnosti

V osmitýdenní otevřené studii, ve které byl aliskiren podáván v dávce 75 mg/den po dobu 4 týdnů, výrazně snižoval aktivitu reninu v plazmě (PRA), a to o 34 ± 7 % oproti stavu před léčbou; zvýšení dávky na dvojnásobek přineslo další pokles PRA, a sice o 27  6 %. [5]

Vzhledem ke druhové specificitě byli v preklinických studiích při hodnocení účinnosti aliskirenu sledováni jednak primáti, zejména kosmani, a jednak transgenní potkani s inkorporovanými geny pro lidský angiotenzinogen a renin. U kosmanů vedlo podání aliskirenu k rovnoměrnému poklesu TK provázenému nárůstem plazmatických koncentrací reninu a poklesem reninové aktivity. Pokles TK byl závislý na dávce v rozmezí 1–30 mg/kg. [5,6] Aliskiren podaný jednorázově v dávce 3 mg/kg byl účinnější než remikiren či zankiren v ekvivalentních dávkách, a v dávce 10 mg/kg byl dokonce účinnější než benazepril či valsartan.6 Aliskiren rovněž snižoval TK u spontánně hypertenzních potkanů, avšak v dávkách odpovídajících přibližně desetinásobku dávky u kosmanů. Při sledování po dobu 14 dnů vedlo jeho podávání jednou denně v suboptimálním dávkování k potenciaci účinku benazeprilu i valsartanu. [6]

Z nejnovějších studií jsou zajímavé výsledky experimentů na transgenních potkanech. Subkutánní aplikace aliskirenu po dobu 14 dnů nejen snižovala hodnoty TK, ale současně normalizovala plazmatické koncentrace kreatininu a omezovala i výskyt albuminurie a srdeční hypertrofie. [7] Omezení infiltrace makrofágy jak v ledvinách, tak i v srdeční tkáni poukazuje i na jeho možný protizánětlivý účinek, daný právě nepřímým ovlivněním tvorby angiotenzinu II.


Obrázek č. 3

ft

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Pro aliskiren je vlastní vysoká rozpustnost ve vodě, což je velice důležitá vlastnost, jež určuje jeho biologickou dostupnost, pohybující se v rozmezí 1–2 %. Farmakokinetické vlastnosti aliskirenu při jednorázovém i opakovaném podání v dávkách 40–1 800 mg byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků (n = 18). Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo s odstupem 2–4 hodin od podání, ustáleného stavu pak po 5–8 dnech pravidelného užívání. Je však třeba uvést, že rychlost absorpce je výrazně ovlivněna současným příjmem potravy (pokles cmax o 81 % a AUC o 62 %). Naproti tomu nebyly pozorovány žádné rozdíly v kinetice mezi skupinou zdravých dobrovolníků a skupinou diabetiků, a to ani ve vztahu k lépe či hůře kompenzované glykemii.

Na bílkoviny krevní plazmy se aliskiren váže ze 49,5 % a průměrný distribuční objem činí přibližně 135 litrů. [8]

Metabolismus a eliminace

Přibližně 1,4 % z celkově podaného množství je metabolizováno (prostřednictvím CYP3A4).

Aliskiren se vylučuje převážně žlučí – ze 78 % v nezměněné podobě (méně než 1 % je vyloučeno močí). Průměrný biologický poločas činí 40,7 ± 10,7 hodiny. Při intravenózním podávání dosahuje clearance hodnoty 9 l/h. [3,5,8]

Klinické účinky aliskirenu

Díky výhodným farmakokinetickým a farmakodynamickým vlastnostem (viz výše) vede podávání aliskirenu k významnému snížení PRA a koncentrací angiotenzinu II a aldosteronu. Mechanismem účinku se tak aliskiren liší od inhibitorů ACE a blokátorů AT1 (sartanů). Zvýšení PRA je spojováno se zvýšením rizika infarktu myokardu, hypertrofie levé komory srdeční, chronického srdečního selhání a zhoršením ledvinných funkcí. [9-12]

Komplexní blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron vytváří příznivé předpoklady pro využití aliskirenu u celé řady patologických situací (arteriální hypertenze, srdeční selhání, hypertrofie levé komory srdeční, diabetická i nediabetická nefropatie). Komplexní otázkou klinických účinků aliskirenu se zabývá program ASPIRE HIGHER, což je řada studií, v nichž je pomocí vhodných náhradních markerů hodnocen možný přínos aliskirenu pro ochranu orgánů při nejrůznějších kardiorenálních onemocněních. K nim patří diabetická nefropatie (studie AVOID, ALTITUDE), srdeční selhání (studie ALOFT), hypertrofie levé komory (studie ALLAY), postakutní koronární syndrom (AVANT-GARDE), stav po infarktu myokardu (studie ASPIRE), ischemická choroba srdeční (studie AQUARIUS) aj.


Obrázek č. 4

ft

Léčba arteriální hypertenze

Monoterapie

Ve studii Stantona a spol. byly po dobu 4 týdnů porovnávány různé dávky aliskirenu (37,5 mg, 75 mg, 150 mg a 300 mg) s losartanem v dávce 100 mg u pacientů ve věku 21–70 let s průměrným systolickým TK nad 140 mm Hg. [13] Byl pozorován na dávce závislý pokles TK a současně i na dávce závislé snížení koncentrace plazmatické reninové aktivity (PRA). Antihypertenzní účinky nejnižší dávky aliskirenu (37,5 mg/den) měly významně nižší antihypertenzní potenciál oproti losartanu v dávce 100 mg, zatímco účinek všech vyšších dávek aliskirenu byl srovnatelný s vyšší (100 mg) dávkou losartanu. [13]

V japonské studii14 byl porovnáván antihypertenzní účinek aliskirenu v dávce 75, 150 a 300 mg s placebem po dobu 8 týdnů u 455 hypertoniků ve věku 20–80 let s průměrným TK vsedě 95–110 mm Hg. Aliskiren ve všech dávkách vedl ve srovnání s placebem k významnějšímu poklesu krevního tlaku. Snášenlivost všech dávek aliskirenu byla srovnatelná s placebem. [14]

Další studie u pacientů s hypertenzí porovnávala podávání aliskirenu v dávce 150, 300 a 600 mg, irbesartanu (150 mg/den) nebo placeba po dobu 8 týdnů. [15] Této randomizované, dvojitě zaslepené studie se zúčastnilo téměř 700 osob. Aliskiren snižoval krevní tlak významně více oproti placebu. Zatímco dávka 150 mg aliskirenu měla srovnatelný antihypertenzní účinek jako 150 mg irbesartanu, vyšší dávky inhibitoru reninu (300 a 600 mg/den) byly účinnější na snížení diastolického TK vsedě. Nebyly pozorovány rozdíly ve výskytu nežádoucích vedlejších účinků mezi aliskirenem, irbesartanem a placebem. [15]

Oh a spol. posuzovali antihypertenzní účinek aliskirenu (150 mg, 300 mg a 600 mg) ve srovnání s placebem s použitím 24hodinového monitorování TK. [16] Aliskiren podávaný 1x denně vedl ve všech dávkách k signifikantnímu snížení TK po celých 24 hodin (obrázek 3 a 4). Poměr snížení TK na konci dávkovacího období a maximálního snížení TK (trough/peak ratio, T/P) činil 0,64, 0,98 a 0,86 pro 150 mg, 300 mg a 600 mg.16 Je poněkud překvapivé, že poměr T/P byl vyšší u střední (300 mg) dávky ve srovnání s dávkou zvýšenou (600 mg). V této studii Oha a spol. (stejně jako v dalších studiích) nebyl pozorován rebound fenomén po vysazení aliskirenu. [16]

Musini a spol. provedli metaanalýzu antihypertenzní účinnosti aliskirenu podávaného v monoterapii. [17] Do této metaanalýzy bylo zařazeno celkem 3 694 nemocných ze šesti různých studií. Ve srovnání s placebem aliskiren v dávkách 75 mg, 150 mg, 300 mg a 600 mg signifikantně snižoval TK (snížení středního TK o 2,9, 5,5, 8,7 a 11,4 mm Hg). Míra snížení TK je podle této metaanalýzy srovnatelná s účinkem inhibitorů ACE nebo sartanů. [17]

Kombinovaná léčba

Vilamil a spol. provedli osmitýdenní randomizovanou dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, v níž porovnávali antihypertenzní účinnost aliskirenu v dávkách 75 mg, 150 mg a 300 mg podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem v dávce 6,25 mg, 12,5 mg a 25 mg. [18] Studie se zúčastnilo téměř 3 000 nemocných starších 18 let s mírnou až středně těžkou hypertenzí. Všechny dávky aliskirenu se ukázaly jako účinnější než placebo. Hydrochlorothiazid přidaný k aliskirenu měl ve všech dávkách významný aditivní antihypertenzní účinek (obrázek 5). Aliskiren inhiboval vzestup PRA indukovaný thiazidy. Výskyt nežádoucích vedlejších účinků po podání aliskirenu byl srovnatelný jako u placeba. [18]

Ve studii O’Briena a spol. [19] byl porovnáván antihypertenzní účinek aliskirenu (v dávce 75 mg nebo 150 mg/den) podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s thiazidovým diuretikem (hydrochlorothiazid v dávce 25 mg) s účinky ramiprilu (5 mg) a irbesartanu (150 mg). Aktivní léčba byla podávána pouze po dobu 3 týdnů, což může znesnadňovat interpretaci výsledků. Rozšíření léčby o hydrochlorothiazid (aliskiren 150 mg + hydrochlorothiazid 25 mg) vedlo ve srovnání s monoterapií aliskirenem (150 mg) k významnějšímu ovlivnění systolického i diastolického TK. Aditivní účinek na snížení TK byl zaznamenán také u kombinace ramipril 5 mg + aliskiren 75 mg, resp. ramipril 5 mg + aliskiren 150 mg oproti samotnému ramiprilu podávanému v dávce 5 mg/den.

Dvojkombinace irbesartan 150 mg + aliskiren 150 mg vedla ve srovnání s monoterapií irbesartanem (v dávce 150 mg) k signifikantnímu poklesu nočního TK, zatímco denní TK zůstal neovlivněn. Léčba aliskirenem v dávce 150 mg vedla ke snížení PRA o 65 %, zatímco ramipril i irbesartan koncentraci PRA zvyšovaly (o 90 %, resp. 175 %). Podávání dvojkombinací obsahujících aliskiren (aliskiren + hydrochlorothiazid, aliskiren + ramipril, aliskiren + irbesartan) naopak PRA nezvyšovalo. Zdá se tak, že inhibitory reninu tlumí aktivaci systému renin-angiotenzin vyvolanou některými antihypertenzními látkami. [19]

Azizi a spol. [20] sledovali vliv léčby kombinací valsartanu (80 mg a 160 mg) a aliskirenu (150 mg a 300 mg). Doplnění terapie o aliskiren vedlo k inhibici aktivace PRA, angiotenzinu I a angiotenzinu II, zprostředkované blokátorem AT1. K podobným závěrům dospěla i další práce Poola a spol., [21] kteří sledovali antihypertenzní účinnost aliskirenu (75 mg, 150 mg a 300 mg), valsartanu (80 mg, 160 mg a 320 mg), kombinace aliskiren/valsartan, kombinace aliskiren/hydrochlorothiazid, kombinace valsartan/hydrochlorothiazid (160 mg/12,5 mg) nebo placeba u mírné až středně těžké hypertenze po dobu 8 týdnů. Kombinace aliskiren/valsartan měla významnější antihypertenzní účinek ve srovnání s monoterapií aliskirenem. Podobné výsledky byly zaznamenány i u kombinací aliskiren/hydrochlorothiazid. Aliskiren samotný nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem byl dobře snášen. [21]


Obrázek č. 6

ft

Nedávno byla dokončena studie AGELESS, která byla prezentována v listopadu 2008 na kongresu American Heart Association (AHA) v New Orleans. Ve studii AGELESS bylo 901 pacientů ve věku nad 65 let (z toho 32 % pacientů bylo starších 75 let) s nekomplikovanou systolickou hypertenzí randomizováno do dvou ramen s kombinovaná léčbou. [22] V první skupině užívali pacienti aliskiren 150–300 mg, k němu byl titrován hydrochlorothiazid (HCTZ) 12,5–25 mg a později amlodipin 5–10 mg. Ve druhé skupině byli pacienti léčeni stejným režimem, ale namísto aliskirenu jim byl podáván ramipril. Cílem studie bylo porovnat účinnost a bezpečnost léčby těmito dvěma léčebnými režimy. Výsledky ukázaly, že aliskiren v monoterapii u pacientů nad 65 let věku se systolickou hypertenzí zajistil signifikantně vyšší pokles systolického i diastolického tlaku ve srovnání s ramiprilem ve 12. týdnu léčby. [22] Aliskiren v monoterapii nebo v kombinaci s hydrochlorothiazidem zajistil významně vyšší pokles systolického TK než ramipril ve stejném režimu i po 22. týdnu, a významnější pokles diastolického TK byl pozorován na konci 36. týdne v léčebném režimu s aliskirenem oproti ramiprilu (v kombinaci s hydrochlorothiazidem a amlodipinem), vše při statistické významnosti p < 0,05 pro superioritu. V ostatních parametrech studie bylo dosaženo numericky lepších výsledků s aliskirenem, ale již na hranici statistické významnosti. Léčebný režim s aliskirenem byl dobře snášen a výskyt kašle byl přibližně o 70 % nižší než při léčebném režimu s ramiprilem. [22]

Jako nepřímé pokračování studie AGELESS je plánována studie APOLLO, která má dále prozkoumat potenciální přínos léčby aliskirenem v souboru starších pacientů a přímo ověřit vliv aliskirenu na morbiditu a mortalitu u této populace.

Hypertenze a hypertrofie LKS

Studie ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) se zúčastnilo 465 osob s arteriální hypertenzí a echokardiografickými známkami hypertrofie levé komory srdeční (HLKS). [23] Léčebné schéma zahrnovalo podávání aliskirenu v dávce 300 mg, losartanu v dávce 100 mg nebo jejich kombinace po dobu 34 týdnů. V případě potřeby mohla být antihypertenzní léčba rozšířena o thiazidová diuretika, blokátory kalciových kanálů nebo α-blokátory. Regrese HLKS byla vyhodnocována pomocí magnetické rezonance. Léčba aliskirenem významně snížila index hmotnosti levé komory srdeční ve srovnání s výchozími hodnotami. Aliskiren byl přinejmenším stejně účinný jako losartan v regresi HLKS. Kombinace aliskiren/losartan vedla k hraničně významnějšímu účinku na regresi HLKS ve srovnání s monoterapií losartanem (6,4 % vs 4,7 %; p = 0,052)23 (obrázek 6). K největší regresi HLKS došlo u těch nemocných, u nichž byl pozorován také nejvýznamnější pokles TK.


Obrázek č. 7

ft

Srdeční selhání

Studie ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Treatment) zahrnovala 302 nemocných s chronickým srdečním selháním NYHA II–IV se zvýšenými koncentracemi mozkového natriuretického peptidu (BNP) dosahujícími hodnot nad 100 pg/ml a současnou arteriální hypertenzí nebo hypertenzí v anamnéze. [24] Studie srovnávala účinky aliskirenu v dávce 150 mg a placeba. Všichni nemocní museli být léčeni inhibitory ACE (nebo blokátory AT1) a β-blokátory. Léčba aliskirenem vedla po 12 týdnech sledování ve srovnání s placebem k významnému snížení koncentrace BNP (včetně N-terminálního peptidu prohormonu BNP), PRA a koncentrace aldosteronu v moči. [24] Podávání aliskirenu vedlo i ke zlepšení echokardiografických parametrů mitrální insuficience a plnícího tlaku levé komory. [24]

Diabetická nefropatie

Do studie AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) bylo zařazeno 599 nemocných ve věku 18–85 roků s diabetes mellitus a nefropatií. [25] Jednalo se o mezinárodní randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii. Diabetická nefropatie byla definována na základě poměru albumin/kreatinin ≥ 300 mg/g, nebo ≥ 200 mg/g v případě užívání blokátorů systému renin-angiotenzin (inhibitory ACE nebo blokátory AT1). Vylučovacími kritérii byly známé nediabetické onemocnění ledvin, poměr albumin/kreatinin nad 3 500 mg/g, vypočtená glomerulární filtrace pod 30 ml/min, chronická uroinfekce, hyperkalemie nad 5,1 mmol/l v době randomizace, těžká hypertenze nebo proběhlá kardiovaskulární příhoda v předchozích šesti měsících. V úvodu studie všichni nemocní dostávali jednotnou dávku losartanu 100 mg/den, ke které mohla být přidávána další antihypertenzní léčba (s výjimkou dalších blokátorů RAS) s cílem dosáhnout TK ≤ 130/80 mm Hg. Pacienti byli poté randomizováni k podávání aliskirenu v dávce 150 mg nebo placeba, po 3 měsících této léčby byla dávka aliskirenu zvýšena na 300 mg. Primárním cílem studie AVOID bylo snížení poměru albumin/kreatinin v ranním vzorku moči po šesti měsících terapie. Aktivní léčba aliskirenem vedla ve srovnání s placebem ke 20% snížení poměru albumin/kreatinin (p ≤ 0,0001) (obrázek 7). Významného snížení (≥ 50%) tohoto poměru bylo dosaženo u 25 % nemocných ve skupině, v níž byl podáván aliskiren, a u 12,5 % v placebové skupině. Byly zaznamenány jen minimální a nevýznamné rozdíly TK mezi oběma léčebnými rameny (–2/1 mm Hg ve prospěch aliskirenu). Na základě výsledků studie AVOID se tak zdá, že aliskiren má u diabetické nefropatie renoprotektivní působení nezávislé na svém antihypertenzním účinku.25

Snášenlivost aliskirenu

Výskyt nežádoucích účinků po aliskirenu byl ve všech provedených studiích velmi nízký a nelišil se významně od placeba. Většinou se jednalo jen o přechodné nežádoucí účinky, které nevyžadovaly vysazení léku. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem. U pacientů s esenciální hypertenzí léčených samotným aliskirenem bylo zvýšení sérového draslíku minimální a vyskytovalo se jen s malou četností. Stejně jako u jakékoliv látky působící na RAS, je u pacientů s diabetem, s onemocněním ledvin, nebo se srdečním selháním indikováno rutinní monitorování koncentrací elektrolytů a funkce ledvin.

Rovněž výskyt kašle byl u pacientů léčených aliskirenem velmi nízký a srovnatelný s placebem (0,9 % vs 0,6 %). Výskyt angioedému byl ve studiích s aliskirenem mimořádně vzácný a srovnatelný s placebem či hydrochlorothiazidem.


Obrázek č. 8

ft

Indikace a kontraindikace

Vhodnou indikaci představuje léčba esenciální hypertenze a/nebo diabetická nefropatie u nemocných s diabetes mellitus 2. typu, kteří nesnášejí inhibitory ACE (na základě výsledků studie AVOID v dvojkombinaci se sartany).

Aliskiren je kontraindikován v těhotenství, stejně jako další blokátory RAS, a v případě alergické reakce či hypersenzitivity po předchozím podání. Mezi další kontraindikace patří i oboustranná významná stenóza renální tepny, pokročilé poškození ledvin či hypotenze.

Probíhající nebo plánované velké studie s aliskirenem

Ve studii ASPIRE je zkoumán vliv aliskirenu na remodelaci levé komory srdeční u nemocných po infarktu myokardu. Tato studie probíhá i v České republice.

Rozsáhlá mortalitní studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy) probíhá u nemocných s diabetes mellitus 2. typu a jejím hlavním cílem je sekundární prevence diabetické nefropatie. Cílem studie je rovněž posoudit, zda duální blokáda aliskirenem v kombinaci s inhibitorem ACE nebo blokátorem AT1 sníží morbiditu a mortalitu u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, diabetem 2. typu, hypertenzí, významnou proteinurií a/nebo se sníženou glomerulární filtrací. Je plánováno randomizovat přibližně 8 600 pacientů. V České republice probíhá tato studie již druhým rokem v několika centrech a první výsledky studie ALTITUDE bychom měli znát v roce 2012.

Studie AVANT-GARDE TIMI (Effect of Aliskiren on BNP in Post-Acute Coronary Syndrome Patiens) probíhá i v ČR a sleduje účinnost a bezpečnost aliskirenu a valsartanu u pacientů po akutním koronárním syndromu pomocí koncentrací BNP.

Studie ASCENT hodnotí účinek aliskirenu u starších pacientů s diastolickým srdečním selháním.

Studie ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Mediate OutcomeS Prevention in HEart failuRE) má za cíl zhodnotit vliv aliskirenu a jeho kombinace s inhibitorem ACE na morbiditu a mortalitu u přibližně 6 500 pacientů s chronickým srdečním selháním. Tato studie by měla být zahájena v letošním roce a očekává se účast několika klinických pracovišť v České republice.

Lékové interakce

Vzhledem ke skutečnosti, že aliskiren není ve větší míře metabolizován prostřednictvím cytochromu P-450 a výrazněji se neváže ani na bílkoviny krevní plazmy, riziko jeho farmakokinetických lékových interakcí je velice nízké. Výjimkou může být současné podání látek ovlivňujících aktivitu P-glykoproteinu, a sice jeho induktorů (např. rifampicin či třezalka), které biologickou dostupnost aliskirenu mohou zvyšovat, či inhibitorů (azolová antimykotika, amiodaron aj.), které ji naopak mohou snižovat. V dosud provedených studiích se zdravými dobrovolníky bylo zjištěno, že aliskiren nikterak neinterferuje s amlodipinem, atenololem, warfarinem, celecoxibem, ramiprilem, hydrochlorothiazidem, cimetidinem, metforminem, pioglitazonem, fibráty, statiny ani digoxinem. [8,26,27] Při současném podávání s furosemidem však bylo popsáno snížení plazmatické koncentrace furosemidu. [8]

Bezpečnost a snášenlivost

V souvislosti s podáváním aliskirenu nebyly u zdravých dobrovolníků ani u pacientů s hypertenzí pozorovány prakticky žádné závažné nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že aliskiren neinterferuje s bradykininem ani se substancí P, nebyl dosud zaznamenán ani jediný případ angioedému či suchého kašle. Z nejčastěji zmiňovaných nežádoucích účinků se jednalo o únavu, bolest hlavy, závratě nebo průjem. Jejich incidence zřejmě koreluje s výší dávky. Zatímco při doporučovaných dávkách byl výskyt průjmu de facto srovnatelný jako u placeba (1,2–2,3 %), při užití dávky 600 mg se průjem vyskytl u 9,5 % nemocných. [3]

Aliskiren byl rovněž dobře snášen pacienty s jaterním selháním různého stupně, a to v dávce 300 mg – v porovnání se zdravými dobrovolníky nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků ani v ovlivnění základních farmakokinetických parametrů aliskirenu. Ačkoliv dosavadní údaje týkající se bezpečnosti podávání aliskirenu jsou nanejvýš příznivé, je třeba ještě dalších studií, jež by zhodnotily např. riziko/prospěch vzájemné kombinace aliskirenu s inhibitory ACE či sartany, především pak s ohledem na možné ovlivnění plazmatické koncentrace draslíku.

Dávkování

Aliskiren je vhodné podávat v jedné denní dávce 150 mg. V případě nedostatečné kontroly krevního tlaku je možné dávku zvýšit na dvojnásobek. Aliskiren může být přitom podáván v monoterapii i v kombinaci s jinými antihypertenzivy. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin či jater obvykle není nutná úprava počáteční dávky.

Závěr

Aliskiren je nová látka ze skupiny inhibitorů reninu, která se jeví díky komplexnímu ovlivnění systému renin-angiotenzin-aldosteron jako perspektivní u celé řady patologických situací (arteriální hypertenze, hypertrofie levé komory srdeční, srdeční selhání, diabetická nefropatie).

Výsledky dosud provedených studií potvrzují nejen významné antihypertenzní účinky aliskirenu, ale i významné ovlivnění hypertrofie levé komory a diabetické nefropatie. Potěšitelnou skutečností je velmi dobrá snášenlivost, jak vyplývá z dosud provedených studií.

Literatura

     
  1. Triller DM, Evang SD, Tadrous M, et al. First renin inhibitor, aliskiren, for the treatment of hypertension. Pharm World Sci 2008;30(6):741–9.
  2.  
  3. Moore N, Dicker P, O'Brien JK, et al. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure, and responses to renin-angiotenzin system inhibition. Hypertension 2007;50: 340–7.
  4.  
  5. Allikmets K. Aliskiren – an orally active renin inhibitor. Review of pharmacology, pharmacodynamics, kinetics, and clinical potential in the treatment of hypertension. Vasc Health Risk Manag 2007;3:809–15.
  6.  
  7. Jensen C, Herold P, Brunner HR. Aliskiren: the first renin inhibitor for clinical treatment. Nat Rev Drug Discov 2008;7: 399–410.
  8.  
  9. Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2003;308:698–705.
  10.  
  11. Wood JM, Schnell CR, Cumin F, et al. Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 2005;23: 417–26.
  12.  
  13. Pilz B, Shagdarsuren E, Wellner M, et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension 2005;46:569–76.
  14.  
  15. Oh BH. Aliskiren, the first in a new class of direct renin inhibitors for hypertension: present and future perspectives. Expert Opin Pharmacother 2007;8:2839–49.
  16.  
  17. Alderman MH, Madhavan S, Ooi WL, et al. Association of the renin-sodium profile with the risk of myocardial infarction in patients with hypertension. N Engl J Med 1991;324:1098–104.
  18.  
  19. Malmqvist K, Ohman KP, Lind L, et al. Relationships between left ventricular mass and the renin-angiotensin system, catecholamines, insulin and leptin. J Intern Med 2002;252:430–9.
  20.  
  21. Francis GS, Cohn JN, Johnson G, et al. Plasma norepinephrine, plasma renin activity, and congestive heart failure. Relations to survival and the effects of therapy in V-HeFT II. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation 1993;87:VI40–8.
  22.  
  23. Baldoncini R, Desideri G, Bellini C, et al. High plasma renin activity is combined with elevated urinary albumin excretion in essential hypertensive patients. Kidney Int 1999;56:1499–504.
  24.  
  25. Stanton A, Jensen C, Nussberger J, et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren. Hypertension 2003;42:1137–43.  
  26.  
  27. Kushiro T, Itakura H, Abo Y, et al. Aliskiren, a novel oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and placebo-like tolerability in Japanese patients with hypertension. Hypertens Res 2006;29:997–1005.
  28.  
  29. Gradman AH, Schmeider RE, Lins RL, et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability. Circulation 2005;111:1012–8.
  30.  
  31. Oh BH, Mitchell J, Herron JR, et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007;49:1157–63.
  32.  
  33. Musini VM, Fortin PM, Basett K, et al. Blood pressure lowering efficacy of renin inhibitors for primary hypertenison: a Cochrane systematic review. J Hum Hypertens 2009 Jan 22. [Epub ahead of print]
  34.  
  35. Villamil A, Chrysant SG, Calhoun D, et al. Renin inhibition with aliskiren provides additive antihypertensive efficacy when used in combination with hydrochlorothiazide. J Hypertens 2007;25:217–26.
  36.  
  37. O’Brien E, Barton J, Nussberger J, et al. Aliskiren reduces blood pressure and supresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007;49:276–84.
  38.  
  39. Azizi M, Menard J, Bissery A, et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption. J Am Soc Nephrol 2004;15:3126–33.
  40.  
  41. Pool JL, Schmieder RE, Azizi M, et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens 2007;20:11–20.
  42.  
  43. Duprez D, Davis P, Botha J. The AGELESS Study: the effect of aliskiren vs ramipril alone or in combination with hydrochlorothiazide and amlodipine in patients ≥ 65 years of age with systolic hypertension. Presented at the American Heart Association Scientific Sessions 2008, 11th November 2008. Circulation 2008;118:S_886–7.
  44.  
  45. Solomon S, Appelbaum E, Manning WJ, et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, the angiotensin receptor blocker losartan, or both on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009;119:530–7.
  46.  
  47. McMurray JJV, Pitt B, Latini R, et al. Effect of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patiens with symptoamtic heart failure. Circ Heart Failure 2008;1:17–24.
  48.  
  49. Parving H-H, Persson F, Lewis JB, et al, for AVOID study investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2  diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008;358:2433–46.
  50.  
  51. Vaidyanathan S, Camenisch G, Schuetz H, et al. Pharmacokinetics of the oral direct renin inhibitor aliskiren in combination with digoxin, atorvastatin, and ketoconazole in healthy subjects: the role of p-glycoprotein in the disposition of aliskiren. J Clin Pharmacol 2008;48:1323–338.
  52.  
  53. Vaidyanathan S, Maboudian M, Warren V, et al. A study of the pharmacokinetic interactions of the direct renin inhibitor aliskiren with metformin, pioglitazone and fenofibrate in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2008;24:2313–26.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky