Vildagliptin

Číslo: 1 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Diabetologie
Autoři: Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D.
MUDr. Jiří Slíva1 y
Autoři - působiště: Klinika gerontologická a metabolická LF UK, Hradec Králové
1 Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha

Souhrn

Vildagliptin je nová molekula z teprve před nedávnem objevené nové skupiny inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), které jsou využívány pro svůj hypoglykemizující účinek jako perorální antidiabetika u diabetu 2. typu. V České republice je registrován pod obchodním názvem Galvus (Novartis) v tabletách s obsahem 50 mg účinné látky.

Charakteristika

Vildagliptin je nová molekula z teprve před nedávnem objevené nové skupiny inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), které jsou využívány pro svůj hypoglykemizující účinek jako perorální antidiabetika u diabetu 2. typu. V České republice je registrován pod obchodním názvem Galvus (Novartis) v tabletách s obsahem 50 mg účinné látky. V léčbě diabetes mellitus je v současné době indikován výhradně v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey nebo thiazolidindiony.

Mechanismus účinku

Vildagliptin se kovalentně váže na S1 a S2 katalytické podjednotky enzymu DPP-4, čímž kompetitivně vyvolává jeho reverzibilní inhibici. Ačkoliv existuje několik dalších molekul strukturně podobných tomuto enzymu (DPP-8 či DPP-9), v preklinických experimentech nebyla s nimi popsána jakákoliv interakce a udává se, že afinita k DPP-4 je oproti těmto enzymům nejméně 32–250krát vyšší. [1] Míra inhibice DPP-4 přitom přímo koreluje s velikostí podané dávky vildagliptinu (obrázek 1). [2]

DPP-4 je nezbytná pro hydrolýzu inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like peptid-1) a GIP (glukózodependentní inzulinotropní peptid). Účinná inhibice DPP-4 tak vede ke zvýšení plazmatických koncentrací obou těchto látek nalačno1 i v závislosti na příjmu potravy. [3] V důsledku toho je v klinických studiích možné pozorovat výrazně nižší hodnoty glykemie nalačno i postprandiálně, s čímž úzce korelují i naměřené hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c. [1,4] Více než 50% inhibice aktivity DPP-4 je dosaženo ještě nejméně 10 hodin po podání vildagliptinu. Dokonce bylo popsáno, že s odstupem 24 hodin po aplikaci 100 mg vildagliptinu dosahuje její hodnota pouze 60 ± 5 % fyziologického stavu. [5]


Obrázek č. 1

ft

Ačkoliv enzym DPP-4 se vedle metabolismu sacharidů účastní i v regulaci aktivity imunitního systému, jeho přesná úloha zde je stále předmětem výzkumu.

Farmakodynamické vlastnosti

Preklinické studie

Na schopnost vildagliptinu zlepšovat toleranci glukózy bylo poukázáno v řadě preklinických experimentů s potkany i myšmi krmenými stravou bohatou na tuky. V 8týdenní studii, ve které byl myším pravidelně podáván vildagliptin, byla zjištěna zvýšená sekrece inzulinu; v jiné práci pak vildagliptin zlepšoval toleranci glukózy u myší zvýšeně exprimujících amyloid v B-buňkách pankreatu. [6] Příznivé účinky vildagliptinu na B-buňky (ve smyslu zvýšení jejich počtu) byly potvrzeny i v jiné práci, v níž byl aplikován po dobu 21 dnů novorozeným potkanům. [7] Je třeba podotknout, že analogické účinky u člověka nebyly pozorovány.

Inkrece inzulinu a inzulinová senzitivita

Hlavním účinkem GLP-1 je podpořit inkreci inzulinu stimulovanou glukózou, což je tak nepřímo podpořeno právě účinky vildagliptinu. Na tuto souvislost bylo poukázáno jak v rámci orálního glukózového tolerančního testu, [2] tak i dlouhodobě při 52týdenním pozorování diabetiků 2. typu. [8,9] Na účinnost vildagliptinu nepřímo poukazuje i snížení poměru dynamického proinzulinu a C-peptidu (dynP/C), což svědčí pro lepší funkci B-buněk. [8] Avšak s odstupem čtyř týdnů od ukončení podávání vildagliptinu tvorba a následné uvolňování inzulinu do krevní cirkulace klesá k původním hodnotám. [9]


Obrázek č. 2

ft

Vyšší koncentrace GLP-1 vedou současně i ke snížení tvorby endogenního glukagonu, čímž de facto klesá i intenzita tvorby glukózy v játrech. [10] Vildagliptin má tak vlastně dvojí účinek – na jedné straně zvyšuje tvorbu inzulinu, na straně druhé pak tlumí tvorbu glykogenu. Kromě těchto příznivých účinků je však často diskutována i otázka možného ovlivnění inzulinové senzitivity. [6,11] Ačkoliv mechanismus takového účinku nebyl dosud objasněn, zmiňován je jednak nepřímý účinek daný ovlivněním syntézy inzulinu a glukagonu, jednak přímý účinek na cílové buňky. [12]

Evakuace žaludku

Hormon GLP-1 je rovněž důležitým inhibitorem vyprazdňování žaludku. Ačkoliv se tedy nabízí domněnka, že právě inhibice DPP-4 by mohla vést k analogickému účinku, v klinických studiích nebyl takový účinek ve větší míře potvrzen. [13]

Ovlivnění lipidogramu

Schopnost vildagliptinu ovlivnit koncentrace plazmatických lipidů je nejednoznačná. Zatímco některé práce poukazují na účinnost prakticky srovnatelnou s placebem, v jiných je popisován statisticky významný pokles celkového cholesterolu, částic LDL i VLDL a triglyceridů, či zvýšení HDL, a to při porovnání s rosiglitazonem.1

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti vildagliptinu nejsou ovlivněny věkem, pohlavím ani hodnotou BMI (tabulka 1).1

Absorpce

Po perorálním podání je vildagliptin velmi rychle absorbován s dosažením maximálních plazmatických koncentrací (cmax) s odstupem 1–2 hodin. Biologická dostupnost u zdravých dobrovolníků dosahuje hodnoty 85 %. Hodnoty cmax úzce korelují s velikostí podané dávky. V ustáleném stavu byly při podávání vildagliptinu v dávce 100 mg 1x denně ve dvou studiích zjištěny hodnoty 467 a 531 ng/ml, v případě podávání 100 mg 2x denně pak 666 ng/ml. [1] Přínosné jsou výsledky farmakokinetické studie u diabetiků 2. typu, kterým byl podáván vildagliptin v dávkách 10, 25 či 100 mg 2x denně po dobu 28 dnů. Naměřené hodnoty cmax byly následující: 56 ± 28, 152 ± 94 a 515 ± 142 ng/ml, s odpovídajícími hodnotami ploch pod křivkou (AUC): 119 ± 51, 529 ± 525 a 1 868 ± 442 ng.h/ml. [14]

Distribuce

Vazba na bílkoviny krevní plazmy je poměrně velmi nízká – obvykle nepřesahuje hranici 9 %. Distribuční objem za ustáleného stavu dosahuje hodnoty 70,5 litrů.1

Metabolismus

Vildagliptin podléhá hydrolyzaci, přičemž jeho hlavním metabolitem je farmakologicky neúčinný LAY151, následně vylučovaný ledvinami. Vildagliptin žádným způsobem neovlivňuje aktivitu cytochromu P-450 .

Eliminace

Vildagliptin je vylučován především ledvinami (z 85 %), přičemž hodnota celkové clearance odpovídá 13 l/h. Průměrné hodnoty biologického poločasu eliminace u diabetiků 2. typu při dávkování uvedeném v odstavci „Absorpce“ byly následující: 1,32 ± 0,23, 2,26 ± 1,63 a 2,43 ± 0,51 hodiny. [1,14]

Zvláštní skupiny nemocných

Ačkoliv při postižení jater nedochází k výraznějším výkyvům ve farmakokinetice vildagliptinu, je jeho podání u takovýchto pacientů kontraindikováno. [1,15] U pacientů s mírným postižením ledvin není dávku třeba jakkoliv upravovat.

Lékové interakce

V rámci dosavadních klinických studií nebyly v souvislosti s podáváním vildagliptinu zjištěny významné lékové interakce. [1,15]

Klinické studie

S vildagliptinem byla provedena řada klinických studií, v následujícím textu jsou uvedeny příklady některých z nich. Výsledky studií v monoterapii ukazují non-inferioritu vildagliptinu oproti jiným antidiabetikům. V současné době jsou uzavřeny i studie s vildagliptinem v kombinaci s dalšími antidiabetiky.

Vildagliptin snižuje po jednom roce léčby HbA1c průměrně o 1 %, metformin o 1,4 %. Vildagliptin neovlivňuje tělesnou hmotnost a má méně nežádoucích gastrointestinálních účinků než metformin (obrázek 2). [16]

Vildagliptin snížil hodnotu HbA1c podobně jako rosiglitazon (–1,1 % vs –1,3 %), neovlivnil hmotnost (rosiglitazon zvýšil hmotnost o 1,9 kg). [17] Ve 24týdenní klinické studii s vildagliptinem v kombinaci s pioglitazonem byl vildagliptin podáván v dávce 100 mg jednou denně a pioglitazon v dávce 30 mg jednou denně. Hodnota HbA1c se po vildagliptinu snížila o 1,9 %, se signifikantním poklesem glykemie nalačno (o 2,8 mmol/l) a zvýšením hmotnosti (o 2,1 kg). [18] V další studii byl přidán vildagliptin (50 nebo 100 mg denně) u neuspokojivě kompenzovaných pacientů léčených pioglitazonem (45 mg denně). Došlo k významnému zlepšení hodnoty HbA1c při malém zvýšení hmotnosti. [19] Ve 12týdenní studii, která zkoumala účinky vildagliptinu na funkci B-buněk při příjmu potravy a inzulinovou senzitivitu u diabetiků 2. typu léčených metforminem, korelovala sekrece inzulinu se změnami HbA1c a zvýšila se při přidání vildagliptinu. [20]

Při léčbě vildagliptinem je riziko hypoglykemie minimální. Dokonce ani ve studii u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí se žádné epizody hypoglykemie nevyskytly. [21]


Obrázek č. 3

ft

Indikace a kontraindikace

Vildagliptin je indikován u diabetiků 2. typu v následujících kombinacích:

     
  • s metforminem (u pacientů nedostatečně kompenzovaných při maximální snášené dávce metforminu v monoterapii);
  •  
  • s derivátem sulfonylurey (u pacientů s nedostatečnou kompenzací při maximální dávce derivátu sulfonylurey, u kterých je metformin nevhodný pro kontraindikaci nebo nesnášenlivost);
  •  
  • s thiazolidindionem (u pacientů s nedostatečnou kompenzací, u kterých je vhodná léčba thiazolidindiony).

Kontraindikací vildagliptinu je hypersenzitivita na vildagliptin a pomocné látky obsažené v tabletě. Vildagliptin nesmí být podáván u pacientů se zhoršením funkce jater, včetně pacientů, kteří mají hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) zvýšené nad trojnásobek horní hranice normy před zahájením léčby.

I když bylo zvýšení jaterních testů po dávce 100 mg minimální a klinicky asymptomatické, měly by být před zahájením léčby provedeny jaterní testy. U pacientů se zvýšením hodnot jaterních testů by měly být jaterní testy prováděny pravidelně, a jestliže dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad trojnásobek horní hranice normy nebo pokud zvýšení ALT či AST přetrvává, měla by být léčba ukončena. U pacientů se srdečním selháním funkční třídy III–IV podle NYHA se podávání vildagliptinu nedoporučuje.

Souhrnné údaje o použití vildagliptinu na podkladě výsledků klinických studií jsou uvedeny v tabulce 2. [23]

Bezpečnost a snášenlivost

V experimentech na opicích byly zaznamenány kožní změny s puchýři a ulceracemi. U lidí tyto reakce zjištěny nebyly. Přestože jsou pravděpodobně druhově specifické, kůži je nutné pravidelně kontrolovat.

Hypoglykemie se při kombinaci vildagliptinu s pioglitazonem vyskytovaly v 0,3 % a při kombinaci placeba s pioglitazonem v 1,9 %. Žádné závažné hypoglykemické stavy nebyly hlášeny. [18] Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou v této kombinaci přírůstek hmotnosti a periferní otoky. Vzestup hmotnosti byl při podávání kombinace metforminu s pioglitazonem signifikantně vyšší než u pacientů léčených kombinací metforminu s vildagliptinem, u nichž se hmotnost nezvýšila. Při monoterapii se nezávažná hypoglykemie vyskytuje v 0,4 %.


Obrázek č. 4

ft

Do klinické praxe je uváděna také fixní dvojkombinace vildagliptinu s metforminem v jedné tabletě (50 mg vildagliptinu/850 mg metforminu a 50 mg vildagliptinu/1 000 mg metforminu). Pod názvem Eucreas byla registrována v listopadu 2007 EMEA (European Medicines Agency) a brzy bude k dispozici i u nás.

Výsledky studií, z nichž je patrný aditivní účinek vildagliptinu na pokles HbA1c po jeho přidání k metforminu, jsou znázorněny na obrázku 3. [22]

Dávkování a způsob podání

V dvojkombinaci s metforminem nebo thiazolidindionem se obyvkle doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, rozdělená do dvou dávek – jedna dávka 50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer. Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey je doporučováno podat jednu dávku 50 mg vildagliptinu ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu podávaná jednou denně účinnější než dávka 50 mg.

U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávek, u pacientů starších 75 let jsou s podáváním vildagliptinu malé zkušenosti a při léčbě je nutná zvýšená opatrnost. U pacientů pod 18 let věku se léčba vildagliptinem nedoporučuje.


Obrázek č. 5

ft

Závěr

V posledním desetiletí došlo k významnému rozšíření možností léčby diabetu 2. typu. Přestože doporučení ADA (American Diabetes Association) nezahrnují návod k použití gliptinů, [24] AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) už tato doporučení obsahuje. Gliptin je doporučen jako iniciální lék buď samotný, nebo v kombinaci s metforminem a jako součást komibnované léčby s metforminem, sulfonylureou, thiazolidindionem nebo kombinace metforminu se sulfonylureou. [25] Vildagliptin je povolen v Evropě a v současné době probíhá schvalovací řízení FDA (Food and Drug Administration). V pokročilé fázi vývoje jsou i další zástupci inhibitorů DPP-4, alogliptin a saxagliptin. Skupina gliptinů patří dnes v diabetologii k významným novým lékům.

Literatura

     
  1. Henness S, Keam SJ. Vildagliptin. Drugs 2006;66:1989–2001.
  2.  
  3. He YL, Wang Y, Bullock JM, et al. Pharmacodynamics of vildagliptin in patients with type 2 diabetes during OGTT. J Clin Pharmacol 2007;47:633–41.
  4.  
  5. Mari A, Sallas WM, He YL, et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4888–94.
  6.  
  7. Fonseca V, Rao AD. DPP-4 inhibitors as a new target of action for type 2 diabetes mellitus: a focus on vildagliptin. Expert Rev Endocrinol Metab 2007;2:567–72.
  8.  
  9. Lauster CD, McKaveney TP, Muench SV. Vildagliptin: a novel oral therapy for type 2 diabetes mellitus. Am J Health Syst Pharm 2007;64:1265–73.
  10.  
  11. Ahren B. Vildagliptin: an inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 with antidiabetic properties. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15:431–42.
  12.  
  13. Duttaroy A, Voelker F, Zhang X. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell mass in rodents. Diabetologia 2005;48:A178.
  14.  
  15. Ahren B, Pacini G, Tura A, et al. Improved meal-related insulin processing contributes to the enhancement of B-cell function by the DPP-4 inhibitor vildagliptin in patients with type 2  diabetes. Horm Metab Res 2007;39:826–9.
  16.  
  17. Mari A, Scherbaum WA, Nilsson PM, et al. Characterization of the influence of vildagliptin on model-assessed-cell function in patients with type 2 diabetes and mild hyperglycemia. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:103–9.
  18.  
  19. Balas B, Baig MR, Watson C, et al. The dipeptidyl peptidase IV inhibitor vildagliptin suppresses endogenous glucose production and enhances islet function after single-dose administration in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1249–55.
  20.  
  21. Utzschneider KM, Tong J, Montgomery B, et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with impaired fasting glucose. Diabetes Care 2008;31:108–13.
  22.  
  23. Azuma K, Radikova Z, Mancino J, et al. Measurements of islet function and glucose metabolism with the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor vildagliptin in patients with type 2  diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:459–64.
  24.  
  25. Vella A, Bock G, Giesler PD, et al. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibition on gastrointestinal function, meal appearance, and glucose metabolism in type 2 diabetes. Diabetes 2007;56:1475–80.
  26.  
  27. He YL, Serra D, Wang Y, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacokinet 2007;46:577–88.
  28.  
  29. He YL, Sabo R, Campestrini J, et al. The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) inhibitor vildagliptin. Eur J Clin Pharmacol 2007;63:677–86.
  30.  
  31. Nauck MA, Duran S, Kim D, et al. A comparison of twice- -daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia 2007;50:259–67.
  32.  
  33. Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Care 2007;30:217–23.
  34.  
  35. Rosenstock J, Kim SW, Baron MA, et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007;9:175–85.
  36.  
  37. Garber AJ, Schweizer A, Baron MA, et al. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2007;9:166–174.
  38.  
  39. Ahren B, Pacini G, Foley JE, Schweitzer A. Improved meal-related beta-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treated patients with type 2 diabetes over 1 year. Diabetes Care 2005;28:1936–40.
  40.  
  41. Rosenstock J, Foley JE, Rendell M, et al. Effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2008;31:30–5.
  42.  
  43. Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2  diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007;30:890–5.
  44.  
  45. Pratley RE. Overview of Glucagon-like Peptide-1 Analogs and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors for Type 2 Diabetes. Medscape J Med 2008;10:171.
  46.  
  47. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. American Diabetes association, European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the intiation and adjustment of therapy. A consesnus statement of the American Diabetes Assotiation and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193–203.
  48.  
  49. Rodbard HW, and the AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocrine Pract 2007; 13(Suppl 1):3–68.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky