Jak používat perorální antidiabetika – algoritmy výběru

Číslo: 1 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Doporučené postupy
Obor: Diabetologie
Autoři: MUDr. Jindřich Olšovský, Ph.D.
Autoři - působiště: Diabetologické centrum II. interní kliniky MU a FN u svaté Anny, Brno

Souhrn

Diabetes mellitus (DM) 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou. Vyznačuje se relativním nedostatkem inzulinu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy, projevujícímu se hyperglykemií.

Úvod

Diabetes mellitus (DM) 2. typu je nejčastější metabolickou chorobou. Vyznačuje se relativním nedostatkem inzulinu, který vede v organismu k nedostatečnému využití glukózy, projevujícímu se hyperglykemií. Porucha má progredující charakter, což souvisí s úbytkem B-buněk i jejich funkční schopnosti. [1] Prevalence DM se v poslední době rychle zvyšuje. To je dáno epidemickým nárůstem výskytu obezity a dalších metabolických rizikových faktorů. [2-4] Tato skutečnost budí oprávněně zájem odborné veřejnosti. Ve vyspělých zemích je DM postiženo 4–7 % populace, podle epidemiologických údajů ÚZIS bylo například v České republice k 31. 12. 2004 hlášeno celkem 712 079 diabetiků, z nichž 654 153 (91,8 %) bylo klasifikováno jako diabetici 2. typu. Ve srovnaní se staršími daty vychází, že se za posledních 20 let výskyt DM v České republice zdvojnásobil. Tato skutečnost nabývá ještě více na významu, uvědomíme-li si, že DM zkracuje nemocným život a zhoršuje jeho kvalitu. Vinu na této skutečnosti nese rozvoj cévních komplikací, a to jak mikrovaskulárních, pro onemocnění diabetem specifických, tak makrovaskulárních, představovaných diabetem akcelerovanou aterosklerózou.

Právě morbidita a mortalita na kardiovaskulární komplikace je u diabetiků 2. typu alarmující. Vždyť osoby, u nichž se diabetes vyvine, mají dvoj- až šestinásobně zvýšenou kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost. [5-7] Více než 75 % diabetiků umírá na cévní komplikace. Podle údajů ze studie UKPDS (UKPDS 66) [8] pro jednotlivého diabetika 2. typu platí, že nižší hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA1c) během vývoje diabetu jsou provázeny menším rizikem infarktu myokardu a nižší mortalitou způsobenou infarktem myokardu a cévními mozkovými příhodami. Zvýšené hodnoty HbA1c je tak možné považovat za prospektivní rizikový faktor, což je klíčové pro klinickou praxi. Podle výsledků studie Steno-2 [9] by ještě větší vliv na omezení incidence makrovaskulárních komplikací na polovinu měla mít právě u pacientů s nově diagnostikovaným DM 2. typu multifaktoriální intervence: 1. léčba hyperglykemie, 2. léčba dyslipidemie, 3. podávání inhibitorů ACE, a to pacientům s vysokými i normálními hodnotami TK nebo s mikroalbuminurií, a 4. podávání kyseliny acetylsalicylové v nízkých dávkách. V neposlední řadě je prokázáno, že existuje něco jako glykemická paměť, tedy že prognózu pacienta z hlediska všech cévních komplikací i života nejvíce ovlivňuje co nejlepší metabolická kontrola blízká euglykemii v iniciální fázi onemocnění – viz výsledky desetileté observace nemocných původně sledovaných ve studii UKPDS. [10]

Pozornost se soustřeďuje na prevenci a časnou diagnostiku DM, ale potřeba léčit hyperglykemii představuje i terapeutickou výzvu. Výzkum a vývoj farmaceutického průmyslu přináší stále nové léky, umožňující s větším nebo menším potenciálem normalizovat glykemii, a zlepšit tak prognózu nemocného ve smyslu prevence mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. Navzdory tomuto příznivému trendu rozšiřujícího se spektra farmak se však můžeme v praxi dosud setkávat s velkým počtem nemocných, kteří nesplňují stále přísnější kritéria výborné metabolické kompenzace (tabulka 1). Vysvětlení pro tuto skutečnost může být celá řada. Účinek základních léčebných opatření (edukace, dieta, pohybová aktivita) je závislý na spolupráci nemocného, a pokud pacient nespolupracuje, je dosažení glykemie blízké normě v dlouhodobém horizontu prakticky nemožné. Mezi limitace dosažení cílových hodnot kompenzace diabetu můžeme zařadit u diabetu 2. typu několik faktorů, [11,12] které souvisejí s nízkou úrovní compliance – například věk, doba trvání diabetu, nízká socioekonomická úroveň, přítomnost komplikací, polymedikace a dávkování antidiabetik vícekrát denně.

Dalším vysvětlením může být nepříznivá dynamika vlastního onemocnění s tendencí ke zhoršování, přičemž na zániku (apoptóze) B-buněk a poklesu jejich funkční schopnosti se mohou podílet jak špatná kompenzace diabetu, tak i některé způsoby léčby. Studie ADVANCE [13] ukázala, že lze s pomocí v současnosti dostupných léků při intenzivní léčbě dosáhnout hodnoty HbA1c pod 6,5 % (podle DCCT [Diabetes Control and Complications Trial]) u 65 % sledovaných diabetiků 2. typu a HbA1c pod 7 % (podle DCCT) dokonce u 80 % sledovaných diabetiků 2. typu.


Obrázek č. 2

ft

Mechanismus účinku perorálních antidiabetik

Diabetes mellitus 2. typu představuje velmi heterogenní skupinu onemocnění s velmi různě vyjádřenou poruchou sekrece inzulinu – inzulinodeficiencí (ID) – a poruchou citlivosti na inzulin – inzulinorezistencí (IR). Každá z uvedených poruch vzájemně sekundárně zhoršuje i druhou poruchu. Přes tuto skutečnost v poslední době sílí názory, že inzulinová rezistence významněji generuje inzulinodeficienci, a to nejen glukotoxicitou, ale významně i lipotoxicitou, s následnou apoptózou B-buněk. Redukce masy B-buněk je zřejmě přítomna v časných stadiích DM, již při porušené glukózové toleranci. Na základě této skutečnosti je potřebná agresivní léčba hyperglykemie, aby se předcházelo progresivnímu selhávání sekrece inzulinu. Inzulinová rezistence se podílí na hyperglykemii jednak cestou jaterní nadprodukce glukózy a jednak cestou snížené utilizace glukózy svalovou a tukovou tkání. Perorální antidiabetika (PAD) mohou upravovat sekreci inzulinu (množství inzulinu i dynamiku sekrece), ale také snižovat jaterní produkci glukózy nebo zvyšovat utilizaci glukózy ve svalové a tukové tkáni. Dosud žádné PAD nedokáže vyléčit diabetes mellitus, neumí normalizovat současně ID i IR, a nejsou ani důkazy, že by podávání PAD dokázalo zastavit přirozený vývoj nemoci.

Cílem tohoto článku je pomoci orientovat se v problematice perorálních antidiabetik (PAD), umět vybrat na základě klinických projevů a laboratorních výsledků ten nejvhodnější lék pro konkrétního nemocného a uvědomit si výhody, ale i úskalí a limitace léčby jednotlivými PAD. Léčba PAD může být u diabetiků 2. typu podávána současně s nefarmakologickými opatřeními (edukace, dieta, pohybová aktivita) ihned v době stanovení diagnózy onemocnění. Lékem první volby pro všechny nemocné je podle mezinárodního konsensu metformin. [14] Jestliže není dosaženo uspokojivé kompenzace diabetu (podle mezinárodního konsensu při HbA1c > 7 % dle DCCT – odpovídá 5,3 % dle IFCC [International Federation of Clinical Chemistry]), je zapotřebí léčbu intenzifikovat. Jak postupovat dle mezinárodních doporučení, ukazuje obrázek 1. U nás jsou platná doporučení České diabetologické společnosti, která jsou volnější, protože berou na zřetel odbornost diabetologa v péči o diabetika, na rozdíl od mezinárodních doporučení, která jsou tvořena pro praktické lékaře. Za neuspokojivou kompenzaci je u nás považována hodnota HbA1c > 6 % dle IFCC, za cílovou pak hodnota HbA1c < 4,5 % podle IFCC. Cíl musí být individuálně zohledněn a největší omezení představuje riziko hypoglykemie. Pro optimální volbu léčby je nutné zohlednit HbA1c, lačnou a také postprandiální glykemii. Přehled PAD uvádí tabulka 2.


Obrázek č. 3

ft

Inzulinová sekretagoga

Z léčiv ovlivňujících sekreci inzulinu (sekretagoga inzulinu) jsou k dispozici ke klinickému použití deriváty sulfonylurey, glinidy a nově také gliptiny – inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4).

Deriváty sulfonylurey

Sulfonylureová (SU) PAD snižují hodnoty glykemie účinkem na sulfonylureové receptory B-buněk pankreatu tak, že následně dochází ke změnám vedoucím ke zvýšení intracelulární kalcemie v B-buňkách. To má za následek přiblížení sekrečních granul k povrchu B-buňky a uvolnění v nich uloženého, tedy již preformovaného inzulinu do oběhu. Z toho vyplývá, že nedochází k tvorbě inzulinu de novo. Tato léčba nemůže být účinná u diabetika 1. typu, u něhož jsou B-buňky autoimunitním procesem destruovány. Selhává však i u diabetika 2. typu, který je velmi špatně kompenzován, protože při déletrvající hyperglykemii chybí inzulin v sekrečních granulech – tak lze vysvětlit tzv. primární selhání SU-PAD. Sekundární selhání SU-PAD bývá vysvětlováno prohlubující se ID (apoptózou B-buněk) v průběhu přirozeného vývoje onemocnění. Vzhledem k tomu, že dávka SU-PAD ovlivňuje počet receptorů pro sulfonylureu na povrchu B-buněk (tzv. down-regulace – rostoucí dávka snižuje počet receptorů), může se při vysoké dávce léčiva z této skupiny účinek paradoxně snižovat.

Ve skupině SU-PAD můžeme volit z pěti různých molekul (glibenclamid, glipizid, gliclazid, gliquidon a glimepirid), zastoupených v různých přípravcích, které se liší délkou účinku, rychlostí jeho nástupu, silou hypoglykemizujícího účinku, metabolizací a eliminací, rizikem hypoglykemie, ale například také vazbou na receptory pro SU v jiných buňkách (myokardu, cévní stěny). Tyto všechny faktory mohou určovat volbu SU-PAD u konkrétního nemocného. Účinek SU-PAD na IR je sekundární, a to cestou eliminace hyperglykemie. Jedná se o léky druhé volby. Vhodné jsou pro nemocné s jistou mírou inzulinodeficience. Laboratorně je takový nemocný charakterizován koncentrací C-peptidu, která je nalačno normální, popřípadě i zvýšená, ale postprandiálně se již náležitě (fyziologicky 3- až 4násobek hodnoty nalačno) nezvyšuje. Projeví se to vzestupem postprandiální glykemie při uspokojivé glykemii nalačno. S trváním diabetes mellitus může později klesat i koncentrace C-peptidu nalačno.


Obrázek č. 4

ft

Odborníci se shodují, že také glykemie nalačno opakovaně nad 8,7 mmol/l při dodržování dietních a režimových opatření je obrazem inzulinové deficience. U nemocného s déletrvající poruchou a dlouhodobou hyperglykemií, která se nevrací k normálním hodnotám ani nalačno, většinou dochází ke ztrátě hmotnosti a dalším projevům diabetického syndromu (polyurie, polydypsie, únava atd.). SU-PAD podáváme v jedné, eventuálně ve dvou dávkách denně, optimálně 15–30 minut před jídlem. Důvodem k rozdělení dávky jsou nejčastěji pocity hladu, popřípadě skutečné epizody hypoglykemie v době maximálního účinku léku. Žádoucím očekávaným účinkem SU-PAD je pokles glykemie nalačno průměrně o 2–3 mmol/l, postprandiální glykemie o 3–5 mmol/l a HbA1c o 1–2 %. Nežádoucí může být vzestup hmotnosti, riziko hypoglykemie, již uvedené primární selhání (při glykemii nalačno > 15 mmol/l), popřípadě sekundární selhání. Nežádoucí je i skutečnost, že se SU-PAD podílí na apoptóze B-buněk. Je také třeba počítat s interakcemi s některými léčivy.

Glibenclamid je nejstarším a z pohledu hypoglykemizující síly nejsilnějším derivátem ze skupiny SU-PAD 2. generace. Má nejdelší biologický poločas eliminace, takže nejvýznamněji ovlivňuje také inzulinemii nalačno. Je spojen s největším rizikem hypoglykemie. U nás se nejčastěji používá pod obchodním názvem Maninil (5–10 mg) a jeho mikronizovaná forma pod názvem Glucobene (3,5–7 mg).

Gliclazid je střednědobě působící derivát sulfonylurey, převážně je vylučován žlučí a ledvinami. Je velmi dobře snášen a je spojen s menším rizikem hypoglykemie. Navíc má i jistý antiagregační účinek. V jeho prospěch hovoří v teoretické rovině nejlepší parametry mezi SU-PAD – vysoká afinita, specificita a reverzibilita vazby k receptoru Kir-SUR 1, potřebná k uplatnění léčebného účinku. Podstatnější jsou však klinické údaje získané ve studii ADVANCE. Gliclazid se v současnosti používá ve formě s řízeným uvolňováním účinné látky (Diaprel MR) pro podávání 1x denně v dávce 30–120 mg.

Glipizid je střednědobě působící derivát sulfonylurey, má však rychlejší nástup účinku s maximem za 2–3 hodiny po podání – je tedy optimální u nemocných, u nichž je hlavním problémem významný vzestup glykemie postprandiálně. Podává se v dávce 5–10 mg denně, k dispozici je pod obchodními názvy Minidiab a Antidiab.

Gliquidon je SU-PAD s dlouhým biologickým poločasem eliminace při silné vazbě na bílkoviny plazmy. Je eliminován převážně žlučí, což umožňuje jeho využití i u nemocných s porušenou funkcí ledvin. Pod názvem Glurenorm je používán nejčastěji v dávce 30–90 mg/den.

Glimepirid je nejnovější léčivo ze skupiny derivátů sulfonylurey. Má hypoglykemizující účinek srovnatelný s glibenclamidem, ale působí fyziologičtěji – méně ovlivňuje inzulinemii nalačno. Proto je také při jeho podávání menší riziko hypoglykemie. K dispozici jsou údaje ze studií, v nichž byla léčba glimepiridem spojena s menším nárůstem hmotnosti ve srovnání s některými jinými SU-PAD. Také u glimepiridu je uváděn antiagregační účinek. Glimepirid (Amaryl) se podává nejčastěji jednou denně v dávce 1–6 mg, eliminace převážně žlučí umožňuje použití do určitého stupně ledvinové nedostatečnosti.


Obrázek č. 5

ft

Glinidy (tzv. rychlá sekretagoga)

Glinidy představují tzv. nesulfonylureová sekretagoga inzulinu. Působí stejným mechanismem jako SU-PAD, ale mají jiná vazebná místa a rychlý nástup účinku, což je dáno rychlým vstřebáváním z trávicího ústrojí. Ovlivňují zejména první fázi sekrece inzulinu, což bývá nejčasnější porucha v rámci inzulinové deficience. Zapadají tak do fyziologické koncepce terapie. Nejvíce tedy zlepšují postprandiální hyperglykemii (proto bývají označovány jako regulátory prandiální sekrece) u nemocných s normální glykemií nalačno, lze je však použít i při zvýšené glykemii nalačno. Průměrné snížení HbA1c je 1–2 %. Také u těchto léčiv existuje riziko hypoglykemie, výhodou však je, že s vynecháním jídla lze vynechat dávku léku. Maximální předností zejména při snaze o snížení hmotnosti je flexibilita dietního režimu: 2–4 dávky jídla znamenají současně 2–4 dávky léčiva. Glinidy se podávají preprandiálně, repaglinid (Novonorm) v dávce 0,5–2 mg před hlavním jídlem a nateglinid (Starlix) v dávce 30–60 mg před hlavním jídlem.

Gliptiny (inhibitory DPP-4)

Gliptiny působí prostřednictvím zvýšení aktivity glukagon-like peptidu-1 (GLP-1) – tak, že zpomalují jeho inaktivaci. GLP-1 byl poznán jako nejvýznamnější inkretin, tedy hormon secernovaný střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Glukózovou homeostázu ovlivňuje jednak prostřednictvím B-buněk, kde působí stimulačně na sekreci inzulinu, a jednak prostřednictvím A-buněk, na něž působí naopak inhibičně – suprimuje sekreci glukagonu. Tato účinnost je závislá na glykemii a s normalizací glykemie ustupuje, proto je léčba založená na GLP-1 spojena jen s velmi malým rizikem hypoglykemie. GLP-1 vedle uvedeného účinku na glukózovou homeostázu ještě zpomaluje vyprazdňování žaludku, snižuje chuť k jídlu a má příznivý účinek na proliferaci B-buněk. U pacientů s DM 2. typu je koncentrace GLP-1 snížená, nicméně jeho účinek zůstává zachován.

Z hlediska terapeutického využití je důležité, že GLP-1 má velmi krátký poločas účinku (2–7 minut), je degradován ubikvitárně přítomným enzymem DPP-4. Inhibitory DPP-4, zkráceně nazývané gliptiny, jež jsou v současnosti nejnovější skupinou PAD, zablokují aktivitu tohoto enzymu, následně je zastaveno odbourávání jeho přirozeného substrátu GLP-1, jehož plazmatická koncentrace se proto významně zvýší – takový je mechanismus jejich účinku. Prokazatelný je vliv jak na glykemii nalačno, tak také na hodnotu postprandiální glykemie. Vzhledem k tomu, že ovlivňují sekreci inzulinu, zařazují se mezi sekretagoga inzulinu, ale protože současně snižují sekreci glukagonu, má opodstatnění i jejich kombinace se SU-PAD, která tento účinek nemají. Jsou to klasická perorální antidiabetika podávaná v jedné (sitagliptin) nebo dvou (vildagliptin) dávkách denně. Tyto léky mají výborný bezpečnostní profil, jejich účinnost je ověřena pro kombinaci s metforminem, glitazony, sulfonylureou, tak, jak jsou u nás pro léčbu DM 2. typu doporučovány. Jedná se o léky 2. volby při nedostatečné účinnosti metforminu. Při jejich podávání v kombinaci s metforminem a glitazony je riziko hypoglykemie velmi malé. Sitagliptin (Januvia) je v současné době už v běžné klinické praxi schválen pro preskripci diabetology a internisty.

Léčiva ovlivňující inzulinovou rezistenci

Do skupiny léčiv ovlivňujících inzulinovou rezistenci patří metformin a thiazolidindiony (a také glitazony). Metformin je lékem první volby pro všechny diabetiky 2. typu s výjimkou nemocných, u nichž jsou kontraindikovány, popřípadě kteří je nesnášejí pro gastrointestinální obtíže. Optimálně ovlivňuje přítomnou IR. Pro metformin bylo ve studii UKPDS prokázáno omezení výskytu kardiovaskulárních komplikací v podskupině nemocných s DM 2. typu s nadváhou a obezitou. [15]


Obrázek č. 6

ft

Glitazony jsou léky 2. volby při nedostatečné účinnosti metforminu u nemocných se zřejmou IR bez významného vzestupu glykemie postprandiálně. Takové nemocné lze rozpoznat laboratorně podle zvýšeného C-peptidu (nalačno i postprandiálně) a nepřímo podle laboratorních výsledků typických pro další projevy metabolického syndromu – např. dyslipidemii, hyperurikemii, hyperkoagulační stav (PAI-1). V klinice se opíráme o anamnézu přítomnosti obezity, dyslipidemie, hypertenze apod. I neobézní pacient může být inzulinorezistentní. Snížení kardiovaskulárního rizika bylo prokázáno také pro pioglitazon [16,17] (studie PROACTIV). Podobné zhodnocení rosiglitazonu je očekáváno (studie RECORD). Prozatím na základě Nissenovy metaanalýzy, ze které vyplynulo větší riziko srdeční ischemie pro rosiglitazon, vzniklo upozornění v SPC přípravku na možné zvýšení rizika IM.

Metformin

Metformin je jediným doporučovaným léčivem ze skupiny biguanidů, protože je spojen s nejmenším rizikem laktátové acidózy. Účinek je extrapankreatický, metformin aktivuje enzym adenosinmonofosfát (AMP)-proteinovou kinázu, který je klíčovým buněčným regulátorem glukózového a lipidového metabolismu a je odpovědný za citlivost buněk k působení inzulinu tím, že ovlivňuje inzulinovou signální cestu. [18] Citlivost na inzulin je výrazněji zlepšována v hepatocytech, kde se projevuje potlačením glukoneogeneze, než ve svalových a tukových buňkách, kde je účinek na utilizaci glukózy menší. Na snížení hyperglykemie se podílí i zpomalené vyprazdňování žaludku a vstřebávání glukózy ve střevě. Metformin snižuje glykemii nalačno v průměru o 2,5–3,5 mmol/l a HbA1c v průměru o 1–2 %. Zlepšením IR vede k poklesu hyperinzulinemie. Kromě snížení glykemie se upravuje i dyslipidemie a poruchy fibrinolýzy. Na rozdíl od SU-PAD je při léčbě metforminem možné snížení hmotnosti. Nevýhodou mohou být dyspeptické obtíže (zejména průjem), jejichž výskyt lze omezit podáváním menších dávek a postupnou titrací do dávky ještě snášené. Léčba je zatížena rizikem laktátové acidózy, jemuž lze předcházet důsledným dodržováním kontraindikací. Mezi ně patří zejména oběhové selhávání, respirační nedostatečnost, jaterní a ledvinová nedostatečnost (z obav z ledvinové nedostatečnosti je třeba podávat metformin s opatrností při plánovaných kontrastních rentgenových vyšetřeních), alkoholismus a metabolická acidóza. Vylučování metforminu ledvinami snižuje cimetidin, naopak jeho vstřebávání v tenkém střevě snižuje současné podávání vlákniny ve vysokých dávkách.

Metformin je obsažen v řadě přípravků, podává se nejčastěji ve dvou dávkách denně v celkové denní dávce 500–2 000 mg, v poslední době jsou na základě studií i klinických zkušeností doporučovány a v klinické praxi používány i dávky 2–3 g. U metforminu totiž, na rozdíl od SU-PAD, se s rostoucí dávkou zvyšuje i účinnost.


Obrázek č. 7

ft

Thiazolidindiony (glitazony)

Thiazolidindiony (TZD) jsou novější skupinou PAD užívanou v klinické praxi. Jsou účinné zejména ve svalové a tukové tkáni, kde zvyšují utilizaci glukózy, ale méně také v jaterní tkáni s účinkem na potlačení glukoneogeneze. Působí na nukleární receptory PPAR-g, kde stimulací transkripčních faktorů zvyšují citlivost periferních tkání k inzulinu (proto jsou také nazývány „inzulinové senzitizéry“), inhibují lipolýzu a mají i antioxidační účinek. Cestou diferenciace adipocytů do jejich zdravějších forem snižují tvorbu adipocytokinů s následným snížením IR. Tyto léky, představované u nás rosiglitazonem (Avandia), používaným v dávce 4–8 mg, a pioglitazonem (Actos), používaným v dávce 15 a 30 mg, nejsou v Evropě určeny pro monoterapii, ale pro kombinovanou terapii s metforminem nebo sekretagogy inzulinu. Jejich účinek se rozvíjí poměrně dlouho, 4–6 týdnů, proto není možné pokládat za jejich selhání nedostatečnou účinnost v kratším čase, ale je nutné vyčkat. Za nevýhodu lze považovat možnou retenci tekutin se vznikem otoků a hemodiluci s poklesem hemoglobinu a hematokritu. Kontraindikací použití glitazonů jsou edémové stavy a závažnější jaterní postižení. Velká pozornost je věnována možnosti použití TZD u nemocných s chronickým srdečním selháním, kde je lze s opatrností použít při srdečním selhání třídy I–II podle NYHA. [19] Opatrnosti je však třeba i u nemocných, kteří nemají známky chronického srdečního selhání, ale je u nich prokázána snížená ejekční frakce LK. Opatrnost spočívá v podání malé dávky za monitorování klinických příznaků retence tekutin. U srdečního selhání vyššího stupně jsou TZD zcela kontraindikovány. Thiazolidindiony jsou kontraindikovány u nemocných léčených nitráty, a rosiglitazon také v kombinaci s inzulinem.

Thiazolidindiony zvyšují riziko zlomenin na podkladě osteoporózy u žen. Na druhou stranu se u TZD velmi příznivě projevuje zlepšená citlivost na inzulin, a tím pokles hyperinzulinemie, i příznivý účinek na ostatní klinické projevy a laboratorní ukazatele inzulinorezistence (krevní tlak, dyslipidemie, koagulační parametry apod.).

Inhibitory α-glukosidáz

Léčiva ovlivňující vstřebávání sacharidů v tenkém střevě – inhibitory α-glukosidáz – jsou poslední skupinou perorálních antidiabetik. Jediným představitelem dostupným v ČR je acarbosa (Glucobay). Z mechanismu účinku – inhibice střevních enzymů, které štěpí disacharidy a oligosacharidy a ovlivňují (tj. zpomalují) rychlost vstřebávání sacharidů po jídle – vyplývá jejich vliv na postprandiální glykemii. Vhodné jsou pro monoterapii i kombinovanou léčbu. Acarbosa snižuje postprandiální glykemii v průměru o 1,5–2 mmol/l, výjimečně více, HbA1c klesá o 0,5–2 %.

Acarbosa se podává v dávce 50–100 mg 3x denně preprandiálně, při vynechání jídla se vynechává i dávka. Nevýhodou jsou průvodní dyspeptické obtíže – nadýmání, průjem při zvýšeném příjmu sacharidů (nedodržování diety). Souvisí to se skutečností, že pokud se sacharidy nevstřebají při průchodu tenkým střevem, postoupí do tlustého střeva, kde převáží kvasné procesy. Obtíže vymizí při zlepšení dodržování diety, což je považováno za výchovný účinek léčby. Terapie acarbosou je kontraindikovaná při onemocnění trávicího ústrojí.

Antiobezitika

Také antiobezitika mohou významně přispět ke zlepšení kompenzace diabetu a mají velký význam v prevenci diabetu (studie XENDOS). Nelze je však považovat za PAD v užším slova smyslu, i když zejména léky ovlivňující vstřebávání tuků významně zlepšují inzulinorezistenci. Přínos (zlepšení kompenzace diabetu, zlepšení lipidogramu, snížení kardiovaskulárního rizika, prodloužení života) je dán dosažením 5- až 10% snížení hmotnosti.

Závěr

Podat nemocnému perorální antidiabetika v optimálním čase a správně zvolit v individuálním případě správný lék – to vyžaduje určité zkušenosti. Názory na léčbu DM se vyvíjejí s naším poznáním i novými možnostmi. Tento článek, který je inovací staršího [20] snad může posloužit jako návod pro každého lékaře, který potřebné zkušenosti zatím ještě nemá a chtěl by je časem získat, a také pro všechny ostatní k rychlé orientaci v dané problematice. Téma perorálních antidiabetik je předmětem řady publikací.

Literatura

     
  1. Butier AE, Janson J, Bonner-Weir S, et al. Mechanism of reduction of B-cell. Diabetes 2003;52:102–10.
  2.  
  3. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025, prevalence, numerical estimates and projections. Diabetes Care 1998;21:1414–31.
  4.  
  5. Hedley AA, Ogden CL, Johnson CL, et al. Prevalence of overweight and obesity among US childern, adolescents and adults, 1999–2002. JAMA 2004;291:2847–50.
  6.  
  7. Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, et al. Lifetime risk for diabetes mellitus in the United States. JAMA 2003;290: 1884–90.
  8.  
  9. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham Study. JAMA 1979;241:2035–8.  
  10.  
  11. Haffner SM, Lehto S, Ronnemass T, et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and in nondiabetic subject with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–34.
  12.  
  13. Almdal T, Scharling J, Jensen JS, et al. The independent effect of type 2 diabetes mellitus on ischemic heart disease, stroke and death. Arch Intern Med 2004;164:1422–26.
  14.  
  15. Stevens RJ, Coleman RL, Adler AI, et al. UKPDS 66. Diabetes Care 2004;27:201–7.
  16.  
  17. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383–93.
  18.  
  19. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–89.
  20.  
  21. Donnan PT, MacDonald TM, Morris AD. Compliance of therapy. Diabet Med 2002;19:279–84.
  22.  
  23. Paes AHP, Bakker A, Soe-Agnie CJ. Compliance. Diabetes Care 1997;20:1512–7.
  24.  
  25. The ADVANCE collaboration Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–72.
  26.  
  27. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2006;49:1711–21.
  28.  
  29. UKPDS 34, Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:854–65.
  30.  
  31. Charbonnell B, Dormandy J, Erdmann E, et al. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004;27:1647–53.
  32.  
  33. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2  diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.
  34.  
  35. Garber AJ. Metformin and other biguanides: Pharmacology and therapeutic usage. In: DeFronzo RA, Feranini E, Keen H, et al, eds. International textbook of diabetes mellitus. 3rd edition. John Wiley & Sons Ltd, 2004:851–69.
  36.  
  37. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. October 7, 2003. Circulation 2003;108: 2941–8.
  38.  
  39. Olšovský J. Jak používat perorální antidiabetika – algoritmy výběru. Farmakoterapie 2005;1:81–5.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky