Úvod
V posledních desetiletích výskyt astmatu a alergických onemocnění v rozvinutých zemích trvale narůstá. Péče o astma, alergickou rýmu a ostatní alergická onemocnění spotřebovává velkou část finančních zdrojů vynakládaných v těchto zemích na zdravotnictví. Celosvětově v současnosti trpí astmatem 300 milionů lidí, v roce 2025 to však bude již 400 milionů nemocných. Astma omezuje aktivitu pacientů, vede k absencím ve škole i v zaměstnání a zhoršuje kvalitu života. [1]
Dosažení kontroly nemoci je univerzálním léčebným cílem u pacientů s chronickým onemocněním, které nelze vyléčit. Globální strategie léčby astmatu podle GINA (Global Initiative for Asthma) v roce 2006 zavedla koncepci sledování úrovně kontroly nemoci jako základní princip léčby astmatiků. [2] Dosažení plné kontroly astmatu není bohužel vždy možné. Studie GOAL a další práce prokázaly, že až u 30 % pacientů nelze dosáhnout plné kontroly nemoci, přestože je léčba upravována podle doporučeného postupu, včetně vysokých dávek kombinované fixní léčby. [4] Přibližně u 5 % astmatiků lze charakterizovat jejich astma jako obtížně léčitelné, kdy není možné dosáhnout kontroly nemoci i přes podávání léčby podle doporučených postupů. Tito nemocní mají vysoké riziko exacerbací astmatu, vyšší mortalitu i morbiditu, a léčebných možností, které jim lze nabídnout, je velmi málo. [3] Tato skupina nemocných zůstává pro astmatology stále nevyřešenou výzvou a jejich léčba je nejnákladnější.
Řada studií sledovala příčiny špatné odpovědi na léčbu u některých astmatiků. Studie TENOR (The Epidemiology and Natural History of Asthma Outcomes and Treatment Regimens) přinesla velmi zajímavé patofyziologické poznatky i farmakoekonomické údaje o náročnosti péče o astmatiky s nejtěžší formou nemoci. V průběhu tříletého sledování skupiny 4 756 pacientů s těžkým astmatem byla zjištěna trvající špatná kontrola u 83 % z nich. Farmakoekonomické údaje prokázaly, že péče o pacienty s nekontrolovaným astmatem je asi dvakrát dražší než péče o pacienty s astmatem pod kontrolou s dobrou odpovědí na léčbu. [5] Náklady na léčbu u nejtěžšího astmatu byly sledovány i farmakoekonomickou studií v České republice, kde autoři odhadli přímé i nepřímé náklady na léčbu nekontrolovaného astmatika na 330 487 Kč/rok. [6] Dosažení kontroly astmatu má tedy významný dopad nejen na kvalitu života pacienta, ale i na finanční náročnost zdravotní péče.
Obrázek č. 1
ft
Omalizumab
Pro část nemocných, u kterých není astma kontrolované, se objevila v roce 2005 nová naděje na zlepšení jejich kvality života. V aktualizovaných léčebných doporučeních GINA byla tehdy nově zařazena do léčebného schématu anti-IgE protilátka (omalizumab) pro pacienty s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, s poklesem plicních funkcí (FEV1 < 80 % normálních hodnot), každodenními četnými denními nebo nočními příznaky astmatu a četnými exacerbacemi i vzdor léčbě podle platných doporučení vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (IKS) v kombinaci s dlouhodobě působícími β2-mimetiky (LABA) nebo další protizánětlivou antiastmatickou léčbou. Omalizumab je indikován pro pacienty s hodnotou celkového IgE mezi 30 a 700 IU/ml (obrázek 1 a 2).
Imunoglobulin E hraje v patofyziologii alergických onemocnění klíčovou roli (obrázek 3).
Připravit lék, který by působil na IgE protilátky jako základní spouštěč časné alergické reakce, nebylo jednoduché. Bylo nutné vytvořit látku, která by bránila spuštění časné alergické reakce, ale zároveň nespouštěla mechanismus anafylaxe vazbou na molekuly IgE na povrchu mastocytů. V případě omalizumabu se toto řešení podařilo nalézt. Jde o chimérickou protilátku vyrobenou rekombinantní technologií, z 95 % tvořenou lidským imunoglobulinem G1, v oblasti hypervariabilních úseků je připojena myší protilátka anti-IgE, která se váže selektivně na konstantní doménu Fce lidského IgE, tedy v místě vysoko- a nízkoafinitních buněčných receptorů.
Omalizumab inhibuje časnou i pozdní alergickou reakci ještě před jejím spuštěním. Váže se na volně cirkulující molekuly IgE, se kterými tvoří solubilní trimerické komplexy, které jsou pak vychytávány retikuloendotelovým systémem a vylučovány ledvinami. Dále se omalizumab také váže na IgE molekuly exprimované na B-lymfocytech a tím snižuje uvolňování jejich mediátorů do cirkulace a inhibuje tvorbu nových molekul IgE. Degranulaci efektorových buněk alergické kaskády brání omalizumab vazbou na vysokoafinitní receptory, snižuje eozinofilii v periferní krvi, sputu a bronchiální sliznici. Výhodou tohoto léku je nemožnost vazby na IgE protilátky na povrchu mastocytů, čímž je minimalizováno riziko anafylaktické reakce, která by nastala po přemostění dvou IgE molekul a následné degranulaci mastocytů. Výsledkem působení omalizumabu je snížení cirkulujícího IgE o 96–99 % původních hodnot a snížení bronchiální hyperreaktivity omezením degranulace mastocytů v hladkých svalech dýchacích cest. [7]
Obrázek č. 2
ft
Nežádoucí účinky léčby omalizumabem
Nežádoucí účinky léčby omalizumabem jsou mírné. Nejčastěji jde o lokální reakci v místě vpichu, bolesti hlavy, častější mírné infekce horních cest dýchacích. Vzácně byly pozorovány vyrážky a gastrointestinální příznaky (nevolnost, průjem). Výjimečně byly popsány i anafylaktické reakce, a to nejen ve vazbě na první podání léku, častěji byly pozorovány do dvou hodin od podání injekce anti-IgE. Práce Limba a spol. [8] hodnotila charakteristiky 124 pacientů s hlášenou anafylaktickou reakcí po podání omalizumabu. Při obrovském počtu podání omalizumabu je riziko anafylaxe velmi nízké. Výskyt anafylaktických reakcí se objevil v přibližně 0,21 % z celkového počtu 57 300 podání léku. U 39 % pacientů k této reakci došlo po prvním podání léku, u 33 % po třetí dávce léku, v 89 % případů se projevila zhoršením dušnosti, ve 14 % hypotenzí či kolapsem. V 19 % případů, tj. u 15 nemocných, si nežádoucí reakce vynutila hospitalizaci. Celkově však šlo o mírné reakce, dobře zvládnutelné podáním bronchodilatancií či adrenalinu. Dosud nebyly identifikovány klinické ani laboratorní ukazatele, jež by předpovídaly zvýšené riziko anafylaktické reakce po podání omalizumabu. Proto jsou pacienti po podání léku sledováni na ambulanci po dobu dvou hodin a teprve poté jsou propuštěni do domácí péče s poučením o možném výskytu anafylaxe. [8]
Klinické zkušenosti s omalizumabem
Celkově je léčba anti-IgE protilátkou velmi bezpečná a účinná. [9] Důkazy o klinické účinnosti, dobré snášenlivosti a bezpečnostním profilu anti-IgE přinesla řada multicentrických randomizovaných klinických studií, z nichž nejvýznamnější je studie INNOVATE. [3] Přehled prvních zkušeností s omalizumabem byl v minulosti publikován i v českém tisku. [10] Tyto výsledky prokazují, že omalizumab je účinnou a dobře snášenou léčbou u alergického astmatu a alergické rýmy. U pacientů s nekontrolovaným astmatem redukuje omalizumab exacerbace astmatu (o 26 % podle INNOVATE) a nutnost akutního ošetření pro astma, bylo prokázáno významné zlepšení kvality života. Zlepšení kontroly astmatu bylo současně doprovázeno snížením dávky systémových nebo inhalačních kortikosteroidů. U pacientů s alergickou rýmou se snížily nosní symptomy a spotřeba antihistaminik. Omalizumab představuje integrovaný přístup v léčbě a zvládání alergických respiračních onemocnění. [1]
Obrázek č. 3
ft
Studie napodobující reálnou klinickou praxi
Od roku 2006 bylo v odborném tisku publikováno několik dalších studií sledujících účinek omalizumabu, jež byly prováděny tak, aby věrněji odpovídaly reálné klinické praxi. Nové údaje o účinnosti omalizumabu v léčbě nekontrolovaného alergického astmatu přinesla práce Nivena a spol. [11] Šlo o jednoletou randomizovanou odslepenou studii prováděnou v pěti zemích Evropy, v níž je u pacientů léčených podle doporučených postupů sledována účinnost přidání omalizumabu u nekontrolovaného astmatu. Cílem této práce bylo co nejvíce napodobit reálnou klinickou praxi a zamezit vlivu placebo efektu, který by byl pozorovatelný při zaslepeném uspořádání studie. Bylo také povoleno navyšování souběžné léčby v průběhu studie. Ztráta kontroly astmatu zde byla definována jako zhoršení plicních funkcí, vysoké symptomové skóre a nutnost akutní lékařské péče před vstupem do studie. Většina z těchto nemocných potřebovala intermitentní léčbu systémovými kortikosteroidy a v průměru 50 dnů v roce jim astma znemožnilo pobyt v práci nebo ve škole. Byly sledovány údaje o výskytu exacerbací, zhoršení astmatu, poklesu plicních funkcí a symptomů astmatu a parametry kvality života u 164 pacientů (115 omalizumab vs 49 kontrolní skupina). Výsledky prokázaly, že dobrou odezvu na léčbu lze pozorovat u 70 % pacientů. Ve skupině pacientů léčených anti-IgE byl výskyt exacerbací nižší o 59 % (1,26 vs 3,06; p < 0,001), zlepšení FEV1 (71 % vs 60 %, absolutní hodnoty 2,25 l vs 1,93 l, tj. rozdíl 320 ml; p < 0,001), zlepšení symptomů i kvality života (Mini-AQLQ [Asthma Quality of Life Questionnaire] 1,32 vs 0,17; p < 0,001). Při retrospektivní analýze podskupiny pacientů považovaných za dobře odpovídající na léčbu byly výsledky ještě lepší ve všech sledovaných parametrech (exacerbace sníženy o 64 %, FEV1 73 %, Mini-AQLQ 1,81 vs 0,17; p < 0,001 pro všechny parametry) (obrázek 4).
Tato práce, dobře odpovídající běžné klinické praxi, potvrdila, že u pacientů, kteří jsou podle protokolu GINA doporučováni k léčbě anti-IgE, lze dosáhnout velmi dobrých léčebných výsledků.
Obrázek č. 4
ft
Podobnou práci odpovídající reálné klinické praxi publikovali Molimard a spol. [12] v roce 2008. Jde o historickou prospektivní studii sledující údaje pacientů, jimž byl ve Francii podáván omalizumab ještě před jeho uvedením na evropský trh v letech 2003–2006. Tito nemocní byli léčeni pro svůj těžký stav na základě individuálního posouzení a žádosti jejich lékaře. Tato práce uvádí data o prvním podání omalizumabu v běžné klinické praxi. Skupina pacientů v této také tíží svojí nemoci vybočuje ze vstupních kritérií velkých dvojitě zaslepených randomizovaných studií kontrolovaných placebem. Celkem byly sledovány údaje získané u 146 pacientů s nekontrolovaným těžkým perzistujícím astmatem. Šlo o pacienty se skutečně výraznými symptomy, 54 z nich bylo závislých na systémových kortikosteroidech, v průměru prodělali 5,5 exacerbace astmatu a 3 akutní návštěvy u lékaře v posledním roce před anti-IgE léčbou. Údaje v této studii byly získány dotazníkovým šetřením u lékařů, kteří omalizumab podávali. Byly sledovány údaje o stavu astmatu v průběhu 12 měsíců před zahájením anti-IgE léčby, symptomy, náročnost léčby, nutnost lékařské péče a dále údaje popisující okolnosti po 5 měsících anti-IgE léčby (dávka, nežádoucí účinky, změny symptomů a léčby). Léčba byla ukončena u 45 pacientů (30,6 %), nejčastěji udávaným důvodem byl nedostatečný klinický účinek.
Výsledky však ukázaly chyby v dávkování léku – u 31,3 % (n = 46) pacientů nebyla dávka správná (u 13 vyšší a u 33 nižší než správná dávka anti-IgE). Z pacientů, jimž byl anti-IgE podáván ve správných dávkách, byl nedostatečný účinek pozorován u 15 %. Výskyt nežádoucích vedlejších účinků byl pozorován u 39 pacientů (26,5 %), šlo nejčastěji o mírné projevy (bolesti hlavy, nevolnost, lokální reakce v místě vpichu). Výsledky prokázaly účinnost omalizumabu i u pacientů s takto těžkým astmatem. Roční výskyt exacerbací poklesl o 62 %, návštěv pohotovosti o 65 %, přijetí do nemocnice o 29 %. Dávku systémové a inhalační kortikoterapie se podařilo vysadit nebo snížit u 48,1 %, resp. 25,6 % nemocných (obrázek 5 a 6).
Význam této práce spočívá jednak v popisu účinnosti léku v reálné klinické praxi, jednak v hodnocení účinku léčby u pacientů s těžším onemocněním, než kteří jsou zařazováni do rozsáhlých klinických studií. I u těchto nemocných je omalizumab účinným nástrojem ve zlepšení kontroly astmatu.
Predikce optimální léčebné odpovědi na omalizumab
Kromě sledování účinnosti léčby se snažili různí autoři najít klinický ukazatel, který by předpověděl dobrou odpověď na anti-IgE léčbu. Předchozí práce potvrdily, že lepší odpověď na anti-IgE lze očekávat u pacientů s horším průběhem astmatu (nižší FEV1, akutní ošetření pro astma) a s vyššími dávkami IKS. Bousquet se ve své práci snažil tyto údaje ověřit na větším souboru pacientů pomocí retrospektivní analýzy sedmi studií (n = 2 511) s podáním omalizumabu. Cílem bylo odpovědět na otázku, zda lze předpovědět léčebnou odpověď na podání anti-IgE protilátky na základě vstupních vyšetření pacientů před léčbou. [13] Po rozdělení souboru všech pacientů podle hodnoty celkového IgE před léčbou do 4 skupin – kvartilů (IU/ml: 0–75, 76–147, 148–273, nad 274) – byla posuzována léčebná odezva v parametrech: celkové hodnocení stavu pacienta lékařem, změna kvality života hodnocené dotazníkem AQLQ, měření plicních funkcí (FEV1), symptomy astmatu, výskyt exacerbací.
Obrázek č. 5
ft
Výsledky práce Bousqueta potvrdily význam vstupní hodnoty celkového IgE pro odhad léčebné odezvy – horší výsledky byly pozorovány u nemocných s nízkými hodnotami celkového IgE, jiné parametry prediktivní význam neměly. Rozdíl ve snížení výskytu exacerbací oproti placebu byl v 7 sledovaných studiích ve všech 4 kvartilech podle hodnoty IgE statisticky významný (snížení exacerbací o 40–70 %), výskyt akutních ošetření pro astma byl významně nižší a výsledky zlepšení kvality života podle dotazníku AQLQ byly významně lepší (o 30–60 %) jen u tří posledních kvartilů (tj. od hodnoty 76 IU/ml). Autoři přesto nedoporučují zvýšit dolní limit hodnoty IgE pro indikaci léčby omalizumabem, protože rozhodnutí jen podle tohoto parametru nedokáže dostatečně předpovědět, kdo na léčbu dobře odpoví, navíc i u pacientů s nízkým IgE došlo ke snížení výskytu exacerbací.
Studie prokázala, že je obtížné na základě vstupních charakteristik odhadnout, který pacient bude mít z léčby anti-IgE prospěch. Avšak lze dobře identifikovat pacienta s dobrou odezvou po zahájení léčby pomocí testu AQLQ a pomocí celkového posouzení stavu lékařem. Žádná jiná kombinace měřitelných hodnot či klinických parametrů nedosáhla takového významu v hodnocení léčebné odezvy jako tyto dva parametry. Celkem bylo dobrou odezvu na léčbu možné pozorovat u 61 % pacientů z těchto studií. Pozitivní odezva na léčbu byla definována jako 40–70% snížení počtu klinicky významných exacerbací astmatu, zlepšení FEV1 a zlepšení AQLQ. Shodu v názoru na dobrou léčebnou odezvu mezi pacientem a lékařem bylo možné pozorovat v 83 % případů. Vysadit omalizumab jen na základě chybění odezvy v symptomech může být chybnou strategií – pokud se podaří snížit výskyt exacerbací, má léčba smysl. Proto je důležité, aby lékař zhodnotil účinnost léčby v kontextu více sledovaných parametrů minimálně po 16 týdnech léčby, kdy by se měl maximální účinek omalizumabu projevit. [13]
Obrázek č. 6
ft
Farmakoekonomika léčby omalizumabem
Jsou k dispozici kvalitní údaje sledující nákladovou efektivitu léčby omalizumabem. Brown a spol. ve své práci použili údaje z jednoleté otevřené studie odrážející reálnou klinickou praxi (studie ETOPA), v níž hodnotili farmakoekonomické údaje pacientů léčených pro těžké astma fixní kombinací IKS + LABA. Vztah dávky omalizumabu k výskytu exacerbací, spotřebě zdravotní péče a kvalitě života byl sledován po dobu jednoho roku léčby anti-IgE. Výsledky práce prokázaly, že omalizumab poskytuje nejen terapeutickou, ale i ekonomickou výhodu a vyrovnává se v těchto parametrech výsledkům jiných biologických farmak, používaných např. při léčbě revmatoidní artritidy, hepatitidy B nebo nádorových nemocí. [14] Nižší výskyt exacerbací astmatu, hospitalizací a akutních ošetření pro zhoršení astmatu a užívání systémových kortikosteroidů vede ke snížení nákladů na léčbu astmatu.
Závěr
V posledních letech byla publikována řada nových důkazů o účinnosti léčby omalizumabem. Tyto práce byly prováděny tak, aby co nejvíce odpovídaly reálné klinické praxi a byly co nejméně ovlivněny placebo efektem. Omalizumab prokázal svůj přínos pro pacienty s nekontrolovaným astmatem rovněž v těchto studiích, a to i u pacientů na systémové kortikoterapii a při celkově nízkém výskytu nežádoucích účinků. Celkově tyto práce potvrdily výsledky placebem kontrolovaných studií na vybraných souborech pacientů. Nejlepší metodou k posouzení účinku léčby je důkladné vyšetření lékařem po 16 týdnech podávání léku.
Léčba omalizumabem dosud znamenala pro mnoho pacientů s těžkým astmatem dosažení kontroly nemoci a zlepšení kvality života. Od července 2008 je možné omalizumab podávat i v České republice, v 7 centrech je v současnosti léčeno 55 pacientů (situace k 30. 1. 2009). Další studie s omalizumabem na velkém počtu pacientů probíhají a poskytnou odpověď na otázky dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti tohoto léku u pacientů s nekontrolovaným astmatem.
