Plerixafor

Číslo: 2 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Hematoonkologie
Autoři: MUDr. Daniel Lysák
Autoři - působiště: Hematologicko-onkologické oddělení FN, Plzeň

Souhrn

Plerixafor byl původně vyvíjen jako antivirotikum zabraňující vstupu HIV do CD4+ T-lymfocytů blokováním receptoru CXCR4.1 Plerixafor se váže specificky na receptor CXCR4 a inhibuje internalizaci CXCR4 indukovanou SDF-1α.

Úvod

Plerixafor byl původně vyvíjen jako antivirotikum zabraňující vstupu HIV do CD4+ T-lymfocytů blokováním receptoru CXCR4. [1] Plerixafor se váže specificky na receptor CXCR4 a inhibuje internalizaci CXCR4 indukovanou SDF-1α. V rámci testování molekuly byla po jeho aplikaci pozorována leukocytóza vyvolaná demarginací leukocytů z povrchu endoteliálních buněk a jejich uvolněním do cirkulace. [2] Toto zjištění směřovalo další výzkum k problematice mobilizace hemopoetických kmenových buněk z kostní dřeně. Chemickým složením je plerixafor malá bicyklamová molekula s chemickým názvem 1,1’-[1,4-fenylenbis(methylen)]-bis-1,4,8,11- -tetraazacyklotetradekan (obrázek 1). Nepatří tedy mezi růstové faktory a neovlivňuje buněčnou replikaci. Plerixafor, dříve také označovaný jako AMD3100, je dostupný pod obchodním názvem Mozobnw, il. Přípravek je v současné době schválen Úřadem pro potraviny a léčiva USA (FDA – Food and Drug Administration) v kombinaci s filgrastimem k mobilizaci hemopoetických kmenových buněk u pacientů s nehodgkinským lymfomem (NHL) a mnohočetným myelomem (MM), kteří jsou indikováni k vysokodávkované chemoterapii s autologní transplantací.

Mechanismus účinku

Mobilizace hemopoetických kmenových a progenitorových buněk (HSC/HPC) představuje složitý systém interakcí chemokinů, resp. cytokinů, a adhezivních molekul, odehrávajících se v mikroprostředí kostní dřeně. Standardní metodou mobilizace HSC/HPC je použití růstového faktoru granulopoezy (G-CSF) nebo jeho kombinace s chemoterapií. Přesný mechanismus mobilizace pomocí G-CSF není ještě zcela znám. G-CSF indukuje myeloidní aktivaci a degranulaci v kostní dřeni, vedoucí k uvolnění neutrofilních proteáz (elastáza, katepsin G, MMP-9 atd.). Proteázy štěpí a inaktivují některé adhezivní interakce mezi kmenovými buňkami krvetvorby a stromálními buňkami kostní dřeně (např. CXCR4/CXCL12, VLA-4/VCAM-1) a vedou k mobilizaci HSC do periferní krve (obrázek 2). Jednou z klíčových interakcí, která udržuje kmenové buňky v kostní dřeni, je vazba mezi CXCR4 receptorem na povrchu kmenových buněk a SDF-1α (CXCL12) na stromálních buňkách. Plerixafor inhibuje tuto chemoatraktivní aktivitu SDF-1α lokálně produkovaného v kostní dřeni a umožňuje uvolnění hemopoetických kmenových buněk do periferní krve (obrázek 3). Mobilizační účinek plerixaforu je tedy přímý, zasahující chemotaktickou interakci mezi HSC a stromálními buňkami, zatímco účinek G-CSF je nepřímý, zprostředkovaný neutrofilními proteázami. [3] Hemopoetické kmenové buňky získané po mobilizaci plerixaforem jsou funkčně podobné buňkám odebraným po stimulaci G-CSF. Poskytují po transplantaci rychlé přihojení s dlouhodobou repopulační kapacitou. Svým genetickým profilem a imunofenotypem však odpovídají spíše krvetvorným kmenovým buňkám přítomným v nemanipulované kostní dřeni. [4] Transplantáty získané po stimulaci plerixaforem spolu s G-CSF vykazují zvýšenou expresi genů asociovaných s reparací DNA, antiapoptotickými mechanismy a buněčnou motilitou. [5,6]  


Obrázek č. 1

ft

Klinické studie

Plerixafor prošel již několika klinickými studiemi II. i III. fáze, které byly provedeny s hematoonkologickými pacienty i se zdravými dárci. Flomenberg a spol. porovnávali v pilotních studiích II. fáze mobilizaci pomocí G-CSF s mobilizací provedenou kombinací G-CSF a plerixaforu u nemocných s NHL nebo MM. Přidání plerixaforu vedlo k 2,9krát vyšším hladinám hemopoetických kmenových buněk (CD34+ buněk) vyplavených do periferní krve. [7] U pacientů, kteří nezískali po aplikaci samotného G-CSF minimální dávku hemopoetických kmenových buněk potřebnou k zajištění autologní transplantace, byla mobilizace úspěšná při použití kombinace obou léků a všechny transplantáty se přihojily ve standardních intervalech. Jiná studie II. fáze zkoumala aditivní účinek plerixaforu při jeho doplnění do standardního mobilizačního schématu, využívajícího kombinace chemoterapie (cyclophosphamid) a G-CSF, u pacientů s nehodgkinským lymfomem a mnohočetným myelomem. Přidání plerixaforu znamenalo více než dvojnásobné zvýšení množství odebraných CD34+ buněk. [8]

Na základě povzbudivých výsledků klinických studií II. fáze byly zahájeny dvě studie III. fáze u pacientů s nehodgkinskými lymfomy (studie AMD3100-3101, NCT00103610) a pacientů s mnohočetným myelomem (studie AMD3100-3102, NCT00103662). Obě studie porovnávaly účinnost mobilizace HSC pomocí kombinace plerixaforu a G-CSF proti účinku plerixaforu v kombinaci s placebem. V obou studiích bylo ve větvi s plerixaforem dosaženo 2–3krát vyšší hladiny cirkulujících CD34+ buněk v periferní krvi a také signifikantně větší počet pacientů získal cílovou dávku CD34+ buněk při nižším počtu aferéz (cílová dávka CD34+ buněk 5,0 x 106/kg dosažena u 59 % vs 20 % pacientů s NHL, resp. cílová dávka 6,0 x 106/kg dosažena u 72 % vs 34 % pacientů s mnohočetným myelomem). Opakované vyhodnocení studií po 12 měsících po provedení autologních transplantací s takto získanými transplantáty potvrdilo trvající dlouhodobý engraftment. [9-12]


Obrázek č. 2

ft

Mobilizační potenciál plerixaforu lze pochopitelně využít i ke stimulaci tzv. „poor mobilizers“ – tedy pacientů, u kterých dříve standardní mobilizace selhala a nepodařilo se odebrat dostatečný transplantát. Někteří autoři se pokusili o remobilizaci hematoonkologických pacientů kombinací plerixafor plus G-CSF. Z nich 60–70 % získalo minimální dávku CD34+ buněk (> 2 x 106/kg) a mohla u nich být provedena autologní transplantace. [13-15]

Testuje se také možnost využití plerixaforu k mobilizaci u zdravých allogenních dárců. Devine a spol. zkoumali mobilizační schopnosti léku u zdravých nepříbuzných dárců a porovnávali je s klasickou mobilizací pomocí G-CSF. U 2/3 dárců bylo již po jedné injekci samostatně podávaného plerixaforu dosaženo minimální dávky CD34+ buněk (≥ 2,0 x 106/kg) dostatečné pro allogenní transplantaci. Autoři zaznamenali 4 hodiny po aplikaci vzestup leukocytů ze 6,76 x 109/l na 18,8 x 109/l a také osminásobné zvýšení hladiny CD34+ buněk v periferní krvi (mediány). Ve srovnání s transplantáty mobilizovanými G-CSF obsahovaly produkty získané po plerixaforu méně CD34+ buněk/kg (2,9 x 106 vs 4,2 x 106), a naopak více CD3+ buněk/kg (4,7 x 108 vs 1,5 x 108). Porovnávání kvality štěpů pouze na základě obsahu CD34+ buněk však nezohledňuje odlišnou kompozici transplantátů. Kumulativní incidence akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD – graft versus host disease) byla 35 % a chronické GVHD 33 % a nelišila se od incidence u historických kontrol. Vztah mezi rozdílným složením transplantátu a rizikem GVHD však bude třeba dále studovat na větších souborech. [16] Plerixafor se může do budoucna stát alternativou klasické mobilizace založené na G-CSF. Může nabídnout omezení výskytu některých krátkodobých nežádoucích účinků podávání růstového faktoru granulopoezy a zlepšit komfort pro dárce zkrácením stimulační přípravy. V kombinaci s G-CSF si své místo najde pravděpodobně v managementu dárců, u kterých se mobilizace ukáže jako obtížná a u nichž nelze podáváním samotného G-CSF získat dostatečné množství kmenových krvetvorných buněk nezbytné pro transplantaci.


Obrázek č. 3

ft

Vzhledem k tomu, že receptor CXCR4 může být exprimován i na leukemických buňkách, zkouší se plerixafor i jako součást chemoterapeutických léčebných režimů pro akutní leukemie. Jeho použití může teoreticky zvýšit senzitivitu k chemoterapii mobilizací leukemických blastů do periferní krve nebo narušením interakce blastů s mikroprostředím kostní dřeně, která se podílí na chemorezistenci a odolnosti k apoptóze indukované chemoterapií. [17] Plerixafor může takto získat své místo v rámci záchranných protokolů pro léčbu refrakterních a relabujících akutních myeloidních leukemií.

Plerixafor mobilizuje vedle HSC také další buněčné populace, jako jsou endoteliální progenitorové buňky či angiogenní monocyty, a další oblastí jeho budoucího využití může být také regenerativní medicína.

Farmakokinetika

Po podkožní aplikaci vrcholí plazmatická koncentrace během 30–60 minut, s poločasem eliminace přibližně 3 hodiny. Po podání optimální dávky 240 &mikro;g/kg se maximální hladina CD34+ buněk vyplaví mezi 6. a 9. hodinou po injekci, při kombinaci s G-CSF mezi 4. a 18. hodinou po injekci, s peakem mezi 10. a 14. hodinou. V provedených studiích byl plerixafor zpravidla aplikován 4. den podávání G-CSF. Aferéza následovala 10–11 hodin po podání léku. Plerixafor není metabolizován, ale je primárně vylučován v nezměněné podobě ledvinami. Minimálně 60–70 % podané dávky se vyloučí během prvních 24 hodin po podkožní injekci u jedinců s normálními ledvinnými funkcemi.

Podávání plerixaforu se tedy zahajuje po čtyřdenní stimulaci G-CSF. Lék se aplikuje jednou denně po dobu až 4 dnů, a to přibližně 11 hodin před plánovanou leukaferézou (večer ve 22 hodin). Doporučuje se asi hodinová observace po injekci. Mobilizační schéma uvádí obrázek 4.


Obrázek č. 4

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Ve všech studiích provedených na pacientech i zdravých dárcích se jevilo podání plerixaforu jako bezpečné. Nejčastějšími nežádoucími vedlejšími účinky byla gastrointestinální symptomatologie: bolesti břicha (7,3 %), pocit plnosti (7,3 %), průjem (8,5 %) a nauzea (23,2 %). Pozorovány byly také lokální projevy jako zarudnutí místa vpichu (45 %) a otok (6,1 %). Vzácně byly zaznamenány případy vazovagálních reakcí (0,5 %). Všechny nežádoucí příznaky byly mírné. V rámci studií I./II. fáze u pacientů s infekcí HIV, jimž byly podávány výrazně vyšší dávky léku v kontinuální infuzi (40 a 160 mg/kg za hodinu po dobu 10 dní), se vyskytly ojedinělé případy ventrikulárních arytmií. Tyto komplikace však nebyly ve studiích zkoumajících mobilizaci pozorovány.

Podávání plerixaforu je spojeno se změnami parametrů krevního obrazu. Objevuje se přechodná leukocytóza (až trojnásobný vzestup s maximem přibližně 6–9 hodin po aplikaci a návratem k normálním hodnotám do 24 hodin), event. i trombocytopenie. [18] Při mobilizaci nelze vyloučit možnost uvolnění nádorových buněk z kostní dřeně a kontaminaci ferézního produktu. Pro riziko mobilizace leukemických buněk není plerixafor vhodný pro mobilizaci HSC u pacientů s leukemií. Pro plerixafor nejsou v současné době známy žádné kontraindikace. Dosavadní poznatky také ukazují, že plerixafor není substrátem, inhibitorem ani aktivátorem cytochromu P-450. Žádné klinicky významné lékové interakce nejsou známy.

Závěr

Plerixafor je selektivní reverzibilní inhibitor receptoru CXCR4. Je to potentní mobilizační molekula ověřená v klinických studiích na pacientech s MM a NHL, která v kombinaci s G-CSF zlepšuje účinnost mobilizace. Mobilizované transplantáty mají schopnost rychlého a dlouhodobého přihojení. Nové indikace se pro tento lék otevírají v oblasti mobilizace zdravých dárců a špatně mobilizovatelných jedinců, a také v oblasti léčby refrakterních či relabujících akutních leukemií nebo v regenerativní medicíně.

Literatura

     
  1. Donzella GA, Schols D, Lin SW, et al. AMD3100, a small molecule inhibitor of HIV-1 entry via the CXCR4 co-receptor. Nat Med 1998;4:72–7.
  2.  
  3. Hendrix CW, Flexner C, MacFarland RT, et al. Pharmacokinetics and safety of AMD-3100, a novel antagonist of the CXCR-4 chemokine receptor, in human volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1667–73.
  4.  
  5. Lapidot T, Petit I. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol 2002;30:973–81.
  6.  
  7. Shannon WD, Ritchey J, Holt M, et al. Characterization of human CD34+ hematopoietic stem cells following administration of G-CSF or plerixafor. Blood 2008;112:3476.
  8.  
  9. Fruehauf S, Server T, Topaly J. Innovative strategies for PBPC mobilization. Cytotherapy 2005;7:438–46.
  10.  
  11. Levesque JP, Winkler I. Mobilization of hematopoietic stem cells: state of the art. Curr Opin Organ Transplant 2008;13:53–8.
  12.  
  13. Flomenberg N, Devine SM, DiPersio JF, et al. The use of AMD3100 plus G-CSF for autologous hematopoietic progenitor cell mobilization is superior to G-CSF alone. Blood 2005;106: 1867–74.
  14.  
  15. Dugan M, Akard L, Thompson J, et al. Treatment with AMD3100 in multiple myeloma or non-Hodgkin lymphoma patients to increase the number of peripheral blood stem cells when given with a mobilizing regimen of chemotherapy and G-CSF. Bone Marrow Transplant 2005;35:P503.
  16.  
  17. DiPersio JF, Micallef I, Stiff PJ, et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, comparative trial of AMD3100 (plerixafor)+G-CSF vs. placebo+G-CSF in non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) patients for autologous hematopoietic stem cell (aHSC) transplantation [abstract]. Blood 2007;110:601.
  18.  
  19. DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee AP, et al. A Phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, comparative trial of AMD3100 (plerixafor)+G-CSF vs. G-CSF +placebo for mobilization in multiple myeloma (MM) patients for autologous hematopoietic stem cell (aHSC) transplantation [abstract]. Blood 2007;110:445.
  20.  
  21. DiPersio JF, Micallef I, Stiff PJ, et al. Months report from the phase 3 study of plerixafor+G-CSF vs. placebo+G-CSF for mobilization of hematopoietic stem cell for autologous transplant in patients with NHL [abstract]. Blood 2008;112:1136.
  22.  
  23. DiPersio JF, Stadtmauer EA, Nademanee AP, et al. 12 months report from a phase 3 study of plerixafor+G-CSF vs. placebo +G-CSF for mobilization of hematopoietic stem cell for autologous transplant in patients with multiple myeloma [abstract]. Blood 2008;112:3312.
  24.  
  25. McGuirk J, McCarty J, Gibb K, et al. AMD3100 plus G-CSF use in proven poor mobilizers in compassionate use protocol (CUP) [abstract]. Blood 2005;106:154.
  26.  
  27. Delgado E, LeMaistre CF, Bachier C, et al. Cost analysis of mobilization and autologous transplantation in patients who received AMD3100 after failing standard mobilization [abstract]. Blood 2008;112:2151.
  28.  
  29. Clandra G, McCarty J, McGuirk J, et al. AMD3100 plus G-CSF can successfully mobilize CD34+ cells from non-Hodgkin’s lymphoma, Hodgkin’s disease and multiple myeloma patients previously failing mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment: compassionate use data. Bone Marrow Transplant 2008;41:331–8.
  30.  
  31. Devine SM, Vij R, Rettig M, Todt L, et al. Rapid mobilization of functional donor hematopoietic cells without G-CSF using AMD3100, an antagonist of the CXCR4/SDF-1 interaction. Blood 2008;112:990–8.
  32.  
  33. Uy GL, Rettig MP, McFarland KM, et al. Mobilization and chemosensitization of AML with the CXCR4 antagonist plerixafor (AMD3100): a phase I/II study of AMD3100+MEC in patients with relapsed or refractory disease [abstract]. Blood 2008;112:1944.
  34.  
  35. Fricker SP. A novel CXCR4 antagonist for hematopoietic stem cell mobilization. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:1749–60.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky