Ytrium-90 (90Y)-ibritumomab tiuxetan

Číslo: 2 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Hematoonkologie
Autoři: MUDr. Tomáš Papajík, CSc.
doc. MUDr. Miroslav Mysliveček, Ph.D.1
prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc.
Autoři - působiště: Hemato-onkologická klinika LF UP a FN, Olomouc
1 Klinika nukleární medicíny LF UP a FN, Olomouc

Souhrn

Vstup monoklonálních protilátek (MoAb) do standardní protinádorové léčby představuje významný pokrok v onkologii v posledních deseti letech. První schválenou MoAb pro klinické použití byla chimérická anti-CD20 protilátka rituximab.

Úvod

Vstup monoklonálních protilátek (MoAb) do standardní protinádorové léčby představuje významný pokrok v onkologii v posledních deseti letech. První schválenou MoAb pro klinické použití byla chimérická anti-CD20 protilátka rituximab, jež byla zpočátku určena pro léčbu relabujících či refrakterních folikulárních lymfomů (FL). [1] Díky svým příznivým vlastnostem, nízké toxicitě a možnosti kombinace s chemoterapií se její použití rozšířilo i na další typy CD20-pozitivních B-buněčných lymfomů a chronickou B-lymfocytární leukemii (B-CLL).

Rituximab svou vazbou na antigen CD20, jenž se vyskytuje u více než 95 % B-buněčných lymfomů, dokáže indukovat apoptózu nádorových elementů a ve spolupráci s komplementem a efektorovými buňkami je účinně ničit. [2] Výhodou je, že se antigen CD20 nevyskytuje na fyziologických kmenových buňkách a zárodečných B-lymfocytech, a na druhé straně ani na terminálně diferencovaných plazmocytech, jejichž úkolem je tvorba protilátek. Kombinace rituximabu s chemoterapií (imunochemoterapie) vede k vysokému stupni kompletních léčebných odpovědí a významnému zlepšení přežití nemocných s difuzním B-velkobuněčným lymfomem (DLBCL) a FL. I přes tento zásadní pokrok však existuje řada pacientů, kteří jsou k léčbě buď primárně refrakterní, nebo u nich onemocnění relabuje, a prognóza těchto nemocných je i přes podanou záchrannou léčbu v kombinaci s rituximabem špatná. V řadě případů můžeme diskutovat o nedostatečném účinku rituximabu či o rezistenci lymfomu na jeho působení. [2] Příčin může být řada – nedostatečná hladina protilátky v séru, nedostatečná vazba na cílový antigen, ztráta antigenu na některých nádorových buňkách, nedostatečný průnik protilátky ke všem nádorovým buňkám při velké mase nádoru či nedostatečná aktivita efektorových mechanismů organismu (komplement, buňky imunitního systému).

Jednou z možností, jak překonat tyto nedostatky nekonjugované protilátky, je vazba s jinou látkou, která by potencovala její protinádorový účinek. Maligní lymfomy jsou nádory vysoce radiosenzitivní, a proto se přímo nabízí spojení (konjugace) MoAb s vhodným radioizotopem a dopravení tohoto zářiče ke všem místům nádoru. Léčba pomocí MoAb konjugované s radioizotopem se obecně nazývá radioimunoterapie (RIT) a představuje zcela nový směr v léčbě nádorů. [3] Její princip využívá jak protinádorového působení MoAb samotné, tak i cíleného ozáření nádorové tkáně navázaným izotopem. První MoAb konjugovanou s radioizotopem schválenou pro běžné klinické použití byl ytrium-90 (90Y)-ibritumomab tiuxetan (Zevalin, Bayer Schering Pharma). [4]

Charakteristika a mechanismus účinku

90Y-ibritumomab tiuxetan je tvořen anti-CD20 myší IgG1κ monoklonální protilátkou, která je pomocí chelátoru tiuxetanu konjugovaná s radioizotopem 90Y (obrázek 1). [5] Jak již bylo uvedeno výše, toto farmakum dokáže poškozovat a ničit nádorové buňky dvojím způsobem – jednak přímou vazbou protilátky na povrchový antigen CD20 (stejně jako rituximab) a jednak působením radioaktivního záření izotopu 90Y. Z hlediska mechanismu protinádorového účinku má 90Y řadu výhodných vlastností. Jde o tzv. čistý β-zářič, což znamená, že neemituje žádné záření γ. Dosah záření je přitom z hlediska léčby lymfomů optimální – činí přibližně 5,3 mm, což podle velikosti nádorových buněk lymfomu představuje asi 100–200 buněčných průměrů. Spolu s vysokou energií emitovaných β-částic (2,3 MeV) dokáže ničit i ty nádorové buňky, jež nejsou v přímém kontaktu se samotnou protilátkou. Tento účinek bývá označován jako efekt křížové palby (cross-fire effect) (obrázek 2). Jeho další výhoda spočívá v tom, že jsou ničeny i nádorové buňky, jež nemusí nést na svém povrchu antigen CD20 (selektovaný CD20-negativní klon), a také buňky uvnitř větších nádorových mas, kam samotná protilátka nepronikne. [6] Poločas izotopu 90Y je 64 hodin (2,67 dne) a jeho rozpadem vzniká stabilní zirkonium-90 (90Zr). Volný izotop 90Y má tendenci se shromažďovat v kortikální oblasti kostí, a tím dochází k myelosupresivnímu účinku na krvetvornou kostní dřeň. Díky krátkému poločasu rozpadu 90Y je útlum krvetvorby dočasný a dobře zvládnutelný současnou podpůrnou terapií. Hlavní cestou eliminace 90Y je exkrece močí. Dávky záření v jedné porci moči jsou však velmi malé a nepředstavují pro pacienta ani pro okolí významný problém. [3,5,6]


Obrázek č. 1

ft

Příprava protilátky, dávkování a radiační ochrana

Izotop 90Y má poměrně krátký poločas a dosah jeho β-záření je velmi krátký. Z těchto důvodů může příprava radiofarmaka, tzn. konjugace protilátky s izotopem, probíhat na pracovištích k tomu určených, v našich podmínkách na klinikách či odděleních nukleární medicíny. [7] β-částice jsou kompletně pohlcovány plasty nebo akryláty v tloušťce 1 cm, proto se k ochraně personálu při manipulaci s izotopem používají speciální pomůcky z těchto materiálů. Preklinické studie prokázaly, že biodistribuce 90Y může být velmi dobře predikovatelná pomocí infuze anti-CD20 značené indiem-111 (111In). Toho se využívá ve vizualizaci distribuce radiofarmaka a v dozimetrii. [8] Klinické studie na toto téma prokázaly, že neexistuje těsný vztah mezi dozimetrickými parametry a mírou hematologické toxicity, která záleží jen na funkční rezervě pacientovy krvetvorné tkáně. Tyto studie také potvrdily, že při rutinním podávání 90Y-ibritumomab tiuxetanu není zapotřebí provádět dozimetrickou kontrolu, ale že látka může být podána ve fixní dávce odvozené od pacientovy hmotnosti a počtu krevních destiček. [5-8]

Podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu lze rozdělit na dvě etapy, mezi nimiž je týdenní pauza (obrázek 3). Při první návštěvě je pacientovi ambulantně podán rituximab v dávce 250 mg/m2 v pomalé nitrožilní infuzi. Aplikace rituximabu blokuje volné antigeny CD20 v periferní krvi a na kolujících B-lymfocytech, čímž se dosáhne zlepšení biodistribuce 90Y-ibritumomab tiuxetanu a zabrání se jeho vychytávání retikuloendotelovým systémem organismu. O týden později pacient přichází ke druhé infuzi rituximabu ve stejné dávce, po níž o 4 hodiny později následuje krátké (10minutové) nitrožilní podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu na oddělení nukleární medicíny za dodržení všech podmínek pro práci s radiofarmaky. [9] Pro nemocné s počtem trombocytů 150 x 109/l a vyšším se látka podává v dávce 14,8 MBq/kg (maximum 1 184 MBq), zatímco u nemocných s počtem trombocytů 100–149 x 109/l se dávka snižuje na 11,1 MBq/kg (maximum 1 184 MBq). Po aplikaci radiofarmaka je pacient krátce sledován a pokud je jeho klinický stav uspokojivý, může být propuštěn do domácího ošetřování.


Obrázek č. 2

ft

Jelikož 90Y neprodukuje záření g, není po aplikaci léku významné riziko radiační zátěže pro zdravotnický personál ani pro rodinné příslušníky či blízké osoby, které přijdou s nemocným do kontaktu. Jediným doporučením pro pacienta v prvním týdnu po aplikaci zůstávají hygienická upozornění týkající se vylučování stolice a moči (dostatečné spláchnutí toalety a mytí rukou). Zásadní omezení se netýkají ani sexuálního styku, vhodné je, aby muž používal kondom, opět po dobu asi jednoho týdne po podání léku. [7,9]

Nežádoucí účinky a sledování nemocného po podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu

Podání léku je pacientem obvykle velmi dobře snášeno. Anafylaktické reakce a reakce z přecitlivělosti na podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu byly zaznamenány v méně než 1 % případů. Zřídka se vyskytující slabost, křeče, nevolnost či zvýšená teplota bývají lehkého stupně a rychle odeznívají. Toxicita 90Y-ibritumomab tiuxetanu je především hematologická a primárně bývá vyjádřena trombocytopenií a granulocytopenií. [3,5,9] Trombocyty a granulocyty dosahují nejnižších hodnot za 4–8 týdnů po podání léku, což je významný rozdíl oproti obvyklému nástupu cytopenie po standardně podávané chemoterapii. Počet podaných režimů terapie, předchozí radioterapie a infiltrace kostní dřeně hloubku a délku cytopenie zvyšují. Výrazná cytopenie může trvat i déle než dva týdny a vyžaduje pečlivé sledování pacienta a adekvátní podpůrnou či hemosubstituční léčbu. Neutropenie IV. stupně se vyskytuje až v 37 % případů, trombocytopenie IV. stupně pak přibližně ve 13 % případů. I přes častý výskyt granulocytopenie je incidence infekčních komplikací poměrně malá a jen u asi 7 % nemocných ze všech léčených je potřebná hospitalizace z důvodů infekce. [5,9,10] Výskyt protilátek proti myšímu proteinu není vysoký (do 2 % hlášených případů) a ani klinicky nepředstavuje závažnější problém. [3] Sekundární malignity, resp. myelodysplastický syndrom či sekundární akutní myeloidní leukemie, se vyskytují do čtyř let po léčbě asi ve 2,5 %, i když se zdá, že příčinou jejich vzniku je ve většině případů předchozí terapie alkylačními látkami a radioterapie. [11]


Obrázek č. 3

ft

Po podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu by měl být pacient dále sledován hematologem a zván na kontrolu za dva týdny po aplikaci léku. Další kontroly by měly být naplánovány nejméně v týdenních odstupech, při poklesu hodnoty trombocytů pod 30 x 109/l by se frekvence kontrol měla zvýšit, a to až na třikrát týdně. [7,9] Primární profylaxe faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) není paušálně doporučena (riziko febrilní neutropenie je nízké), záleží spíše na zhodnocení kinetiky granulocytopenie a klinickém stavu nemocného. Pokud by byl G-CSF indikován, pak by začátek jeho podávání měl být stanoven nejméně za dva týdny po aplikaci 90Y-ibritumomab tiuxetanu z důvodu potenciální citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk k radiačnímu záření.

Zhodnocení účinku léčby

Účinnost léčby by měla být hodnocena nejdříve za tři měsíce od podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu. Odpověď na léčbu by měla být posuzována podle mezinárodně uznávaných kritérií. [12] Z hlediska použití zobrazovacích metod by mělo být standardem vyšetření pozitronovou emisní tomografií v kombinaci s výpočetní tomografií. Jeho načasování by mělo být zvoleno až po stabilizaci nemocného a úplné normalizaci krvetvorby tak, abychom snížili výskyt PET-pozitivních nálezů vyplývajících z výskytu drobných zánětlivých, reparačních či regeneračních změn. Pokud byla před léčbou 90Y-ibritumomab tiuxetanem postižena kostní dřeň, pak je nutné provést adekvátní přešetření jejího stavu i po léčbě, a to jak hodnocením její biopsie, tak i pomocí molekulárně biologických metod.

Indikace a kontraindikace podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu

90Y-ibritumomab tiuxetan je v současné době schválen pro léčbu dospělých pacientů s CD20+ FL, u nichž došlo po předchozí léčbě rituximabem a chemoterapií k relapsu, nebo u pacientů refrakterních k předchozí léčbě, a to včetně pacientů s formou nemoci transformující se do DLBCL. Další současnou indikaci představuje podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu ke konsolidační léčbě u dříve neléčených pacientů s FL v remisi po indukční terapii, i když přínos po rituximabu v kombinaci s chemoterapií nebyl dosud stanoven. [10]

Z důvodu možnosti výskytu těžké, dlouhodobé či ireverzibilní poruchy funkce kostní dřeně a z hlediska predikce poměru mezi prospěšností a nežádoucími účinky léčby je podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu kontraindikováno u některých nemocných. Kritéria vylučující podání léku jsou přehledně uvedena v tabulce 2.


Obrázek č. 4

ft

Klinická účinnost

Klinická studie I./II. fáze s 90Y-ibritumomab tiuxetanem prokázala bezpečnost a účinnost podání léku, když u nemocných s relabujícími a refrakterními lymfomy bylo dosaženo 67 % léčebných odpovědí (26 % kompletních remisí [CR – complete remission] a 41 % parciálních remisí [PR]). U skupiny nemocných s nízce maligními lymfomy byla úspěšnost léčby ještě vyšší (82 % léčebných odpovědí, 26 % CR a 56 % PR). [13] V randomizované klinické studii III. fáze byla pak u nemocných s relabujícím či refrakterním nízce maligním lymfomem nebo s transformovaným lymfomem porovnávána účinnost léčby 90Y-ibritumomab tiuxetanem s účinností podávání rituximabu. Počet léčebných odpovědí a CR byl významně vyšší v rameni s RIT (počet odpovědí 83 % vs 56 %; p = 0;002; CR 30 % vs 16 %; p = 0,004). Trend k delšímu trvání léčebné odezvy byl zaznamenán u nemocných s folikulárním lymfomem (18,5 měsíce vs 12,1 měsíce; p = 0,371). [14] I když se délka celkového přežití nemocných v obou léčebných větvích statisticky významně nelišila, v dlouhodobém hodnocení byl popsán velmi příznivý účinek z hlediska přežití u nemocných, kteří po RIT 90Y-ibritumomab tiuxetanem dosáhli CR. [15] Novější práce poukazují také na to, že další zlepšení výsledků přináší časnější zařazení 90Y-ibritumomab tiuxetanu do léčby nemocných s FL, u nichž došlo k relapsu. [16] Retrospektivní údaje velmi jasně doložily vyšší počet CR (51 % vs 28 %; p < 0,01) a prodloužení doby do progrese onemocnění (15 vs 9 měsíců; p < 0,05) u nemocných léčených v prvním relapsu ve srovnání s pacienty léčenými v pozdějších fázích choroby. Takový léčebný postup nevylučuje zařazení další cytostatické nebo transplantační léčby, [17] ale na druhé straně bylo prokázáno, že RIT lze bezpečně podat i nemocným, u nichž došlo k relapsu po vysokodávkované terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk. [18]

Řada údajů dokládá výhody podání 90Y-ibritumomab tiuxetanu v rámci konsolidace předchozí chemoterapie nebo imunochemoterapie. Menší studie prokázaly, že zkrácená indukční imunochemoterapie (R-CHOP) následovaná podáním 90Y-ibritumomab tiuxetanu vede k vysokému počtu CR, resp. že právě zařazení RIT zvyšuje významně jejich počet (z 28 % na 67 %, resp. z 36 % na 89 %). [19,20]

Otázku výhodnosti konsolidace RIT řešila také randomizovaná otevřená studie III. fáze (studie FIT), která srovnávala účinek konsolidace s prostým sledováním u nemocných s FL stadia III a IV, kteří podstoupili standardní chemoterapii v 1. linii léčby. [21] Celkem bylo hodnoceno 414 pacientů a studie prokázala vysoký stupeň konverze z PR do CR v rameni, v němž byl podáván 90Y-ibritumomab tiuxetan, v porovnání s ramenem, v němž byli pacienti pouze sledováni (77 % vs 18 %; p < 0,001). Vysoký byl i počet CR s dosažením molekulárně biologické remise choroby, když se jejich počet blížil 90 %. Navýšení počtu CR bylo patrné i u pacientů s předchozí imunochemoterapií (R-CHOP), ale jejich počet nebyl natolik významný, aby dovolil jejich další samostatné hodnocení. Celkově se účinek RIT projevil i v prodloužení doby do progrese nemoci (PFS), a to jak v celém souboru nemocných (37 vs 14 měsíců; p < 0,0001), tak i u nemocných v CR (55 vs 30 měsíců; p = 0,01), resp. i v PR nemoci po léčbě 1. linie (30 vs 6 měsíců; p < 0,0001). Konsolidační léčba 90Y-ibritumomab tiuxetanem byla pacienty velmi dobře snášena, toxicita byla stejně jako v ostatních studiích primárně hematologická. Trombocytopenie stupně 4 byla zaznamenána u 2 %, neutropenie stupně 4 pak u 27 % pacientů. Jen 8 % pacientů prodělalo infekční komplikaci stupně 3 nebo 4 a celkově bylo možné potvrdit vysokou kvalitu života nemocných léčených RIT.


Obrázek č. 5

ft

Klinické studie také potvrdily velmi dobrou léčebnou odpověď i u nemocných s DLBCL. Evropská multicentrická studie II. fáze u starších pacientů s relabujícím či primárně refrakterním DLBCL prokázala, že lze dosáhnout 53 %, resp. 52 % léčebných odpovědí (40 %, resp. 24 % CR), pokud tito nemocní byli v 1. linii léčeni chemoterapií. U nemocných dříve léčených imunochemoterapií byl počet odpovědí i CR nižší (19 %, resp. 12 %). Izraelští autoři zase dokumentovali významnou úlohu 90Y-ibritumomab tiuxetanu u mladších nemocných s agresivním lymfomem refrakterních k předchozí léčbě, u nichž byla RIT použita jako součást přípravného režimu (Z-BEAM) před autologní transplantací krvetvorných buněk. [23] Celkem 76 % pacientů dosáhlo CR nemoci, celkové přežití ve dvou letech od výkonu bylo 67 %, PFS pak 52 %.

Účinnost 90Y-ibritumomab tiuxetanu byla testována také u lymfomu z plášťových buněk (MCL – mantle cell lymphoma). Zde se jako nadějná jeví konsolidační léčba po úvodní chemoterapii, výsledky u pacientů s relapsem nemoci nejsou přesvědčivé, i když použití RIT v rámci přípravného režimu před autologní transplantací se zdá být účinné i u této skupiny pacientů. [24,25]

Závěr

Zavedení 90Y-ibritumomab tiuxetanu do léčby nemocných s maligními lymfomy představuje novou kapitolu v protinádorové terapii. RIT dokáže ničit nádorové elementy mechanismy odlišnými než chemoterapie nebo imunoterapie nekonjugovanou protilátkou. Účinek „křížové palby“ dokáže poškodit i nádorové buňky, k nimž se monoklonální protilátka nedostane, resp. i ty, které na svém povrchu nenesou cílový antigen. Vysoká účinnost v léčbě FL a slibný účinek u pacientů s DLBCL, u nichž došlo k relapsu nemoci nebo kteří jsou refrakterní k předchozí léčbě, činí z 90Y-ibritumomab tiuxetanu zcela novou, cennou a pacienty dobře snášenou terapeutickou alternativu u nemocných s maligními lymfomy.

Podpořeno IGA MZ ČR č. NR/9502-3

Literatura

     
  1. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: Half of patients respond to a 4-dose treatment program. J Clin Oncol 1998;16: 2825–33.  
  2. Maloney DG, Smith B, Rose A. Rituximab: mechanism of action and resistance. Semin Oncol 2002;29:2–9.  
  3. Cheson BD. Radioimmunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 2003;101:391–8.  
  4. Gordon LI, Witzig TE, Wiseman GA, et al. Yttrium 90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed or refractory low-grade non-Hodgkin’s lymhoma. Semin Oncol 2002; 29(Suppl 2):87–92.  
  5. Emmanouilides C. Radioimmunotherapy for non-hodgkin lymphoma: historical perspective and current status. J Clin Exp Hematopathol 2007;47:43–60.  
  6. Dillman RO. Radioimmunotherapy of B-cell lymphoma with radiolabelled anti-CD20 monoclonal antibodies. Clin Exp Med 2006;6:1–12.  
  7. Silverman DH, Delpassand ES, Torabi F, et al. Radiolabeled antibody therapy in non-Hodgkins lymphoma: radiation protection, isotope comparisons and quality of life issues. Cancer Treat Rev 2004;30:165–72.  
  8. DeNardo GL, O’Donnell RT, Shen S, et al. Radiation dosimetry for 90Y-2IT-BAD-Lym-1 extrapolated from pharmacokinetics using 111In-2IT-BAD-Lym-1 in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Nucl Med 2000;41:952–8.  
  9. Hagenbeek A, Lewington V. Report of a European consensus workshop to develop recommendations for the optimal use of (90)Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) in lymphoma. Ann Oncol 2005;16:786–92.  
  10. Zinzani PL, d’Amore F, Bombardieri E, et al. Consensus conference: implementing treatment recommendations on yttrium-90 immunotherapy in clinical practice – report of a European workshop. Eur J Cancer 2008;44:366–73.  
  11. Czuczman MS, Emmanouilides C, Darif M, et al. Treatment- -related myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia in patients treated with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy. J Clin Oncol 2007;25:4285–92.  
  12. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:579–86.  
  13. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20+ B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:3793–803.  
  14. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:2453–63.  
  15. Gordon LI, Molina A, Witzig T, et al. Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+ B-cell lymphoma: long-term follow-up of a phase 1/2 study. Blood 2004;103:4429–31.  
  16. Ansell SM, Ristow KM, Hanermann TM, et al. Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibrituomomab tiuxetan fo non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3885–90.  
  17. Emmanoulides C, Witzig TE, Gordon LI, et al. Treatment with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan at early relapse is safe and effective in patients with previously treated B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47:629–36.  
  18. Jacobs SA, Vidnovic N, Joyce J, et al. Full-dose 90Y ibritumomab tiuxetan therapy is safe in patients with prior myeloablative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11:7146–50.  
  19. Shipley DL, Greco FA, Spigel DR, et al. Rituximab with short duration chemotherapy followed by 90Y ibritumomab tiuxetan as first-line treatment for patients with follicular lymphoma: Update of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. J Clin Oncol 2005;23:6577a.  
  20. Jacobs SA, Swerdlow SH, Kant, et al. Phase II trial of short-course CHOP-R followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan and extended rituximab in previously untreated follicular lymphoma. Clin Cancer Res 2008;14:7088–94.  
  21. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26: 5156–64.  
  22. Morschhauser F, Illidge T, Huglo D, et al. Efficacy and safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma not appropriate for autologous stem-cell transplantation. Blood 2007;110:54–8.  
  23. Shimoni A, Zwas ST, Oksman Y, et al. Yttrium-90-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) combined with high-dose BEAM chemotherapy and autologous stem cell transplantation for chemo-refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Exp Hematol 2007; 35:534–40.  
  24. Jurczak WJ, Szostek MS, Giza AG, et al. Consolidation of chemotherapy response in mantle cell lymphoma (MCL) patients with 90Y-ibritumomab tiuxetan (90Y-Zevalin) radioimmunotherapy (RIT). Haematologica 2006:91(Suppl 1):188.  
  25. Nademanee A, Forman S, Molina A, et al. A phase 1/2 trial of high-dose yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in combination with high-dose etoposide and cyclophosphamide followed by autologous stem cell transplantation in patients with poor-risk or relapsed non-Hodgkin lymphoma. Blood 2005;106: 2896–902.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky