Ixabepilon

Číslo: 2 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Onkologie
Autoři: MUDr. Katarína Petráková
MUDr. Regina Demlová1
Autoři - působiště: Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno
1 Oddělení klinických hodnocení, Masarykův onkologický ústav, Brno

Souhrn

Ixabepilon je semisyntetický analog epothilonu B, jehož mechanismus účinku spočívá v inhibici depolymerizace mikrotubulů. Jeho vazebné místo se však liší od vazebného místa taxanů. Ixabepilon je odolný vůči několika mechanismům lékové rezistence.

Charakteristika

Ixabepilon je semisyntetický analog epothilonu B, jehož mechanismus účinku spočívá v inhibici depolymerizace mikrotubulů. Jeho vazebné místo se však liší od vazebného místa taxanů. Ixabepilon je odolný vůči několika mechanismům lékové rezistence:

     
  • vůči efluxu léčiva z  buněk vyvolanému vyšší expresí P-glykoproteinu (Pgp) a MRP1 (multidrug-resistance protein-1);  
  •  
  • vůči rezistenci spojené se zvýšenou expresí β-III izoformy tubulinu;  
  •  
  • vůči rezistenci na taxany, která je vyvolána bodovými mutacemi tubulinu.
Má synergický účinek v kombinaci s vybranými cytotoxickými látkami (např. s capecitabinem) nebo s cílenými biologickými léky (bevacizumabem, trastuzumabem, cetuximabem).

Chemicky se jedná o (1R,5S,6S,7R,10S,14S,16S)-6,10- -dihydroxy-1,5,7,9,9-pentamethyl-14-[(E)-1-(2-methyl-1,3- -thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-17-oxa-13-azabicyclo[14.1.0] heptadekan-8,12-dion, sumární vzorec C27H42N2O5S. Molekulární hmotnost činí 506,7 g/mol.


Obrázek č. 1

ft

Mechanismus účinku, farmakodynamika

Ixabepilon je semisyntetický analog epothilonu B, jehož mechanismus účinku spočívá v inhibici funkce mikrotubulů. Zasahuje tak do procesu buněčného dělení na úrovni mitózy, což následně vede k buněčné smrti.

Vlastní inhibici mikrotubulů je možno experimentálně pozorovat jako formaci mikrotubulárních svazků v interfázi, které se nemohou dále zapojit do dalších fází mitotického dělení. Ixabepilon indukuje apoptózu cestou aktivace kaspázy-2, čímž se mechanismus jeho účinku odlišuje od mechanismu účinku taxanů, které využívají cestu kaspázy-9.

Ixabepilon je velmi slabým substrátem pro MRP1 (multidrug resistance-related protein-1) a P-glykoprotein, které hrají zásadní úlohu při vzniku lékové rezistence. In vivo tak vykazuje protinádorovou aktivitu i u těch typů nádorů, které exprimují P-glykoprotein a jsou tak rezistentní na řadu cytostatik typu taxanů, antracyklinů a vinca alkaloidů.

Kromě přímého výše popsaného protinádorového účinku byl in vivo prokázán také účinek antiangiogenní.


Obrázek č. 2

ft

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním podání vykazuje ixabepilon lineární farmakokinetiku, a to v dávkovém rozmezí 15–57 mg/m2. Nejvyšší plazmatická koncentrace cmax byla naměřena na konci tříhodinové infuze, s následným poklesem na hodnotu asi 20 % vrcholové koncentrace, a to přibližně za 5 hodin od konce infuze. Při podání dávky 40 mg/m2 byla maximální naměřená koncentrace 252 ng/ml a průměrná hodnota AUC byla 2 143 ng.h/ml.

Předběžné farmakokinetické údaje získané u souboru 30 pacientů, kterým byl podáván ixabepilon v perorální formě v dávce 30 mg, ukazují na biologickou dostupnost kolem hodnoty 44–48 %. Po perorálním podání se interindividuální variabilita plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) pohybovala kolem 78 %, intraindividuální variabilita kolem 39 %.


Obrázek č. 3

ft

Distribuce

Ve studiích byla prokázána vazba na plazmatické bílkoviny v rozsahu 67–77 %. Průměrná hodnota distribučního objemu po podání dávky 40 mg/m2 byla 1 844 l. Při porovnání s objemem celkové vody v organismu (42 l) dosahuje distribuční objem ixabepilonu asi 44násobku, z čehož můžeme usuzovat na extenzivní extravaskulární distribuci v lidském organismu.

Metabolismus a exkrece

Metabolismus léčiva byl zkoumán jak v experimentu, tak v klinických studiích. Ixabepilon je primárně extenzivně metabolizován v játrech, a to zapojením do oxidačních procesů fáze I za účasti mikrosomálního systému cytochromu P-450. Ve žluči a moči bylo nalezeno více než 30 metabolitů, žádný z nich však nevykazoval hodnotu vyšší než 6 % podaného léčiva. V  testech in vitro také žádný z nich nevykazoval protinádorovou aktivitu, jedná se tedy o metabolity neaktivní. Řada dalších testů in vitro rovněž prokázala, že ixabepilon neinhibuje ani neindukuje další izoenzymy cytochromu P-450, z čehož můžeme usuzovat, že také neovlivňuje plazmatické koncentrace jiných souběžně podávaných léčiv, která jsou substráty P-450. Nedochází tak pravděpodobně k žádným závažným lékovým interakcím na úrovni cytochromu.

Ixabepilon je primárně vylučován ve formě metabolitů, přibližně 86 % léčiva je eliminováno v průběhu 7 dnů ve žluči (65 %) a moči (21 %).

V nezměněné formě je ixabepilon vylučován žlučí pouze do výše 1,6 % a močí do výše 5,6 % podané vstupní dávky.

Terminální biologický poločas je průměrně 52 hodin, po 3 týdnech není ixabepilon v plazmě detekovatelný, nehrozí tedy riziko kumulace při opakovaném podávání.

Přehled hlavních farmakokinetických parametrů ixabepilonu podává tabulka 1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin: Ixabepilon byl zkoumán u 56 pacientů se středně závažným až těžkým jaterním postižením. Při porovnání se skupinou zdravých dobrovolníků (n = 17) bylo možno konstatovat, že došlo k vzestupu AUC, a to:

     
  • o 22 % u pacientů s hodnotou bilirubinu 1–1,5x horní hranice normy (UNL – upper normal limit) nebo AST > UNL a bilirubin < 1,5x UNL;  
  •  
  • o 30 % u pacientů s hodnotou bilirubinu 1,5–3x UNL a jakoukoliv hodnotou AST;  
  •  
  • o 81 % u pacientů s hodnotou bilirubinu > 3x UNL a  jakoukoliv hodnotou AST.

Vzhledem k tomu, že močí je vylučováno pouze minimum účinné látky, nepředpokládáme žádné změny farmakokinetiky u pacientů s renálním selháváním ani u hemodialyzovaných pacientů.

Věk, pohlaví a rasa farmakokinetické parametry ixabepilonu neovlivňují. [1]


Obrázek č. 4

ft

Klinické studie

V klinických studiích I. fáze prokázal ixabepilon účinnost u karcinomů prsu, které byly rezistentní na taxany. Maximálně snášená dávka (MTD – maximum tolerated dose), která byla doporučena pro použití ve studiích II. fáze, byla 40 mg/m2 každé 3 týdny ve dvou studiích a 50 mg/m2 každé 3 týdny v jedné studii. [2-4] Hlavními projevy toxicity limitujícími dávku (DLT – dose limiting toxicity) byly neutropenie, febrilní neutropenie, periferní neuropatie a stomatitida.

Klinické studie II. fáze u metastatického karcinomu prsu

Léčebný účinek ixabepilonu byl zkoumán v celkem pěti klinických studiích II. fáze [5-9] (tabulka 2, obrázek 1).

U pacientek nepředléčených taxany prokázal ixabepilon v monoterapii v dávce 6 mg/m2 denně podávané po dobu 5 dní léčebnou odpověď u 57 % pacientek, a u dalších 26 % pacientek bylo dosaženo stabilizace onemocnění. Navíc byl medián trvání odpovědi až 5,6 měsíce. [5]

Thomas a spol. léčili v klinické studii II. fáze celkem 49 pacientek, u kterých onemocnění progredovalo během léčby taxany nebo do 4 měsíců od jejího skončení. I u této skupiny prokázal ixabepilon u 12 % pacientek léčebnou odpověď, a to s výrazně dlouhým mediánem trvání až 10,4 měsíce. [7] Perez a spol. léčili celkem 126 pacientek, jejichž onemocnění bylo triple-rezistentní (na antracykliny, taxany a capecitabin). I u této prognosticky nepříznivé skupiny byla u 18,3 % pacientek pozorována léčebná odpověď s mediánem trvání 5,7 měsíce. U dalších 50 % pacientek bylo dosaženo stabilizace onemocnění, jež u 14 % trvala déle než 6 měsíců. [9] Na základě této studie byl ixabepilon schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv USA (FDA – Food and Drug Administration) pro léčbu pacientek s metastatickým karcinomem prsu rezistentním na antracykliny, taxany a capecitabin.

Klinické studie II. fáze s ixabepilonem v neoadjuvantním podání u karcinomu prsu

Účinnost ixabepilonu byla zkoušena i v neoadjuvantním podání u pacientek s karcinomem prsu klinického stadia IIa–IIIb. Celkem 164 pacientek bylo léčeno ixabepilonem podávaným v dávce 40 mg/m2 každé 3 týdny celkem čtyřikrát. U 19 % pacientek bylo dosaženo kompletní patologické remise (pCR). U pacientek s karcinomem prsu s negativními estrogenními a progesteronovými receptory bez overexprese receptoru HER2 (triple-negativní) bylo dosahováno nejvyššího procenta odpovědí (26 % pCR vs 15% pCR). [10]

Klinické studie III. fáze

Na základě slibných výsledků klinických studií I./II. fáze byla navržena studie vedená pod číslem 046, která porovnává léčbu capecitabinem samotným a capecitabinem v kombinaci s ixabepilonem. Celkem 752 pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, které byly předléčeny antracykliny nebo byly rezistentní na léčbu antracykliny a současně byly rezistentní na léčbu taxany, byly léčeny buď capecitabinem v dávce 2 500 mg/m2 po dobu 14 dní v třítýdenním intervalu, nebo capecitabinem v dávce 2 000 mg/m2 po dobu 14 dní v třítýdenním intervalu v kombinaci s ixabepilonem v dávce 40 mg/m2 v tříhodinové infuzi každé tři týdny. Pacientky mohly být předléčeny nanejvýš třemi různými chemoterapeutickými režimy. Triple-negativní karcinom prsu mělo 25 % pacientek. Za účelem snížení výskytu alergických reakcí byly pacientky před podáním ixabepilonu premedikovány antagonisty receptorů H1 a H2. Primárním sledovaným parametrem ve studii byla doba do progrese onemocnění (PFS – progression free survival). [11]

Kombinovaná léčba capecitabinem a ixabepilonem byla signifikantně účinnější v porovnání s podáváním capecitabinu samotného a vedla ke snížení rizika progrese onemocnění o 25 %. Poměr rizik (HR – hazard ratio) byl 0,75 (95% interval spolehlivosti: 0,64–0,88; p < 0,001). Medián doby do progrese byl 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti; 5,45 až 6,97) u pacientek léčených kombinací a 4,2 měsíce u pacientek léčených pouze capecitabinem (95% interval spolehlivosti: 3,81–4,50). Přínos léčby kombinací byl prokázán ve všech předem definovaných podskupinách pacientek (triple-negativní, nezávisle na celkovém stavu pacientek, pozitivitě steroidních receptorů, stavu receptoru HER2, věku, počtu zasažených míst a přítomnosti viscerálních metastáz). Dalším sledovaným parametrem byla celková léčebná odpověď (ORR – overall response rate). Stejně jako PFS byla signifikantně vyšší u pacientek, které byly léčeny kombinací (35 % vs 14 %; p < 0,001). Jedná se o první klinickou studii, která prokázala přínos kombinované léčby s capecitabinem ve srovnání s capecitabinem samotným u pacientek s metastatickým karcinomem prsu rezistentním na léčbu antracykliny a taxany, a první klinickou studii III. fáze, která prokázala přínos léčby v parametru PFS u triple-negativního karcinomu prsu.

V současné době probíhá další klinická studie III. fáze, která u celkem 1 200 pacientek s metastatickým karcinomem prsu předléčených antracykliny a rezistentních na taxany porovnává léčbu capecitabinem proti kombinaci capecitabin a ixabepilon. Primárním sledovaným parametrem ve studii je celkové přežívání pacientek.

Jiná klinická studie hodnotí účinnost ixabepilonu v první linii léčby metastatického karcinomu prsu triple-negativního proti kombinaci ixabepilon a cetuximab.


Obrázek č. 5

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Základní údaje o toxicitě ixabepilonu vycházejí z pozorování nežádoucích účinků v klinické studii II. fáze vedené pod číslem 081 a klinické studii III. fáze vedené pod číslem 046. K nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkům patří periferní senzorická neuropatie, astenie, myalgie/artralgie, alopecie, nauzea, zvracení, stomatitida/mukositida, průjem a muskuloskeletální bolest. Periferní senzorická neurotoxicita je pravděpodobně částečně způsobena cremoforem (cetostearyletherem makrogolu), je částečně reverzibilní a větší riziko vzniku mají pacientky předléčené taxany. Až u 76 % pacientek ve studii 081 a 046, u nichž byla pozorována neurotoxicita G3/4, se stav 12 týdnů po skončení léčby upravil k normě, nebo na stupeň 1 (tabulka 3, 4 a 5).

Ixabepilon je kontraindikován u pacientek se známou závažnou hypersenzitivní reakcí (G 3/4) na léčiva obsahující polyethoxylovaný ricinový olej nebo jeho deriváty. Je rovněž kontraindikován u pacientek, které mají počet neutrofilů nižší než 1 500/mm3 nebo počet krevních destiček nižší než 100 000/mm3.

V kombinaci s capecitabinem je ixabepilon kontraindikován u pacientek, které mají hodnotu jaterních testů AST a ALT vyšší než 2,5násobek normy nebo hladinu bilirubinu vyšší než norma.

Ixabepilon může u těhotných žen způsobit poškození plodu. Z tohoto důvodu je třeba pacientky varovat před otěhotněním během podávání ixabepilonu. Není známo, zda se ixabepilon vylučuje do mateřského mléka. V laboratorních pokusech na krysách byl značený ixabepilon nalezen v mléce ve stejné koncentraci jako v séru.


Obrázek č. 6

ft

Lékové interakce

Ixabepilon je metabolizován zejména pomocí CYP3A. Současné podání ketoconazolu, potentního inhibitoru CYP3A4, zvyšuje AUC ixabepilonu o 79 %. Vzhledem k tomu se doporučuje snížit dávku ixabepilonu při nutnosti současné medikace ketoconazolem. Vliv mírných inhibitorů CYP3A4 (fluconazol, erythromycin nebo verapamil) nebyl zkoumán, při jejich současném podávání se však doporučuje opatrnost.

Léky, které jsou silnými induktory CYP3A4 (dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a phenobarbital), mohou snižovat účinnost ixabepilonu.

Dávkování a způsob podání

Ixabepilon se podává v kombinaci s capecitabinem i v monoterapii v dávce 40 mg/m2 v tříhodinové infuzi každé tři týdny. Za účelem snížení výskytu alergických reakcí se doporučuje pacientky před podáním ixabepilonu premedikovat antagonisty receptorů H1 a H2.

Vzhledem k tomu, že ze 42 pacientek ve studii 046, které měly před zahájením podávání ixabepilonu horší jaterní funkce, 16 pacientek (31 %) léčených kombinací capecitabinu a ixabepilonu zemřelo v důsledku neutropenie, neměly by být pacientky se zhoršenými funkcemi jater léčeny kombinací (tabulka 6).

Ixabepilon není v ČR dostupný, ve státech, kde je registrován (USA, Argentina, Chile, Indie, Nový Zéland, Peru a další), je k dispozici pod názvem Ixempra v následujícím balení: Ixempra pro injekční podání 15 mg s rozpouštědlem pro Ixempru 8 ml, a Ixempra pro injekční podání 45 mg s rozpouštědlem pro Ixempru 23,5 ml.

Závěr

V České republice není zatím použití ixabepilonu schváleno. Na základě výsledků klinických studií by měl být v blízké budoucnosti schválen k léčbě žen s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu rezistentním k léčbě antracykliny a taxany do kombinace s capecitabinem. Rezistence k léčbě antracykliny je přitom definována jako progrese onemocnění při léčbě antracykliny nebo do 6 měsíců po skončení léčby antracykliny v adjuvantním podání a do 3 měsíců u metastatického onemocnění. Rezistence k léčbě taxany je definována jako progrese onemocnění při léčbě taxany nebo do 12 měsíců po skončení léčby taxany v adjuvantním podání a do 4 měsíců při metastatickém karcinomu prsu.

Monoterapie ixabepilonem by měla být schválena pro pacientky s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, které jsou rezistentní na léčbu antracykliny, taxany a capecitabinem.

V říjnu 2007 byl ixabepilon schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv USA (FDA – Food and Drug Administration).  

Literatura

     
  1. Investigator brochure, Ixabepilon, BMS-247550  
  2.  
  3. Aghajanian C, Burris HA 3rd, Jones S, et al. Phase I study of the novel epothilone analog ixabepilone (BMS-247550) in patiens with advanced solid tumors and lymphomas. J Clin Oncol 2007;25;1082–8.  
  4.  
  5. Gadgeel SM, Wozniak A, Boinpally RR, et al. Phase I clinical trial of BMS-247550, a derivative of epothilone B, using accelerated titration 2B design. Clin Cancer Res 2005;11:6233–9.  
  6.  
  7. Mani S, McDaid H, Hamilton H, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of BMS-247550, a novel derivative of epothilone B in solid tumors. Clin Cancer Res 2004;10: 1289–98.  
  8.  
  9. Denduluri N, Low JA, Lee JJ, et al. Phase II trial of ixabepilone, an epithilone B analog, in patiens with metastatic breast cancer previously untreated with taxanes. J Clin Oncol 2007; 25:3421–7.  
  10.  
  11. Low JA, Wedam SB, Lee JJ, et al. Phase II.clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog in metastatic and locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:2726–34.  
  12.  
  13. Thomas E, Tabernero J, Fornier M, et al. Phase II clinical trial of ixabepilone (BMS-247550), an epithilone B analog, in patiens with taxane-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:3399–406.  
  14.  
  15. Roche H, Yelle L, Cognetti F, et al. Phase II trial of ixabepilone (BMS-247550), an epothilone B analog, as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with antracycline chemotherapy. J Clin Oncol 2007;25:3415–20.  
  16.  
  17. Perez EA, Lermo G, Pivot X et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patiens with advanced breast cancer resistant to an antracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2007;25:3407–14.  
  18.  
  19. Roche H, Perez EA, Llombart-Cussac A, et al. Ixabepilone, an epothilone B analog, is effective in ER, PR, HER2 negative (triple negative) patiens (pts): Data from neoadjuvant and metastatic breast cancer (MBC) trials. Ann Oncol 2006; 17(Suppl 9):ix97–8 (abstr 256P).  
  20.  
  21. Thomas ES, Gomez HL, Li RK, et al. Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after antracykline and taxane treatment. J Clin Oncol 2007;25:5210–7.  
  22.  
  23. Baselga J, Zambetti M, Llombart-Cussac A, et al: Phase II genomics study of ixabepilone as neoadjuvant treatment for breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:526–34.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky