Micafungin – nový echinokandin

Číslo: 2 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Hematoonkologie
Autoři: MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D.
Mgr. Iva Kocmanová1
prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
Autoři - působiště: Interní hematoonkologická klinika FN a LF MU, Brno
1 Oddělení klinické mikrobiologie FN, Brno

Souhrn

Invazivní mykotické infekce mohou být závažnou komplikací při péči o nemocné s hematologickou či jinou malignitou a na jednotkách intenzivní péče (imunosuprimovaní pacienti). Kmeny Candida spp. jsou čtvrtým nejčastějším mikroorganismem izolovaným z hemokultur v USA.

Úvod

Invazivní mykotické infekce mohou být závažnou komplikací při péči o nemocné s hematologickou či jinou malignitou a na jednotkách intenzivní péče (imunosuprimovaní pacienti). Kmeny Candida spp. jsou čtvrtým nejčastějším mikroorganismem izolovaným z hemokultur v USA.1 Navíc jsou invazivní kvasinkové infekce spojeny s vysokou morbiditou a mortalitou, která dosahuje až 40 %.1,2 V posledních letech jsme svědky nárůstu incidence infekcí non-albicans kandidami. Problémem jsou převážně infekce vyvolané C. glabrata a C. krusei, které jsou spojeny s vysokou frekvencí rezistence na dosud používaná antimykotika, což výrazně komplikuje léčebné možnosti.3 Během posledních 20 let došlo rovněž ke 3- až 4násobnému nárůstu výskytu invazivních aspergilových infekcí.4,5 Invazivní aspergilóza je dnes u nemocných s hematologickou malignitou nejčastější mykotickou infekcí, u níž i přes adekvátní léčbu zůstává léčebná odpověď kolem 50 %.6,7

Za posledních 15 let se také výrazně rozšířilo spektrum antimykotik určených pro terapii hlubokých mykóz. Řada z nich má širokou účinnost a jejich toxicita je menší než u konvenčního amphotericinu B. Bohužel, omezením azolových antimykotik nové generace (itraconazolu, voriconazolu, posaconazolu) a lipidových forem amphotericinu B je jejich toxicita, a to buď v důsledku interakce na úrovni buněčné membrány lidských buněk (polyeny), nebo v důsledku metabolizace na skupině enzymů cytochromu P-450 (nové azoly).

Výraznou změnu do skupiny nových antimykotik vnesly echinokandiny. Vzhledem ke zcela odlišnému mechanismu působení (poškození buněčné stěny hub) mohou být echinokandiny účinné i na mykotické patogeny rezistentní vůči azolům a polyenům. Navíc enzymy sloužící k syntéze buněčné stěny hub v savčích buňkách chybí, proto jsou tyto léky vysoce selektivní pro mykotické patogeny, a z toho vyplývá jejich minimální toxicita pro lidský organismus a minimální lékové interakce.

Micafungin je novým zástupcem třídy echinokandinových antimykotik. Na trh v Japonsku byl uveden v roce 2002, v USA v roce 2005, a konečně v Evropě a České republice v roce 2008. Cílem tohoto přehledového článku je podat informace o farmakologických vlastnostech, spektru, klinické účinnosti a bezpečnosti tohoto nového echinokandinu.

Charakteristika

Micafungin (FK486, Mycamine, Astellas Pharma) je podobně jako ostatní echinokandiny semisyntetickým lipopeptidem. Byl syntetizován napojením postranního N-acyl-lipidového řetězce na hexapeptid FR901379, který je přírodním produktem houby Coleophoma empedri.8 Chemicky je tento pneumokandin A0,1-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2-[4-[5-[4-(pentyloxy)fenyl]-3-isoxazolyl]benzoyl]-L-ornitin]-4-[(4S)-4-hydroxy-4-[4-hydroxy-3-(sulfooxy)fenyl]-L-threonin], používá se ve formě sodné soli. Jeho sumární vzorec je C56H71N9O23S a molekulová hmotnost je 1 292,26.9

Farmakologické vlastnosti

Mechanismus účinku

Micafungin má stejný mechanismus působení jako ostatní echinokandiny – blokuje syntézu 1,3-b-D-glukanu (hlavní součásti buněčné stěny většiny mykotických patogenů) pomocí inhibice enzymu 1,3-b-D-glukan-syntetázy, který je vysoce specifický pro houbové organismy a nevyskytuje se v savčích buňkách.9 Tento polysacharid je zodpovědný za strukturální integritu, udržení tvaru, mechanickou a osmotickou rigiditu buňky a jeho nedostatek vede k osmotické lýze a zániku buňky.10 Micafungin má fungicidní účinek na kmeny Candida spp., fungistatický na kmeny Aspergillus spp. a stejně jako ostatní echinokandiny nemá účinek na zygomycety a kryptokoky.9

Rozdíl v aktivitě léku na různé houbové rody může být částečně vysvětlen tím, že množství dostupného 1,3-b-D-glukanu je větší v buněčné stěně kvasinek než aspergilů. U aspergilů navíc echinokandiny (včetně micafunginu) blokují syntézu 1,3-b-D-glukanu zejména v místě rostoucího vrcholu vlákna (event. v místě větvení vláken).11 Výsledkem je poškození integrity vláken a disrupce v těchto místech, ale k úplné buněčné smrti nedochází a ve tkáních jsou viditelné životaschopné fragmenty.12

V buněčné stěně zygomycet a kryptokoků se polysacharid vyskytuje v minimálním množství, což způsobuje neúčinnost echinokandinů na tyto rody (obrázek 1).

Spektrum účinku

Micafungin je, podobně jako ostatní echinokandiny, širokospektré antimykotikum s největším účinkem na kmeny Candida spp. a Aspergillus spp.

Minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální efektivní koncentrace (MEC – nejnižší koncentrace antimykotika vedoucí k abnormálnímu růstu a změnám v morfologii hyf) uvádí tabulka 1.

Jak již bylo řečeno, hlavními cílovými patogeny pro micafungin jsou druhy rodu Candida spp., a to včetně non-albicans izolátů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC90) micafunginu in vitro se pro většinu těchto izolátů pohybuje od 0,015 do 0,5 mg/ml.13–15 Tato extrémně vysoká aktivita byla prokázána rovněž u kandid rezistentních na fluconazol.16 Nicméně při testech in vitro nachází řada studií u některých non-albicans kandid vyšší MIC – především jde o C. parapsilosis (MIC90 1 až > 8 mg/ml), C. guillermondii a C. lusitaniae (MIC90 0,25–2 mg/ml).8,13,14 Velmi podobné vyšší MIC byly popsány také pro ostatní echinokandiny – caspofungin a anidulafungin.13,15

Klinický význam in vitro vyšších MIC není jasný, neboť nemocní s infekcemi vyvolanými těmito kvasinkami na terapii echinokandiny odpovídají. Nicméně počet pacientů v klinických studiích zatím není dostatečně velký.17–19

Pfaller a spol. provedli srovnání in vitro citlivostí všech tří echinokandinů na více než 5 000 izolátech kvasinek. Prokázali shodně vynikající účinnost všech tří echinokandinů na testované kmeny a vyšší MIC u C. parapsilosis, C. guillermondii a C. lusitaniae (tabulka 2 a obrázek 2).20

V posledních letech jsme svědky obav z paradoxního snížení in vitro aktivity echinokandinů při zvyšování jejich koncentrace – účinek podobný „eagle“ efektu známému u b-laktamových antibiotik.21 Tento paradoxní jev byl popsán nejen in vitro, ale také in vivo ve studiích s caspofunginem.22–24 Recentní studie sledující „eagle“ efekt u 60 případů kandidemií prokázala jeho častější výskyt u caspofunginu než u micafunginu a anidulafunginu. U micafunginu byl pozorován pouze u C. krusei a C. tropicalis, a to pouze u těch izolátů, které měly in vitro nízkou MIC.25

Při kvasinkových infekcích se často setkáváme s tvorbou biofilmu (společenství mikroorganismů ve vlastní extracelulární matrix pevně lnoucí k povrchům), který povléká hlavně tělesa, jež jsou tělu cizí (nitrocévní část katétrů, implantáty apod.), ale může se nacházet i na površích tělu vlastních, jako jsou např. srdeční chlopně. Přítomnost biofilmu přispívá ke klinické rezistenci kvasinek, neboť omezuje průnik antimykotik k cílovým buňkám.26 Echinokandiny – podobně jako polyeny, ale na rozdíl od azolů – jsou na kandidy v biofilmu účinné a současně zabraňují jeho další tvorbě.27,28

Micafungin prokázal také účinek na druhy rodu Aspergillus spp. In vitro byla aktivita micafunginu prokázána (za použití MEC) u A. fumigatus, A. flavus a A. niger.29 Při použití MIC jako parametru hodnocení se však často setkáme s vyššími hodnotami, nicméně ty mohou spíše odrážet menší vhodnost MIC.29,30 Limitací micafunginu, respektive všech echinokandinů, je in vitro/in vivo neúčinnost na rody Cryptococcus spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. a zygomycety.13,30,31

Nedávno byla stanovena hranice pro určení rezistence kvasinek k echinokandinům na hodnotu MIC ≥ 2,0 mg/ml na základě dokumentu M27-A3 vypracovaného CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, USA).32 Pro vláknité houby byla doporučena hranice citlivosti MEC ≤ 1,0 mg/ml (dokument CLSI M38-A2).33

Mechanismus rezistence

V literatuře se můžeme setkat s kazuistikami popisujícími klinické selhání v souvislosti s léčbou echinokandiny pouze v souvislosti s vysokými MIC vyvolávajících kmenů.34,35 Příčina vysoké MIC je dávána do souvislosti s mutací v FKS1 podjednotce 1,3-b-D-glukansyntetázy, která má za následek změnu vazby echinokandinu k enzymu a snížení možnosti jeho inhibice.36 Rezistence spojená s mutací v FKS1 je společná pro všechny zástupce této třídy antimykotik.37 Nicméně přítomnost této mutace neznamená v každém případě zvýšení MIC echinokandinů.34 Vedle výše uvedeného se předpokládá ještě několik dalších mechanismů rezistence: overexprese Golgiho proteinu Sbe2p, který se uplatňuje u transportu proteinů buněčné stěny, nebo zvýšení koncentrace chitinu v buněčné stěně.37 I když v literatuře narůstá počet kazuistik popisujících infekce kvasinkami s vysokými MIC k echinokandinům, v rozsáhlých surveillančních studiích nebyly dosud zaznamenány žádné signifikantní změny v jejich aktivitě.20 Z těchto důvodů je riziko eventuálního selhání této skupiny léků zapříčiněného rezistencí v tomto okamžiku nesignifikantní.

Farmakodynamika

Micafungin má aktivitu závislou na koncentraci jak pro kmeny kandid, tak aspergilů. Prokázal fungicidní účinek vůči C. albicans, C. glabrata a C. krusei, ale fungistatickou aktivitu vůči kmenům C. tropicalis.38 Zvířecí modely diseminované kandidózy prokázaly závislost dávky antimykotika a jeho účinnosti, vedoucí jak ke snížení mykotické nálože ve tkáních, tak ke zlepšení přežití laboratorních zvířat.39,40

Podobně jako u invazivní kandidózy, zlepšilo zvyšování dávky micafunginu přežití zvířecích modelů ve studiích s invazivní aspergilózou.39,40 Nicméně u aspergilózy nebyla ve všech případech jednoznačně prokázána redukce mykotické nálože. Příčinou je zřejmě mechanismus působení echinokandinů, které vyvolávají morfologické změny mykotických vláken, což snižuje schopnost houby invadovat do cév a způsobovat infarzaci plicního parenchymu a smrt, ale nedochází ke zmenšování reziduální mykotické nálože, neboť vlákna jsou pouze fragmentována. Bez přítomnosti efektorových buněk hostitele a bez přítomnosti antimykotika jsou tyto fragmenty viabilní a schopné růstu.40,41

Podobně jako u ostatních echinokandinů nebo polyenů, je také u micafunginu popisován postantifungální efekt (PAFE), tedy suprese růstu mykotického patogenu, která přetrvává i po ukončení limitovaného působení antimykotika. PAFE je farmakodynamickým faktorem, který může mít vliv na dávkovací schéma. Nicméně klinický význam nebyl dosud potvrzen v klinické praxi.42 Micafungin má prolongovaný, na dávce závislý postantifungální účinek u kvasinek (až 9,8 hodiny), a naopak krátký postantifungální účinek u A. fumigatus (maximálně 0,5 hodiny), což odpovídá výše zmíněnému fungistatickému účinku na vláknité houby.38,43

Vzhledem k odlišnému mechanismu působení jsou echinokandiny často používány jako součást kombinované antimykotické terapie. Studie in vitro a in vivo prokázaly synergní nebo indiferentní účinek kombinace micafunginu s azoly a polyeny u kandid a aspergilů.44,45

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti micafunginu shrnuje tabulka 3.

Micafungin se vzhledem k své velké molekulární hmotnosti špatně resorbuje po perorálním podání, a proto je podobně jako ostatní echinokandiny k dispozici pouze v intravenózní formě. Při navyšování dávky má lineární farmakokinetiku, a to jak u dospělých, tak i u dětí.28 Jednorázové podání dávky 100 mg vedlo u zdravých dobrovolníků k průměrné maximální plazmatické koncentraci cmax 8,2 Ī 1,4 mg/ml a průměrná plocha pod křivkou (AUC) byla 120,9 Ī 16,7 mg/h/ml.46 Biologický poločas eliminace a distribuční objem byl 15,1 Ī 8 hodin a 202 Ī 36 ml/kg.46 Tyto výsledky odpovídají nálezům dvojitě zaslepené studie, v níž byla zkoumána eskalace dávky u nemocných po transplantaci krvetvorné tkáně.47 Micafungin (a ostatní echinokandiny) je ve vysokém procentu vázán na bílkoviny (> 99 %), především na albumin.28 K dispozici je jen minimální množství informací o tkáňových koncentracích léku u lidí.

Micafungin je metabolizován v játrech za vzniku tří inaktivních metabolitů (M1, M2 a M5). Mateřská látka je iniciálně metabolizována na metabolit M1 a následně na M2 pomocí arylsulfatázy a katechol-O-methyltransferázy. Hydroxylací postranního řetězce na cytochromu P-450 (CYP3A) pak vzniká metabolit M5. Hlavní cestou eliminace léku (71 %) je ale vylučování žlučí do stolice, a to především v nezměněné/nemetabolizované podobě.37 Micafungin není dialyzovatelný, a proto není nutno upravovat dávky léku v průběhu hemodialýzy.28

Farmakokinetika není významně ovlivněna při zhoršení renálních a jaterních funkcí.37 Ve studii I. fáze, v níž byl micafungin podáván nemocným se středně těžkým poškozením funkcí jater (Childovo-Pughovo skóre 7–9) nebo ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a současně zdravým kontrolám stejného pohlaví a věku, nebyl nalezen rozdíl ve vrcholové plazmatické koncentraci, clearance, distribučním objemu ani biologickém poločasu mezi zdravými a nemocnými.46 Nemocní s jaterním poškozením měli nižší hodnotu AUC než zdravé kontroly, nicméně to bylo pravděpodobně způsobeno nižší tělesnou hmotností nemocných s jaterní dysfunkcí. U pacientů s poškozením ledvinných funkcí pak velikost AUC odpovídala zdravým kontrolám. Na základě těchto nálezů není doporučeno upravovat dávkování micafunginu při renálním poškození a při lehkém a středně těžkém jaterním selhání. Údaje u těžkého jaterního selhání nejsou k dispozici.

Farmakokinetika micafunginu byla sledována také u dětských pacientů. Studie I. fáze prokázala u pacientů ve věku 2–17 let (n = 77) lineární kinetiku micafunginu, tzn. lineární vzestup cmax a AUC při navyšování dávky v rozmezí 0,5–4 mg/kg/den.48 Nemocní ve věku 2–8 let mají vyšší clearance léku (přibližně 1,8násobně), větší distribuční objem a kratší biologický poločas než jedinci ve věku 9–17 let a dospělí pacienti. Také u novorozenců od 40. týdne gestačního věku a o hmotnosti větší než 1 kg byla ve studii I. fáze (n = 18) farmakokinetika micafunginu lineární, ale clearance léku je rovněž vyšší (1,7krát vyšší než u dětí ve věku 2–8 let a 2,6 vyšší než u adolescentů ve věku 9–17 let a dospělých)49 (tabulka 4 a 5).

U starších nemocných ve věku až 78 let nejsou farmakokinetické parametry signifikantně alterovány – není tedy nutno upravovat dávky léku u geriatrických nemocných.28

Klinická účinnost

Klinické zkušenosti s micafunginem, vycházíme-li pouze ze studií I.–III. fáze, jsou již rozsáhlé (tabulka 6).

Ezofageální kandidóza

Klinické studie prokázaly, že micafungin je stejně účinný jako fluconazol v terapii endoskopicky verifikované ezofageální kandidózy. Ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 245 HIV-pozitivních nemocných s kultivačně prokázanou ezofageální kandidózou byl podáván micafungin v různých dávkách (50 mg, 100 mg, 150 mg/den) nebo fluconazol (200 mg/den). Účinnost micafunginu v dávce 100 a 150 mg/den nebyla odlišná od výsledku terapie fluconazolem (83,5 % vs 86,7 %). I přes podobnou léčebnou odpověď (sledováno endoskopickým a klinickým nálezem) byla eradikace houby větší ve skupině nemocných léčených 100 mg/den než ve skupině se 150 mg/den (78 % vs 57 %; p = 0,031).50 Podobného léčebného účinku bylo dosaženo v rozsáhlé studii de Weta a spol., která srovnávala účinnost micafunginu v dávce 150 mg/den (n = 260) a fluconazolu 200 mg/den (n = 258).50 Endoskopická odpověď byla zaznamenána u 87,7 % nemocných léčených echinokandinem a 88 % léčených fluconazolem. V obou studiích byl micafungin velmi dobře snášen, nejčastěji byly pozorovány nežádoucí účinky spojené s infuzí.

Profylaxe kandidových infekcí

Profylaktické podávání antimykotik u nemocných s hematologickou malignitou a po transplantaci krvetvorné tkáně prokázalo snížení incidence invazivních mykotických infekcí, a v některých studiích také snížení mortality.51,52

Použití azolů a polyenů může být limitováno rizikem interakce na cytochromu P-450, respektive toxicitou léčby. Alternativou v těchto situacích mohou být právě echinokandiny. Pro profylaxi je z nich zatím indikován pouze micafungin, a to na základě studie Van Burikové.53 V prospektivní dvojitě zaslepené multicentrické studii byli nemocní, kteří měli podstoupit autologní a allogenní transplantaci krvetvorné tkáně, randomizováni k profylaxi micafunginem v dávce 50 mg/den (n = 425), nebo fluconazolem v dávce 400 mg/den (n = 457). Profylaxe byla podávána do doby 5 dnů po přihojení štěpu. Úspěšnost profylaxe, definovaná jako absence invazivní mykotické infekce v období 4 týdny po transplantaci, byla vyšší u micafunginu než u fluconazolu (80 % vs 73 %; p = 0,03). Na tom se podílela zejména nižší incidence invazivní aspergilózy (1 vs 7 případů; p = 0,07) a suspektních hlubokých mykóz (15,1 % vs 21,4 %; p = 0,024). Studie sice neprokázala rozdíl v incidenci invazivní kandidózy mezi oběma větvemi, avšak pacienti, kterým byl profylakticky podáván micafungin, méně často potřebovali empirickou antimykotickou léčbu (15,1 % vs 21,4 %; p = 0,024). I přes úspěch micafunginu v této indikaci byl medián jeho podávání pouze 18 dní. Z těchto důvodů nelze zhodnotit účinnost dlouhodobého profylaktického podávání léku, zvláště pak v období rozvoje reakce štěpu proti hostiteli u pacientů po allogenní transplantaci krvetvorné tkáně čili během intenzivní imunosupresivní léčby, která zvyšuje riziko invazivních mykóz (zejména invazivní aspergilózy). Navíc se v literatuře setkáváme s kazuistikami průnikových invazivních mykóz, podobně jako při prodlouženém podávání všech ostatních účinných antimykotik.31  

Invazivní kandidóza a kandidemie

Hlavním terapeutickým zaměřením echinokandinů je léčba invazivní kandidózy. Účinnost micafunginu v terapii invazivní kandidózy/kandidemie byla sledována ve třech klinických studiích.

První z nich byla otevřená, nekomparativní prospektivní studie, jež zahrnovala 126 nemocných.19 Micafungin byl jako iniciální léčba podán u 72 pacientů a v záchranném přístupu pak u 54. Za selhání předchozí terapie byla považována nedostatečná účinnost i přes léčbu podávanou po dobu 5 dní nebo průlomová infekce při profylaxi systémovým antimykotikem. Všem iniciálně léčeným nemocným byl micafungin podáván v monoterapii, což platilo i pro 25 pacientů ve větvi záchranné léčby. U zbylých 29 byla použita kombinace s polyenem a/nebo azolem. Dávka micafunginu byla 50 mg/den při infekci C. albicans a 100 mg/den u infekcí kmeny non-albicans. Primárním cílem studie bylo zhodnocení celkového (klinického a mikrobiologického) úspěchu na konci terapie. U nemocných, kteří dostali alespoň jednu dávku léku, bylo léčebného úspěchu dosaženo v 76 %. Toto procento vzrostlo na 83 %, pokud byli hodnoceni pouze pacienti léčení minimálně 5 dnů. Léčebná odpověď byla podobná při monoterapii kandidemie de novo (87,5 %), monoterapii v záchranném přístupu (76 %) a v kombinované záchranné léčbě (79,3 %). Úspěch léčby nebyl závislý na druhu vyvolávající kvasinky a rovněž nebyl zaznamenán rozdíl u pacientů s neutropenií a pacientů bez neutropenie (73 % vs 86 %). Přestože účinnost micafunginu u nemocných, kteří měli při vstupu neutropenii (72 %; 21 z 29) a u nichž neutropenie přetrvávala v průběhu léčby (69 %; 9 z 13), je velmi nadějná, je nutno brát v úvahu, že jde o výsledky z nekomparativní studie a počet nemocných je omezený.

Ve druhé práci byl micafungin srovnáván s velmi účinným liposomálním amphotericinem B v terapii invazivní kandidózy. V této randomizované, dvojitě zaslepené non-inferioritní studii bylo 264 nemocných léčeno micafunginem v dávce 100 mg/den a 267 liposomálním amphotericinem v dávce 3 mg/kg/den.18 Primárním cílem byl opět jak klinický, tak mikrobiologický úspěch na konci terapie. Většina nemocných ve studii měla kandidemii (84,2 %), zbytek pak jinou invazivní kandidovou infekci. Léčebná odpověď mezi oběma léčivy nebyla odlišná – 71,6 % ve větvi s micafunginem a 68,2 % ve větvi s liposomálním amphotericinem B. Toto procento léčebných odpovědí (přestože celkově vyšší) nebylo odlišné, ani pokud byli analyzováni pouze nemocní léčení minimálně 5 dní (89,6 % vs 89,5 %). Srovnatelná byla účinnost obou léků v terapii kandidemie (90,6 % vs 90,8 %) a jiných invazivních kandidóz (84,4 % vs 81,5 %). Rovněž nebyl zaznamenán rozdíl v účinnosti v závislosti na vyvolávajícím kmeni u pacientů s neutropenií (59,4 % vs 56 %; počet pacientů s neutropenií ve větvi s micafunginem byl 32 a ve větvi s liposomálním amphotericinem B 25) a bez neutropenie (76,3 % vs 71,2 %). Počet nežádoucích účinků byl vyšší při podávání liposomálního amphotericinu B než micafunginu (50,9 % vs 43 %), ale tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Podobné bylo procento nemocných, u kterých byla léčba předčasně ukončena pro nežádoucí účinek (9 % – liposomální amphotericin B vs 4,9 % – micafungin; p = 0,087). Při terapii liposomálním amphotericinem však byla častější nefrotoxicita, hypokalemie a s infuzí spojené nežádoucí účinky (obrázek 3).

Zatímco předchozí studie porovnávaly účinnost echinokandinu v terapii invazivní kandidózy s jiným komparátorem (fluconazol, konvenční amphotericin B a liposomální amphotericin B), pouze jediná studie porovnává v této indikaci dva echinokandiny navzájem. V recentní randomizované, dvojitě zaslepené non-inferioritní studii Pappase a spol. byli nemocní s invazivní kvasinkovou infekcí randomizováni do dvou větví s micafunginem v různých dávkách (100 mg/den, n = 200; 150 mg/den, n = 202) a jedné větve s caspofunginem ve standardním dávkování (70 mg 1. den a následně 50 mg/den).54 Úspěch léčby byl definován podobně jako v předchozích studiích – jako klinická a mikrobiologická odpověď na konci terapie. Léčebná odpověď se mezi jednotlivými větvemi nelišila a byla 76,4 % pro micafungin 100 mg, 71,4 % pro micafungin 150 mg a 72,3 % pro caspofungin (obrázek 4). Obě větve s micafunginem nevykazovaly lepší výsledky ve srovnání s caspofunginem. Navíc studie prokázala, že v terapii kandidemie a invazivní kandidózy nejsou vyšší dávky micafunginu žádným přínosem. Mezi větvemi nebyl pozorován rozdíl v léčebných odpovědích u nemocných s neutropenií (81,8 % vs 52,9 % vs 63,6 %; n = 22, 17 a 11) a nemocných bez neutropenie (75,7 % vs 73,1 % vs 72,9 %). Jediným rozdílem byla vyšší účinnost micafunginu u infekcí vyvolaných C. glabrata (85,7 % vs 67 %). Nicméně tento rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,07), neboť svým designem studie neměla takovou statistickou sílu, aby rozdíl bylo možno prokázat.

Konečně bezpečnostní profil byl podobný mezi všemi třemi větvemi této studie.

Invazivní aspergilóza

V současné době je k dispozici pouze jediná publikovaná studie týkající se micafunginu v terapii invazivní aspergilózy. V této otevřené, nekomparativní studii Denninga a spol. byl micafungin podáván v iniciální a záchranné terapii invazivní aspergilózy v dávce 75 mg/den, s možností eskalace dávky při přetrvávání kultivačního nálezu nebo v případě klinické progrese.55 Pacienti, kteří dostávali micafungin v záchranné terapii pro selhání předchozí antimykotické léčby nebo pro její nesnášenlivost, mohli být léčeni jak monoterapií, tak kombinací s jiným antimykotikem. Úspěšného výsledku léčby 225 případů invazivní aspergilózy (definovaného jako kompletní nebo parciální léčebná odpověď) bylo dosaženo u 36 % nemocných (80 z 225), kteří byli léčeni alespoň jednou dávkou micafunginu. Naopak u 53 % pacientů z téže skupiny došlo k progresi (120 z 225). Podobně jako v jiných studiích byla léčebná odpověď vyšší u nemocných, u kterých v průběhu léčby odezněla neutropenie (50 %; 18 ze 36), ve srovnání s těmi, u nichž neutropenie přetrvávala (17 %; 5 ze 30). Nižší léčebná odpověď byla pozorována ve skupině nemocných, kterým byl micafungin podáván jako součást záchranné kombinované antimykotické léčby (35 %; 60 ze 174). Je nutno upozornit na to, že otevřený design studie mohl vést k určitým negativním hodnocením takto léčených pacientů. Mortalita během léčby a 6 týdnů po jejím ukončení byla 56 %, mortalita na vlastní invazivní aspergilózu 59 %. Výsledky studie jsou sice poněkud méně optimistické, avšak jsou podobné výsledkům studie s caspofunginem (údaje o použití anidulafunginu v této indikaci dosud chybějí).56 Jestliže úspěchu záchranné léčby monoterapií micafunginem bylo v práci Denninga dosaženo u 41 % pacientů (9 z 22), Maertens a spol. prezentovali účinnost caspofunginu u 45 % léčených pacientů (37 z 84).

Bezpečnost a snášenlivost

Micafungin je všeobecně velmi dobře snášen a jeho bezpečnost, podobně jako u ostatních echinokandinů, je jednou z velkých předností celé této skupiny antimykotik. V poolované analýze 3 028 nemocných z klinických studií používajících micafungin byly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea (2,8 %), elevace alkalické fosfatázy (2,7 %), flebitida v místě intravenózního podání léku (2,5 %), zvracení (2,5 %) a elevace aspartátaminotransferázy (AST) (2,3 %).57 V literatuře jsou popsány také příznaky spojené s vyplavením histaminu po podání micafunginu (rash, pruritus, vazodilatace a izolované případy anafylaxe).57 Frekvence nežádoucích příhod však nebyla odlišná jako u komparativních léků použitých v jednotlivých studiích.28 Při srovnání micafunginu s fluconazolem ve třech dvojitě zaslepených studiích (léčba ezofageální kandidózy a antimykotická profylaxe po transplantaci krvetvorné tkáně) nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v nežádoucích účincích mezi léčebnými větvemi.50,53,58 Nižší byl počet nežádoucích účinků po podání micafunginu ve srovnání s liposomálním amphotericinem (rozdíl však nedosáhl statistické významnosti).18 Podle očekávání nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v počtu nežádoucích účinků při přímém porovnání micafunginu s caspofunginem v léčbě invazivní kandidózy.54 Maximální snášená dávka nebyla ve studiích eskalace dávky dosažena a předpokládá se, že je vyšší než 8 mg/kg/den.28,59

Lékové interakce

Farmakokinetické údaje ukazují, že micafungin má jen minimální potenciál lékových interakcí na cytochromu P-450 a p-glykoproteinu.9,60 Farmakokinetické interakce mezi ním a ostatními léky byly sledovány v celé řadě studií u zdravých dobrovolníků a nemocných po transplantaci jater a krvetvorné tkáně.57

Farmakokinetika nebyla signifikantně ovlivněna současným podáváním mykofenolát mofetilu, ciclosporinu, tacrolimu, prednisonu, sirolimu, nifedipinu, fluconazolu, voriconazolu, itraconazolu, amphotericinu B, ritonaviru ani rifampicinu.57

Při současném podávání se sirolimem a nifedipinem je doporučeno monitorovat koncentrace těchto léků, neboť může být nutné snížit jejich dávky. Micafungin vede při současném podávání se sirolimem ke zvýšení AUC tohoto imunosupresiva o 21 %, ale neovlivňuje jeho cmax, při podávání současně s nifedipinem zvyšuje AUC o 18 % a cmax o 42 %. Doporučeno je také monitorovat plazmatické koncentrace současně podávaného itraconazolu, neboť micafungin zvyšuje expozici itraconazolu o 22 %. A konečně farmakokinetické studie u nemocných po transplantaci krvetvorné tkáně neprokázaly interakce mezi micafunginem a ciclosporinem, ale u zdravých dobrovolníků micafungin zpomaloval metabolismus ciclosporinu a přibližně u 20 % jedinců vedl k signifikantnímu vzestupu jeho koncentrací.46,53 Proto je také doporučeno monitorování plazmatických koncentrací tohoto imunosupresiva.9

Indikace a dávkování

Micafungin je v současné době indikován pro léčbu kandidové ezofagitidy u dospělých nemocných, léčbu invazivní kandidózy u dospělých i dětských pacientů (včetně novorozenců) s neutropenií i bez neutropenie a k profylaxi kandidových infekcí u dospělých i dětských nemocných po allogenní transplantaci krvetvorné tkáně a u nemocných s neutropenií trvající déle než 10 dní.

Micafungin (Mycamine) je k dispozici ve formě ampulí s 50 mg nebo 100 mg lyofilizátu, který se po naředění aplikuje jednou denně ve formě infuze. Na rozdíl od ostatních echinokandinů se nepodává nasycovací dávka první den léčby. Dávkovací schéma při různých indikacích ukazuje tabulka 7.

Shrnutí

Echinokandiny představují vítané doplnění instrumentáře antimykotik pro terapii systémových mykotických infekcí. Hlavním přínosem této lékové skupiny je aktivita vůči kmenům Candida spp. a Aspergillus spp., a to včetně kmenů, které jsou rezistentní především k azolům, ale i k polyenům. Výhodou je navíc vynikající bezpečnostní profil a méně lékových interakcí, než mají nová azolová antimykotika. Proto jsou echinokandiny velmi dobrou volbou v terapii invazivní kandidózy a aspergilózy především pro nemocné s orgánovým poškozením nebo mnohočetnými komorbiditami. Micafungin jako další představitel této skupiny prokázal v terapii invazivní kandidózy stejnou účinnost jako liposomální amphotericin B a caspofungin, navíc je bezpečný a účinný i při podání v dětském věku a u nemocných s neutropenií. Údaje pro invazivní aspergilózu pocházejí z  nekomparativní studie, která navíc používá poměrně nízké dávkování léku. Tyto faktory mohly ovlivnit poněkud nižší účinnost micafunginu v této indikaci. Avšak vzhledem ke specifickému mechanismu působení v buněčné stěně bude také u micafunginu zajímavé sledovat výsledky terapie invazivní aspergilózy při jeho použití v kombinaci s azoly nové generace.

Literatura

     
  1. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309–17.
  2.  
  3. Pfaller MA,Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem. Clin Microbiol Rev 2007;20:133–63.
  4.  
  5. Bodey GP, Mardani M, Hanna HA, et al. The epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans fungemia in immunocompromised patients with cancer. Am J Med 2002; 112:380–5.
  6.  
  7. Marr KA, Carter RA, Crippa F, et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:909–17.
  8.  
  9. Ráčil Z, Mayer J, (eds). Invazivní aspergilóza: současné možnosti diagnostiky. Vnitř Lék 2007;53(Suppl).
  10.  
  11. Ráčil Z, Kocmanová I, Wagnerová B, et al. Invazívní mykotické infekce u onkologických nemocných: změny v epidemiologii a diagnostice. Postgrad Med 2007;9:240–52.
  12.  
  13. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–15.
  14.  
  15. Tawara S, Ikeda F, Maki K, et al. In vitro activities of a new lipopeptide antifungal agent, FK463, against a variety of clinically important fungi. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:57–62.
  16.  
  17. Chandrasekar PH,Sobel JD. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis 2006;42:1171–8.
  18.  
  19. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs. Lancet 2003; 362:1142–51.
  20.  
  21. Beauvais A, Bruneau JM, Mol PC, et al. Glucan synthase complex of Aspergillus fumigatus. J Bacteriol 2001;183:2273–9.
  22.  
  23. Kauffman CA,Carver PL. Update on echinocandin antifungals. Semin Respir Crit Care Med 2008;29:211–9.
  24.  
  25. Espinel-Ingroff A. In vitro antifungal activities of anidulafungin and micafungin, licensed agents and the investigational triazole posaconazole as determined by NCCLS methods for 12,052 fungal isolates: review of the literature. Rev Iberoam Micol 2003;20:121–36.
  26.  
  27. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, et al. Global surveillance of in vitro activity of micafungin against Candida: a comparison with caspofungin by CLSI-recommended methods. J Clin Microbiol 2006;44:3533–8.
  28.  
  29. Ostrosky-Zeichner L, Rex JH, Pappas PG, et al. Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: 3149–54.
  30.  
  31. Messer SA, Diekema DJ, Boyken L, et al. Activities of micafungin against 315 invasive clinical isolates of fluconazole- -resistant Candida spp. J Clin Microbiol 2006;44:324–6.
  32.  
  33. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347:2020–9.
  34.  
  35. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369:1519–27.
  36.  
  37. Ostrosky-Zeichner L, Kontoyiannis D, Raffalli J, et al. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24:654–61.
  38.  
  39. Pfaller MA, Boyken L, Hollis RJ, et al. In vitro susceptibility of invasive isolates of Candida spp. to anidulafungin, caspofungin, and micafungin: six years of global surveillance. J Clin Microbiol 2008;46:150–6.
  40.  
  41. Holm SE, Tornqvist IO,Cars O. Paradoxical effects of antibiotics. Scand J Infect Dis Suppl 1990;74113–7.
  42.  
  43. Clemons KV, Espiritu M, Parmar R, et al. Assessment of the paradoxical effect of caspofungin in therapy of candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:1293–7.
  44.  
  45. Stevens DA, Espiritu M,Parmar R. Paradoxical effect of caspofungin: reduced activity against Candida albicans at high drug concentrations. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:3407–11.
  46.  
  47. Stevens DA, White TC, Perlin DS, et al. Studies of the paradoxical effect of caspofungin at high drug concentrations. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;51:173–8.
  48.  
  49. Chamilos G, Lewis RE, Albert N, et al. Paradoxical effect of Echinocandins across Candida species in vitro: evidence for echinocandin-specific and candida species-related differences. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2257–9.
  50.  
  51. Kojic EM,Darouiche RO. Candida infections of medical devices. Clin Microbiol Rev 2004;17:255–67.
  52.  
  53. Seidler M, Salvenmoser S,Muller FM. In vitro effects of micafungin against Candida biofilms on polystyrene and central venous catheter sections. Int J Antimicrob Agents 2006;28: 568–73.
  54.  
  55. Fritz JM, Brielmaier BD,Dubberke ER. Micafungin for the prophylaxis and treatment of Candida infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6:153–62.
  56.  
  57. Arikan S, Yurdakul P, Hascelik G. Comparison of two methods and three end points in determination of in vitro activity of micafungin against Aspergillus spp. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2640–3.
  58.  
  59. Heyn K, Tredup A, Salvenmoser S, et al. Effect of voriconazole combined with micafungin against Candida, Aspergillus, and Scedosporium spp. and Fusarium solani. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:5157–9.
  60.  
  61. Matsue K, Uryu H, Koseki M, et al. Breakthrough trichosporonosis in patients with hematologic malignancies receiving micafungin. Clin Infect Dis 2006;42:753–7.
  62.  
  63. Pfaller M. New developments in the antifungal susceptibility testing of Candida. Current Fungal Infection Reports 2008;2:125–33.
  64.  
  65. Canton E, Espinel-Ingroff A,Peman J. Trends in antifungal susceptibility testing using CLSI reference and commercial methods. Expert Review of Anti-infective Therapy 2009;7: 107–19.
  66.  
  67. Hernandez S, Lopez-Ribot JL, Najvar LK, et al. Caspofungin resistance in Candida albicans: correlating clinical outcome with laboratory susceptibility testing of three isogenic isolates serially obtained from a patient with progressive Candida esophagitis. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1382–3.
  68.  
  69. Miller CD, Lomaestro BW, Park S, et al. Progressive esophagitis caused by Candida albicans with reduced susceptibility to caspofungin. Pharmacotherapy 2006;26:877–80.
  70.  
  71. Balashov SV, Park S,Perlin DS. Assessing resistance to the echinocandin antifungal drug caspofungin in Candida albicans by profiling mutations in FKS1. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:2058–63.
  72.  
  73. Wiederhold NP, Lewis JS, 2nd. The echinocandin micafungin: a review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother 2007;8:1155–66.
  74.  
  75. Ernst EJ, Roling EE, Petzold CR, et al. In vitro activity of micafungin (FK-463) against Candida spp.: microdilution, time-kill, and postantifungal-effect studies. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3846–53.
  76.  
  77. Ikeda F, Wakai Y, Matsumoto S, et al. Efficacy of FK463, a new lipopeptide antifungal agent, in mouse models of disseminated candidiasis and aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:614–8.
  78.  
  79. Petraitis V, Petraitiene R, Groll AH, et al. Comparative antifungal activities and plasma pharmacokinetics of micafungin (FK463) against disseminated candidiasis and invasive pulmonary aspergillosis in persistently neutropenic rabbits. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1857–69.
  80.  
  81. Petraitiene R, Petraitis V, Groll AH, et al. Antifungal efficacy of caspofungin (MK-0991) in experimental pulmonary aspergillosis in persistently neutropenic rabbits: pharmacokinetics, drug disposition, and relationship to galactomannan antigenemia. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:12–23.
  82.  
  83. Theuretzbacher U. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of echinocandins. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:805–12.
  84.  
  85. Manavathu EK, Ramesh MS, Baskaran I, et al. A comparative study of the post-antifungal effect (PAFE) of amphotericin B, triazoles and echinocandins on Aspergillus fumigatus and Candida albicans. J Antimicrob Chemother 2004;53:386–9.
  86.  
  87. Olson JA, Adler-Moore JP, Smith PJ, et al. Treatment of Candida glabrata infection in immunosuppressed mice by using a combination of liposomal amphotericin B with caspofungin or micafungin. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: 4895–902.
  88.  
  89. Petraitis V, Petraitiene R, Sarafandi AA, et al. Combination therapy in treatment of experimental pulmonary aspergillosis: synergistic interaction between an antifungal triazole and an echinocandin. J Infect Dis 2003;187:1834–43.
  90.  
  91. Hebert MF, Smith HE, Marbury TC, et al. Pharmacokinetics of micafungin in healthy volunteers, volunteers with moderate liver disease, and volunteers with renal dysfunction. J Clin Pharmacol 2005;45:1145–52.
  92.  
  93. Hiemenz J, Cagnoni P, Simpson D, et al. Pharmacokinetic and maximum tolerated dose study of micafungin in combination with fluconazole versus fluconazole alone for prophylaxis of fungal infections in adult patients undergoing a bone marrow or peripheral stem cell transplant. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1331–6.
  94.  
  95. Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: 3317–24.
  96.  
  97. Heresi GP, Gerstmann DR, Reed MD, et al. The pharmacokinetics and safety of micafungin, a novel echinocandin, in premature infants. Pediatr Infect Dis J 2006;25:1110–5.
  98.  
  99. de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J, et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis 2004;39:842–9.
  100.  
  101. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992;326:845–51.
  102.  
  103. Slavin MA, Osborne B, Adams R, et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation – a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis 1995;171:1545–52.
  104.  
  105. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39:1407–16.
  106.  
  107. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007;45:883–93.
  108.  
  109. Denning DW, Marr KA, Lau WM, et al. Micafungin (FK463), alone or in combination with other systemic antifungal agents, for the treatment of acute invasive aspergillosis. J Infect 2006;53:337–49.
  110.  
  111. Maertens J, Raad I, Petrikkos G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004;39:1563–71.
  112.  
  113. Cross SA,Scott LJ. Micafungin: A Review of its Use in Adults for the Treatment of Invasive and Oesophageal Candidiasis, and as Prophylaxis Against Candida Infections. Drugs 2008;68:2225–55.
  114.  
  115. de Wet NT, Bester AJ, Viljoen JJ, et al. A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs. fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:899–907.
  116.  
  117. Sirohi B, Powles RL, Chopra R, et al. A study to determine the safety profile and maximum tolerated dose of micafungin (FK463) in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2006;38:47–51.
  118.  
  119. Sakaeda T, Iwaki K, Kakumoto M, et al. Effect of micafungin on cytochrome P450 3A4 and multidrug resistance protein 1 activities, and its comparison with azole antifungal drugs. J Pharm Pharmacol 2005;57:759–64.
  120.  
  121. Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients with invasive candidiasis: substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J 2008;27:820–6.
  122.  
  123. Pettengell K, Mynhardt J, Kluyts T, et al. Successful treatment of oesophageal candidiasis by micafungin: a novel systemic antifungal agent. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:475–81.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky