Léčba chronické myeloidní leukemie v roce 2009

Číslo: 2 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Doporučené postupy
Obor: Hematoonkologie
Autoři: Prof. MUDr. Karel Indrák, DrSc., doc. MUDr. Edgar Faber, CSc., prof. RNDr. Mgr. Marie Jarošová, CSc.
Autoři - působiště: Hemato-onkologická klinika FN Olomouc a LF UP, Olomouc

Souhrn

Nové poznatky o etiopatogenezi chronické myeloidní leukemie (CML) umožnily koncem minulého století rozvinout převratnou koncepci cílené léčby CML a zahájit její klinickou realizaci. Roku 1992 byl ve firmě Ciba-Geigy syntetizován účinný inhibitor ABL-kinázy imatinib (IM), u nás komerčně dostupný pod názvem Glivec.

Úvod

Nové poznatky o etiopatogenezi chronické myeloidní leukemie (CML) umožnily koncem minulého století rozvinout převratnou koncepci cílené léčby CML a zahájit její klinickou realizaci. Roku 1992 byl ve firmě Ciba-Geigy syntetizován účinný inhibitor ABL-kinázy CGP57148, později nazvaný STI571, imatinib (IM), u nás komerčně dostupný pod názvem Glivec. Klinické studie iniciované B. Drukerem ukázaly, že se jedná o vysoce účinnou látku. Pragmatickým důkazem její účinnosti je neuvěřitelná rychlost, s jakou byl IM po svém objevení převeden z testů in vitro do klinických studií I. a II. fáze, do nejzávažnější a do dnešního dne nejsledovanější mezinárodní randomizované studie III. fáze – IRIS (International Randomized Study of Interferon Versus STI571), a konečně do klinické praxe. V rámci programu rozšířené dostupnosti byl IM koncem roku 2000 uvolněn pro léčbu českých nemocných na dvou pracovištích. Výsledky dosažené na těchto pracovištích byly publikovány v letech 2003 a 2004.1,2

Zásadní změny v léčbě CML, které IM počátkem 21. století odstartoval, daly této etapě název „éra imatinibu“. O skutečné revoluci, kterou IM a následné nově syntetizované inhibitory tyrosinových kináz (TK) pro léčbu CML znamenaly, svědčí počet publikací, jež byly této problematice věnovány. Jen v časopise Farmakoterapie jich od roku 2004 do konce roku 2008 můžeme najít jedenáct.3–13

Analýza klinických a laboratorních výsledků studie IRIS u nemocných v chronické fázi (CF) CML po pěti letech sledování a dalších studií I. a II. fáze s léčbou nemocných v akcelerované fázi (AF) a v blastickém zvratu (BZ) umožnila skupině expertů z celého světa sdružených v rámci Evropské leukemické sítě (ELN – European LeukemiaNet) formulovat v roce 2006 návrh ucelené, ale novým poznatkům otevřené koncepce léčby CML.14 Doporučení pro diagnostiku, léčbu a sledování CML publikovala podobná skupina autorů i v rámci ESMO,15 podobná doporučení jsou začleňována do každoročně aktualizovaných diagnostických a léčebných doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network)16 a v roce 2008 byla zahrnuta i do doporučených diagnostických a léčebných postupů pro CML v České hematologické společnosti ČLS JEP.17

Výsledky u nemocných v chronické fázi CML léčených IM ve studii IRIS po 7 letech

Aktualizované výsledky studie IRIS18 ukázaly, že pravděpodobnost celkového přežití (OS – overall survival) nemocných v CF CML je 86 % (obrázek 1) a pravděpodobnost přežití bez progrese nemoci do AF/BZ nebo úmrtí (EFS – event free survival) je 81 %. Pokud se hodnotí pouze progrese CF CML do AF/BZ, lze konstatovat, že k tomuto zhoršení nemoci nedošlo po 7 letech u 93 % nemocných. Kumulativní výskyt velkých cytogenetických odpovědí (MCyR – major cytogenetic response) byl 89 % a kompletních cytogenetických odpovědí (CCyR – complete cytogenetic response) 82 %. Celkem je ve studii IRIS i nadále léčeno IM 60 % nemocných a u všech trvá CCyR. Ze 456 nemocných, kteří dosáhli CCyR, jich následně 79 (17 %) CCyR ztratilo. Z nemocných, kteří dosáhli CCyR, u 3 % nemoc progredovala do AF/BZ, většinou již během prvního roku po dosažení CCyR (obrázek 2). V důsledku CML zemřela 2 % nemocných. Molekulárně genetická analýza provedená metodou polymerázové řetězové reakce (PCR) byla dostupná u 476/553 nemocných a ukázala, že velké molekulární odpovědi (MMR – major molecular response) dosáhlo po 3 měsících 13 % nemocných, po 6 měsících 33 %, po 12 měsících 50 %, po 18 měsících 65 % a po 72 měsících 86 % nemocných.19 Byla odhalena těsná korelace mezi dosažením CCyR a MMR v 6, 12 a 18 měsících, s dlouhodobým léčebným účinkem po 72 měsících. Během léčby IM se počet pacientů, kteří dosáhli MMR, stále zvyšoval,18,19 (obrázek 3).  

Cílem nezávislé mezinárodní skupiny, podpořené organizací pro sledování bezpečnosti léčiv,20 bylo ověření dlouhodobých výsledků a bezpečnosti IM u nemocných léčených v 31 centrech po celém světě. V období od 1. 9. 1999 do 31. 12. 2004 bylo do studie ILTE (Imatinib Long Term Effects) zařazeno 957 nemocných. Po dvou letech bylo možno hodnotit 92 % nemocných (podmínkou zařazení do skupiny hodnocených nemocných bylo dosažení CCyR). Celkem zemřelo 11 pacientů, ale jen 3 zemřeli na relaps CML. Za dobu sledování s mediánem 3,1 roku muselo léčbu IM ukončit pro toxicitu 1,4 % nemocných. Výsledky této nezávislé studie ukázaly, že nemocní s CML zřídka umírají v důsledku tohoto onemocnění, nemají vyšší výskyt jiných nádorů, neobjevují se u nich nové nežádoucí účinky IM a jejich mortalita odpovídá mortalitě v obecné populaci.

Analýza kumulativní incidence CCyR a MMR po pěti letech léčby IM u 204 po sobě diagnostikovaných nemocných v CF CML v londýnské Hammersmith Hospitals Trust byla provedena podle léčebného záměru (intention-to-treat). Výsledky ukázaly že CCyR byla dosažena u 82,7 % nemocných, MMR u 50,1 %, OS bylo 83,2 % a PFS 82,7 %. Během pěti let muselo léčbu IM ukončit pro toxicitu nebo nesnášenlivost 25 % nemocných. U 62,7 % nemocných, kteří dosáhli během prvního roku CCyR, pravděpodobně bude remise přetrvávat i po pěti letech.21  

Všechna současná mezinárodní doporučení konstatují, že léčba CML imatinibem je vysoce účinná a bezpečná, a IM je proto lékem první volby v léčbě CF CML, kde má přednost před ostatními alternativními léčebnými přístupy – nevyjímaje allogenní transplantace krvetvorných buněk (ASCT).

Přes toto konstatování si však musíme uvědomit několik skutečností. – U více než 1/4 nemocných v CF CML léčba IM z nejrůznějších důvodů v nějakém časovém odstupu pravděpodobně selže nebo ji budeme muset ukončit pro její nesnášenlivost nebo z léčby odstoupí z jiných důvodů (svévolně, ekonomika, úmrtí z jiných příčin atd.). Tyto nemocné musíme co nejdříve identifikovat, zjistit příčinu selhání IM a hledat alternativní léčebné přístupy. Léčebná doporučení se vcelku shodují v hodnocení optimální léčebné odpovědi, resp. selhání léčby v různém časovém odstupu od zahájení léčby. Ne zcela jednoznačné názory panují na hodnocení suboptimální léčebné odpovědi, kde někteří autoři na základě retrospektivních studií doporučují sloučení kritérií pro selhání a suboptimální odpověď.22 Horších výsledků je při léčbě inhibitory TK dosahováno u nemocných v AF či BZ CML. – IM ve srovnání s předešlou standardní konzervativní léčbou interferonem-a (IFN-α) výrazně prodlužuje OS a EFS u nemocných v CF CML (řádově o více než 10 roků), ale u většiny nemocných nevede k eradikaci nádorového klonu a ke konečnému vyléčení. Proto jsou syntetizovány a zkoušeny nové léky a jejich kombinace, které by dokázaly nemocné s CML při minimální toxicitě léčby zcela vyléčit. Pečlivě jsou analyzovány především dlouhodobě probíhající studie. Ve studii STIM byla zkoumána možnost ukončení léčby IM na sestavě 50 nemocných s CML léčených nejméně tři roky IM, kteří byli nejméně dva roky v přetrvávající kompletní molekulární remisi (CMR – complete molecular remission).23 Cílem studie bylo zjistit, zda existují faktory, které by umožnily identifikovat nemocné s větším rizikem molekulárního relapsu choroby. Před zahájením léčby IM byla polovina nemocných předléčena IFN. 34 nemocných bylo sledováno 6 měsíců a déle, u 18 nemocných došlo k molekulárnímu relapsu během prvních 6 měsíců, jen u jednoho nemocného nastal relaps po více než 6 měsících. Z 19 nemocných, u nichž došlo k relapsu, 11 nebylo předléčeno IFN. Žádný nemocný předléčený IFN neměl relaps po 6 měsících od vysazení IM. Studie ukázala, že část nemocných v dlouhodobé CMR může zůstat v remisi i po vysazení IM, úlohu předešlé léčby IFN pro udržení CMR bude nezbytné ověřit.  

Studie z M. D. Anderson Cancer Center ukázala nejednoznačný klinický význam vzestupu hladiny minimální reziduální nemoci (MRN) stanovovaný u nemocných v CF CML, kteří dosáhli CCyR, metodou kvantitativní PCR (Q-RT-PCR).24 Bylo hodnoceno i dosažení MMR. Z 258 nemocných v dlouhodobé CCyR při léčbě IM trvající nejméně 18 měsíců bylo u 116 zaznamenáno zvýšení hodnot Q-RT-PCR. Jen u 13/116 nemocných (11 %) se signifikantním zvýšením hodnot Q-RT-PCR došlo k progresi CML. Z nich 11 patřilo do skupiny 44 nemocných (25 %), kteří buď ztratili MMR, nebo jí nikdy nedosáhli, a zvýšení hodnot Q-RT-PCR u nich přesáhlo velikost jednoho logaritmu naměřené hodnoty (> 1 log). Pětileté přežití v této sestavě 116 nemocných bylo 92 %. Autoři zjistili, že většina nemocných se signifikantním zvýšením hodnot Q-RT-PCR zůstala v CCyR. Nemocní, kteří ztratí MMR nebo jí nikdy nedosáhli, a u nichž je zvýšení hodnot Q-RT-PCR > 1 log, by měli být pečlivě monitorováni, vyšetřeni na stav mutací v oblasti ABL-kinázové domény a měla by u nich být zvážena změna léčby.

Vysoce dávkovaný imatinib

První snahy o překonání selhání léčebné odpovědi dosahované standardní dávkou IM logicky vedly ke zvýšení léčebné dávky. Léčebné výsledky při podávání vyšších dávek IM u nemocných v CF CML analyzovala studie III. fáze TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity),25 srovnávající genetické odpovědi a klinické nálezy u nemocných léčených IM v dávce 800 mg/den a 400 mg/den.  

Do studie bylo zařazeno 476 nemocných (IM 800 mg/den, n = 319; IM 400 mg/den, n = 157). MMR dosáhlo po 3 a 6 měsících signifikantně více nemocných léčených dávkou IM 800 mg/den. I po 12 měsících byl počet MMR a CCyR v rameni s dávkou IM 800 mg/den vyšší, ale rozdíly již nebyly statisticky významné (MMR 46 % : 40 %, CCyR 70 % : 66 %). Časnější dosažení MMR korelovalo s koncentrací IM v plazmě – nemocní s koncentrací IM ≤ 1 165 ng/ml dosahovali MMR pomaleji než nemocní s koncentrací IM ≥ 1 165 ng/ml (p = 0,0149).

Australští autoři hodnotili na sestavě 181 nemocných sledovaných po dobu s mediánem 45 měsíců, zda čas od zahájení léčby IM k dosažení MMR může nějakým způsobem ovlivnit dlouhodobou stabilitu léčebné odpovědi.26 Ze 118 nemocných léčených IM v dávce nižší než 600 mg/den dosáhlo MMR během 6 měsíců 15 % nemocných, zatímco z 63 nemocných léčených průměrnou dávkou 600 mg/den dosáhlo MMR v 6 měsících 37 % nemocných. Pravděpodobnost ztráty MMR a/nebo vzniku mutace byla u nemocných, kteří MMR dosáhli do 6 měsíců, 0 % (!), u nemocných, kteří MMR dosáhli mezi 6 a 12 měsíci, byla 12 % a u nemocných, kteří dosáhli MMR mezi 12 a 18 měsíci, činila 19 %. Nemocní, kteří dosáhli MMR do 6 měsíců od zahájení léčby IM, měli 93% naději na dosažení CMR. Autoři dospěli k závěru, že vysoce dávkovaný IM může vést k časnějšímu dosažení molekulární remise (MR) a k trvalejší léčebné odpovědi. Povzbudivé zjištění přinesla i mezinárodní studie analyzující účinek vysoce dávkovaného IM (800 mg/den) u nemocných v CF CML se středním rizikem podle Sokalova indexu. Ze 79 zařazených nemocných dosáhlo po dvou letech sledování 91 % CCyR a z nich 73 % dosáhlo MMR. Optimální léčebné odpovědi tedy bylo dosaženo u vyššího procenta nemocných rychleji než ve srovnatelných studiích se standardním dávkováním IM. Snášenlivost léčby byla přijatelná a progrese choroby byla zaznamenána jen u tří nemocných.27

Optimalizace léčebné dávky imatinibu

Analýza studie TOPS25 ukázala možný přínos měření sérové koncentrace IM pro optimalizaci léčby. Nález korelace vyšší koncentrace IM v plazmě a rychlejšího dosažení cytogenetických odpovědí u nemocných, kteří snášejí vyšší dávku IM a mohou mít z léčby vyšší dávkou i dlouhodobý prospěch, potvrdila také studie CELSG CML 11.28 Analýza vzorků nemocných ze studií TIDEL (Therapeutic Intensification in De novo Leukemia) (600 mg IM) a TOPS (400 mg x 800 mg IM)29 ukázala, že pro optimalizaci léčby IM může být užitečné měření senzitivity Ph+ buněk k IM pomocí in vitro testování se stanovením IC50. U nemocných s IC50 < 0,7 &mikro;M je pravděpodobně standardní dávka 400 mg IM/den dostatečně účinná, zatímco pacienti s IC50 > 0,7 &mikro;M mohou mít prospěch z vyšší dávky IM. Dalším možným nástrojem k optimalizaci léčby IM u nemocných v CF CML je měření aktivity OCT-1.30 Mezi 131 nemocnými ze studie TOPS mělo 41 identifikovánu vysokou hladinu OCT-1. Analýza ukázala, že nemocným s vysokou hladinou OCT-1 vyšší léčebná dávka IM nepřináší signifikantní prospěch, ale u nemocných s nízkou hladinou OCT-1 zvyšuje vyšší dávka IM naději na dosažení MMR.

Inhibitory tyrosinkinázy 2. generace u nemocných rezistentních na imatinib nebo imatinib nesnášejících

Dasatinib

Účinnost dasatinibu (Sprycel) u 1 158 nemocných s CML v CF rezistentních na IM nebo IM nesnášejících analyzovaly studie II. fáze START-C a START-R (SRC/Abl Tyrosine kinase inhibition Activity: Research Trials of dasatinib).31,32 Do studie START-R (dasatinib x HD IM) byli zařazeni jen nemocní rezistentní na IM. V obou studiích byly léčebná odpověď a délka jejího trvání podobné. Po 3, 6, 12 a 24 měsících sledování bylo dosaženo 12 %, 22 %, 35 % a 40 % MMR.  

Po 24 měsících mělo MMR 72 % nemocných, kteří dosáhli nebo si udrželi CCyR. Medián času do dosažení MMR byl 5,7 měsíce a po 18 měsících zůstávalo v MMR 92 % nemocných. Studie prokázaly, že léčbou dasatinibem lze u nemocných rezistentních na IM nebo IM nesnášejících dosáhnout během krátké doby vysokého procenta MCyR a CCyR. Studie STAR-R navíc prokázala, že podání dasatinibu je v situaci rezistence ke standardním dávkám IM účinnější než eskalace dávky IM (obrázek 4).

Studie III. fáze CA180-034 analyzovala optimalizaci léčebné dávky dasatinibu podávaného nemocným v CF CML, kteří byli rezistentní na IM v dávce 400–800 mg/den, jejich odpověď na léčbu byla suboptimální nebo IM nesnášeli. Studie ukázala, že dasatinib v dávce 100 mg podávané 1x denně si uchovává plnou léčebnou účinnost při výrazném omezení nežádoucích účinků (obrázek 5 a 6).33 Medián doby do dosažení MCyR byl 12,4 týdne a medián doby do dosažení CCyR činil 13 týdnů. Po 24 měsících dosáhlo 63 % nemocných MCyR a 50 % zůstalo v CCyR a po 24 měsících si udrželo MCyR 87 % a CCyR 89 % nemocných.34 Přežití bez progrese (PFS – progression free survival) po dvou letech bylo 80 % a OS dosahovalo 91 %. V rameni se 100 mg dasatinibu podávaného 1x denně byl počet vedlejších nežádoucích účinků po dvou letech stejný jako po prvním roce, tj. pleurální výpotky 3. stupně 2 %, trombocytopenie 3.–4. stupně 23 % a neutropenie 3.–4. stupně 35 %. Léčbu ukončilo pro toxicitu 12 % nemocných.

Analýza mutačních stavů provedená u 1 150 nemocných před zahájením léčby dasatinibem35 odhalila 64 různých mutací BCR/ABL postihujících 49 aminokyselin. Vysokého procenta genetických odpovědí bylo dosaženo u nemocných bez mutací i s mutacemi: MCyR 56 % : 65 %, CCyR 44 % : 56 %, MMR 33 % : 45 %. Podíl PFS 70 % : 83 % a OS 89 % : 94 % po ≥ 24 měsících léčby ukázal, že dasatinib je vysoce účinný u všech mutací BCR-ABL s výjimkou mutace T315I (obrázek 7). Velkého počtu odpovědí bylo dosaženo u mutací L248, Y253, E255, F359 a H396. Ukazuje se, že nejčastěji mutovanou oblastí Bcr-Abl je tzv. P-smyčka (ATP-vazebná oblast), kde se vyskytuje 36 % až 48 % všech mutací.36,37 Údaje z klinických studií naznačují, že dasatinib může být u mutací v P-oblasti účinnější než nilotinib. Ostatní mutace, které jsou různě citlivé k inhibitorům TK 2. generace, zahrnují mutaci F317L (citlivější k nilotinibu) a F359I/V (citlivější k dasatinibu).37

Nilotinib

U 321 nemocných v CF CML rezistentních na IM nebo IM nesnášejících analyzovala studie II. fáze účinnost a bezpečnost nilotinibu (Tasigna), podávaného v dávce 2x 400 mg/den.38 Medián trvání léčby IM byl 33 měsíců a 2/3 pacientů byly léčeny dávkou vyšší než 600 mg IM/den. V mediánu jednoho měsíce dosáhlo 58 % nemocných MCyR a 42 % dosáhlo CCyR. 84 % nemocných zůstává v MCyR po 18 měsících (obrázek 8). Předpokládané přežití po 12 měsících je 95 % a po 18 měsících 91 % (obrázek 9). Téměř polovina nemocných nilotinib dosud užívá. Hematologická toxicita 3.–4. stupně se projevila u 30 % nemocných neutropenií, u 28 % trombocytopenií a u 10 % nemocných anemií. K odstranění těchto nežádoucích účinků většinou stačilo krátkodobé přerušení léčby.  

Vzhledem k podobné struktuře IM a nilotinibu bylo na místě položit si otázku, zda mezi oběma léky neexistuje zkřížená nesnášenlivost. Analýza 122 nemocných nesnášejících IM39 potvrdila u těchto nemocných vysokou léčebnou účinnost nilotinibu. MCyR dosáhlo 63 % nemocných v CF CML a 32 % nemocných v AF CML, a CCyR 49 % nemocných v CF CML a 19 % v AF CML. Zkřížená nesnášenlivost IM a nilotinibu byla u nemocných v CF CML a v AF CML minimální. Signifikantní zkřížená nesnášenlivost byla zjištěna jen pro trombocytopenii.

Další studie II. fáze analyzovala výskyt mutací BCR-ABL před zahájením léčby nilotinibem a během léčby a zkoumala, zda výskyt mutace nějak ovlivňuje výsledek léčby.40 Mutační analýza provedená u 281 z 321 nemocných v CF CML odhalila výskyt mutace u 41 % nemocných před zahájením léčby nilotinibem. 23 % nemocných mělo mutace, které byly na nilotinib in vitro citlivé. Z nemocných bez mutací před zahájením léčby rezistentních na IM byla u 60 % dosažena po 12 měsících MCyR, u 40 % CCyR a u 28 % MMR. U nemocných s mutací před zahájením léčby nilotinibem dosáhlo MCyR 51 %, CCyR 32 % a MMR 20 %. Nemocní s mutacemi méně senzitivními k nilotinibu dosáhli cytogenetických odpovědí v menším počtu (23 % MCyR). U nemocných s mutacemi nemoc častěji progredovala. Nejčastěji progredovali nemocní s mutací E255K/V a F359C/V. Během léčby nilotinibem vznikly nové mutace u 17 % nemocných. Nemocní s mutacemi, o nichž je známo, že jsou na nilotinib citlivé, a nemocní s mutacemi s neznámou senzitivitou dosáhli stejného počtu cytogenetických odpovědí jako nemocní bez mutací.

Hodnocení léčebné odpovědi na inhibitory tyrosinkinázy 2. generace

Multivariantní analýza 80 nemocných v CF CML léčených po selhání IM dasatinibem (n = 67) nebo nilotinibem (n = 13)41 si kladla za cíl identifikovat prognostické faktory, podle nichž by bylo možné předpovědět úspěch záchranné léčby inhibitory TK 2. generace. Z faktorů známých před zahájením léčby se jako významné ukázaly nízké skóre Sokalova indexu, nejlepší dosažená odpověď po předešlé léčbě IM, nezbytnost užití růstových faktorů, a konečně interval mezi potvrzením selhání léčby a zahájením záchranné léčby. Na základě těchto faktorů je možné určit prognostické skóre, podle jehož hodnoty se odvíjí pravděpodobnost odpovědi na inhibitory TK 2. generace (0–1: 95 %; 2: 50 %; 3–4: 18,7 %). Z analýzy vyplynulo, že pravděpodobnost dosažení dostatečné odpovědi je nízká u nemocných s kombinací vysokého rizika, bez předtím dosažené cytogenetické odpovědi jakékoliv úrovně a s anamnézou podávání G-CSF během léčby IM. U těchto nemocných je pravděpodobně vhodnější provést při dostupnosti dárce ASCT. Studie současně ukázala, že pro úspěch záchranné léčby má nezávislý prognostický význam také dosažení molekulární odpovědi po 3 měsících a cytogenetické odpovědi po 6 měsících léčby inhibitory TK 2. generace, které poskytují důležité informace pro rozhodování, zda v této léčbě pokračovat.

Inhibitory tyrosinkinázy 2. generace u nemocných rezistentních na imatinib nebo imatinib nesnášejících

Celkem 37 nemocných bylo po selhání IM a jednoho z inhibitorů TK 2. generace (dasatinib, resp. nilotinib) léčeno ve 3. linii i druhým inhibitorem TK 2. generace.42 29 nemocných dostalo po selhání nilotinibu dasatinib a 8 nemocných po selhání dasatinibu nilotinib. Nejlepším výsledkem byla 1 MMR, 2 CCyR, 1 PCyR (Partial Cytogenetic Remission), 5 malých cytogenetických odpovědí (mCyR), 2 kompletní hematologické odpovědi (CHR – complete hematologic response) a 5 nemocných na léčbu neodpovědělo. Medián trvání dvou CCyR byl 28 měsíců (jeden nemocný dosáhl MR). Oba nemocní s CCyR byli léčeni dasatinibem po selhání nilotinibu.  

V podobné studii II. fáze u 37 pacientů s CML v CF, kteří byli rezistentní na IM nebo dasatinib nebo je nesnášeli, byl jako lék 3. linie podán nilotinib 2x denně 400 mg.43 Medián trvání léčby IM byl 40,6 měsíce, medián trvání léčby dasatinibem 6,6 měsíce, 65 % pacientů dasatinib nesnášelo, 32 % bylo na dasatinib rezistentních. Medián léčby nilotinibem byl 7,3 měsíce a 65 % nemocných v době analýzy v léčbě pokračovalo, 11 % ukončilo léčbu nilotinibem pro nežádoucí vedlejší účinky a 24 % pro progresi choroby. 81 % nemocných dosáhlo CHR. Čas do dosažení CHR byl 1 měsíc. MCyR dosáhlo 38 % nemocných a medián trvání MCyR byl 9,7 měsíce. Předpokládaný medián OS v roce je 97 %. K nejčastějším závažným nežádoucím účinkům patřila hematologická toxicita 3.–4. stupně – neutropenie u 38 %, trombopenie u 24 %, anemie u 5 % nemocných. Studie prokázala účinnost nilotinibu i u silně předléčených nemocných.

Inhibitory tyrosinkinázy 2. generace v 1. linii léčby nemocných v chronické fázi CML

Dasatinib v 1. linii

Skupina z M. D. Anderson Cancer Center zkoumala účinnost a bezpečnost dasatinibu u 50 neléčených nemocných v CF CML.44 Nemocní byli randomizováni do ramen s dasatinibem 50 mg 2x denně a 100 mg 1x denně. Medián věku nemocných byl 45 roků (18–76 roků). 44 ze 45 hodnotitelných nemocných (98 %) dosáhlo CCyR. MMR dosáhlo po 12 měsících 12/35 (34 %) a po 18 měsících 12/25 (48 %) nemocných. Nehematologická toxicita 3.–4. stupně se vyskytla u 48 % nemocných a nejčastěji se jednalo o pleurální výpotky (21 %). Přechodná hematologická toxicita 3.–4. stupně typu trombocytopenie se vyskytla u 11 % nemocných, neutropenie u 21 % a anemie u 9 %. U 54 % nemocných musela být léčba přechodně přerušena. EFS je po 24 měsících sledování 81 %. Studie potvrdila u většiny nemocných rychlé dosažení CCyR a přijatelnou toxicitu.

Nilotinib v 1. linii

Podobnou studii II. fáze sledující účinnost nilotinibu v 1. linii u 49 dosud neléčených nemocných v CF CML iniciovala skupina z M. D. Anderson Cancer Center.45 Při hodnocení byl medián léčby 13 měsíců a medián věku nemocných byl 47 roků. Celkem 46 ze 48 nemocných dosáhlo během 12 měsíců CCyR. MMR dosáhlo během 6 měsíců 45 % a během 12 měsíců 52 % nemocných, 5 % nemocných dosáhlo CMR a u tří nebyla MMR zatím potvrzena (obrázek 10 a 11). Přechodná hematologická toxicita 3.–4. stupně projevující se jako trombocytopenie byla identifikována u 10 % nemocných, neutropenie u 12 % a anemie u 2 %. Nehematologická toxicita se projevila u 8 % nemocných hyperbilirubinemií a u 6 % zvýšením lipázy. U 36 % nemocných musela být léčba přechodně přerušena a u 32 % musela být snížena léčebná dávka. Tři nemocní odstoupili ze studie – dva pro toxicitu léčby. Odhadované EFS po 24 měsících je 95 %. Studie ukázala, že nilotinib v dávce 2x 400 mg je u téměř všech nemocných během 3 měsíců od zahájení léčby schopen dosáhnout CCyR.

Identickou studii zahájila i italská skupina GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Ddell’Adulto).46 Do studie bylo zařazeno 73 nemocných ve věku s mediánem 51 roků (18–83 roků). Léčbu v trvání 3 a 6 měsíců dokončilo v době hodnocení studie 66 % nemocných. U jednoho nemocného s mutací T315I došlo po 6 měsících k progresi do AF CML. CCyR dosáhlo po 3 měsících léčby 78 % nemocných a po 6 měsících 96 % nemocných, a 74 % nemocných dosáhlo po 6 měsících léčby MMR (obrázek 12 a 13). 47 % nemocných muselo užívání nilotinibu během této doby nejméně jednou přerušit (průměrně na dobu 15 dnů, hranice 2–98 dnů) a při poslední kontrole užívalo nilotinib v plánované dávce 71 % nemocných.

Nežádoucí účinky 3.–4. stupně byly zvládnutelné úpravou dávkování nilotinibu. Hematologická toxicita byla prokázána jen u 5 % nemocných. Nejčastějšími biochemickými abnormitami byly hyperbilirubinemie (15 %), zvýšené hodnoty GOT/GPT u 11 % a lipázy u 4 % nemocných, ale výskyt těchto nežádoucích účinků se od 3. do 6. měsíce snížil na polovinu. Prodloužení intervalu QT bylo zaznamenáno u 3 % nemocných. Autoři dospěli k závěru, že cytogenetická a molekulárně genetická odpověď po nilotinibu je významně rychlejší než léčebná odpověď na IM.

Údaje získané u nemocných v CF CML léčených dasatinibem, resp. nilotinibem v 1. linii sice nepocházejí z randomizovaných srovnávacích studií, ale studie s nilotinibem a dasatinibem z M. D. Anderson Cancer Center byly navrženy podobně a výsledky jsou z tohoto hlediska srovnatelné (tabulka 1).

Kombinace IM + IFN-α a/nebo cytarabin

Francouzská skupina pro CML iniciovala randomizovanou studii III. fáze srovnávající referenční rameno s léčbou IM v dávce 400 mg/den (159 pacientů) se třemi experimentálními rameny – IM 600 mg/den (n = 160), IM 400 mg/den + cytarabin 20 mg/den 15.–28. den ve 28denních cyklech (n = 158) a IM 400 mg v kombinaci s pegylovaným IFN-α v dávce 90 &mikro;g 1x týdně (n = 159).47 Předběžná analýza ukázala, že po roce léčby dosáhli překvapivě vyššího procenta MMR nemocní po léčbě kombinací IM s pegylovaným IFN-α ve srovnání s nemocnými léčenými monoterapií IM (21 % : 39 %; p < 10–2). Pro četný výskyt nežádoucích účinků musel významný počet nemocných léčených kombinací IM s pegylovaným IFN-α tuto léčbu ukončit. I přes tuto skutečnost ukázala předběžná analýza, že v indukční léčbě CML může tato kombinace signifikantně zvýšit naději nemocných na dosažení MMR.  

Německá skupina pro CML ve své studii CML IV randomizovala 1 203 pacientů48 pro porovnání léčebného účinku IM ve standardní dávce (400 mg/den 1x denně) s IM v kombinaci s IFN nebo s podáním IFN po IM, IM v kombinaci s cytarabinem (pro nemocné v nízkém nebo středním riziku) a IM v dávce 800 mg/den (pro nemocné ve vysokém a později i nízkém a středním riziku). Ve studii bylo analyzováno 710 nemocných po nejméně 24 měsících léčby. Hematologické nežádoucí účinky se vyskytly nejčastěji v rameni s IM 800 mg/den a nehematologické (nejčastěji postihující gastrointestinální trakt) po kombinované léčbě a po léčbě s IM 800 mg/den. U žádného z analyzovaných ramen nebylo prokázáno, že by podávaná léčba byla výhodnější, nicméně časnější genetická odpověď v rameni s IM 800 mg/den se může klinicky projevit až v delším časovém odstupu.

Nové léky v cílené léčbě CML

Hlavním důvodem vedoucím k hledání nových léčebných možností u CML je přes dosažené revoluční úspěchy skutečnost, že s časem narůstá u signifikantní části nemocných s CML výskyt rezistence k IM a dalším inhibitorům TK a také neschopnost dosud známých inhibitorů TK nádorový klon eradikovat. Vedle již zmíněných inhibitorů TK 2. generace (dasatinibu a nilotinibu) je v poslední době syntetizována a ověřována účinnost celé řady dalších ATP kompetitivních a non-ATP kompetitivních BCR-ABL inhibitorů TK. Dále jsou syntetizovány inhibitory, které cíleně působí na signální dráhy za místem působení BCR-ABL (např. Ras-Raf mitogen aktivující proteinová kináza a fosfatidylinositol-3 kináza-Akt-savčího cíle rapamycinové dráhy) a také na cíle, jejichž souvislost s BCR-ABL nebyla zjištěna.49

Bosutinib (SKI-606) patří do téže skupiny duálních inhibitorů Src kináz a ABL kináz jako dasatinib. Je účinný nejen u nemocných s CML v CF rezistentních na IM, ale i u nemocných s CML v CF rezistentních na nilotinib a dasatinib (léčeno 37 pacientů), u kterých bylo dosaženo 77 % CHR, 20 % MCyR a 16 % MMR.50

Inhibitory Aurora kináz – bylo zjištěno, že Aurora kinázy jsou nadměrně exprimovány u řady nádorů a hrají zásadní úlohu v regulaci mitotických procesů během buněčného dělení. Látka MK-0457 (dříve známá jako VX-680) je inhibitor Aurora kinázy, jehož cílem jsou kinázy BCR-ABL, FLT3 a JAK2, a v nanomolárních koncentracích indukuje apoptózu. Na rozdíl od ostatních inhibitorů ABL-kinázy se váže i k doméně s mutací T315I a u 3 z 9 nemocných s touto mutací bylo dosaženo MCyR.51 Probíhající studie II. fáze s MK-0457 musely být bohužel ukončeny pro závažné nežádoucí účinky.  

Jiným inhibitorem Aurora kinázy s antiproliferativní a antiapoptotickou aktivitou u CML je PHA-739358 a zkoušeným inhibitorem T315I-kinázy je i azaindol SGX393.49 Alosterické inhibitory – zástupcem této skupiny inhibitorů je GNF-2, který působí non-ATP kompetitivním mechanismem, vazbou do vazebného místa BCR-ABL, což vede k alosterické inhibici kinázové aktivity.  

Je také třeba uvést inhibitory molekulárního chaperonu Hsp90, jehož interakce mimo jiné s Raf, Akt a BCR-ABL udržuje funkční konformaci těchto proteinů.

Dále si dovolíme citovat skupiny nových látek prezentovaných v rámci edukačního bloku na ASH 2008.49 Jedná se o proteasomové inhibitory, inhibitory cyklin-dependentních kináz, inhibitory DNA-methyltransferázy, aktivátory tumor supresorové fosfatázy PP2A, látky zacílené na signální dráhy spouštěné BCR-ABL (např. inhibitory RAS a MAP kinázy, JAK, fosfatidylinositol-3 (PI-3) kinázy a Myc signální dráhy). Dalšími látkami zkoušenými v léčbě CML jsou oxid arzenitý, inhibitory farnesyltransferáz, inhibitory MEK nebo inhibitory PI-3 kinázové-Akt-mTOR signální dráhy. Zkoušeny jsou i kombinace těchto látek.

Allogenní transplantace krvetvorných buněk po selhání imatinibu

Analýza výsledků léčby CML v CF IM a ASCT v 1. linii ukázala, že ASCT v současné době již není u CF CML léčbou 1. linie.52 U nemocných, u kterých selhal IM v 1. linii, se zaměřuje pozornost na léčbu TKI 2. generace. Naděje jsou vkládány do nových léků, ale málo pozornosti je věnováno stále se zlepšujícím výsledkům allogenních transplantací. V červenci 2002 aktivovala německá skupina pro CML studii, v níž pacientům v CF CML se skóre 0–1 podle EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) s CML s vysokým rizikem podle Sokala či Hasforda po selhání IM indikovala ASCT.53 Do studie bylo od července 2002 do konce července 2008 zařazeno 1 197 nemocných. Medián věku při diagnóze byl 37 roků (16–62). Medián sledování po ASCT byl 19 měsíců. Podle skóre EBMT přežívá 100 % nemocných s transplantačním rizikem 0–2, 82,2 % s transplantačním rizikem 3–4 a 43,5 % s transplantačním rizikem 5.

Analýza 409 nemocných léčených před ASCT IM a 900 nemocných, kteří před ASCT IM nedostali, která byla provedena z registru IBMT, ukázala lepší OS u nemocných v CF CML, kteří před ASCT IM dostávali, než u nemocných, kteří jej nedostávali. Nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly, co se týče úmrtnosti v souvislosti s ASCT a počtem relapsů CML. Výsledky ASCT se nelišily u nemocných léčených či neléčených IM v pokročilé fázi CML. U nemocných v CF CML i v pokročilých fázích CML se nelišil výskyt akutních reakcí štěpu proti hostiteli.54  

Nemyeloablativní ASCT by měly být podle doporučení NCCN pro léčbu CML aktualizovaných v lednu 2009 prováděny pouze v rámci klinických studií.16

Závěr

Z uvedeného přehledu je patrné, že revoluční éra imatinibu, kterou můžeme první dekádu nového tisíciletí nesporně nazývat, přinesla zásadní změny do léčebné strategie u CML, a především zásadně změnila prognózu nemocných s CML. Přes mimořádné úspěchy, kterých se podařilo díky IM a dalším inhibitorům TK 2. generace (dasatinibu a nilotinibu) v léčbě CML dosáhnout, se dosud nepodařilo u všech nemocných překonat nesnášenlivost léčby či s časem stoupající počet rezistencí – až u signifikantních 30–40 % nemocných. U většiny nemocných se nepodařilo dosáhnout eradikace nádorového klonu. Nové poznatky a nové léky a jejich kombinace jsou příslibem pro další zásadní obrat v léčbě CML, kdy novým cílem je úplné vyléčení nemocných s CML a minimalizace toxicity léčby a časového období, po které bude muset být podávána. Neopominutelným faktorem takové léčby bude i její farmakoekonomická výhodnost.

Práce je podporována VVZ MSMT 6198959205, projektem Camelia ČHS ČLS JEP a grantem IGA IGA NS 9949-3.

Literatura

     
  1. Faber E, Hluší A, Indrák K, et al. Imatinib (Glivec®) v léčbě nemocných s akcelerovanou fází chronické myeloidní leukémie a Ph pozitivní akutní lymfoblastické leukémie. Trans Hemat Dnes 2003;9;159–65.
  2.  
  3. Voglová J, Poznarová A, Chrobák L, et al. Imatinib mesylát (Glivec®) v léčbě chronické fáze chronické myeloidní leukémie. Vnitř Lék 2004;50;21–9.
  4.  
  5. Faber E. Imatinib Farmakoterapie 2005;1(Suppl);39–44.
  6.  
  7. Indrák K, Faber E. Dlouhodobý prognostický význam úrovně cytogenetické a molekulární odpovědi po 12 měsících léčby imatinibem – studie IRIS. Farmakoterapie 2006;2:157–8.
  8.  
  9. Indrák K. Léčba chronické myeloidní leukémie v Evropě v roce 2006. Farmakoterapie 2006;4:433–7.
  10.  
  11. Faber E, Indrák K. Dasatinib. Farmakoterapie 2007;3:135–40.
  12.  
  13. Indrák K, Faber E. Nilotinib. Farmakoterapie 2007;3:105–9.
  14.  
  15. Klamová H. Komentář ke studii. Pětiletá léčba imatinibem u pacientů s chronickou myeloidní leukemií. Farmakoterapie 2007;3(Suppl 21):21.
  16.  
  17. Indrák K. Komentář ke studii Nilotinib, vysoce selektivní inhibitor BCR-ABL tyrosinkinázy, je účinný u nemocných s Ph+ chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi, kteří jsou rezistentní k imatinibu nebo jej nesnášejí. Farmakoterapie 2008;4:462–3.
  18.  
  19. Doubek M. Komentář ke klinickým doporučením ESMO pro diagnózu, léčbu a kontrolní sledování pacientů s chronickou myeloidní leukemií. Farmakoterapie 2008;4:466–7.
  20.  
  21. Kozák T. Chronická myeloidní leukémie: klinická doporučení ESMO pro diagnózu, léčbu a sledování – komentář. Farmakoterapie 2008;4:467.
  22.  
  23. Žáčková D. Komentář ke studii START-R (Src-Abl Tyrosine kinase inhibition Aktivity Research Trial – Randomized). Farmakoterapie 2008;4:512–3.
  24.  
  25. Klamová H. Komentář ke studii: Léčba dasatinibem navozuje trvalou cytogenetickou odpověď u pacientů s chronickou myeloidní leukemií v chronické fázi rezistentních na imatinib či imatinib nesnášejících. Farmakoterapie 2008;4:515–6.
  26.  
  27. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2006;108:1809–20.
  28.  
  29. Hochhaus A, Dreyling M. Chronic myelogenous leukemia: ESMO Clinical Recommendations for the diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008;19:63–4.
  30.  
  31. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic Myelogenous Leukemia. Updated Version V. I. 2009 (www.ncccn.org)
  32.  
  33. Klamová H, Voglová J. Diagnostické a léčebné postupy u chronické myeloidní leukemie dospělých v roce 2008. Trans Hemat dnes 2008;14:87–90.
  34.  
  35. O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, et al. International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year Follow-up: sustained survival, low rate of transformation and increased rate of major molecular response (MMR) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib (IM). ASH. Blood 2008;112:11.
  36.  
  37. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al. Reduction of BCR-ABL transcript levels at 6, 12 and 18 months (Mo) correlates with long term outcomes on imatinib (IM) at 72 Mo: an analysis from International Randomized Study of Interferon versus STI 571 (IRIS) in patients (pts) with chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP). ASH. Blood 2008;112:Abstract 334.
  38.  
  39. Gambacorti-Passerini C, Dong-Wook K, Mahon FX, et al. Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: an independent, international study in cml patients. ASH. Blood 2008;112: Abstract 1099.
  40.  
  41. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained response in an intention-to-treated analysis. J Clin Oncol 2008;26:3358–63.
  42.  
  43. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, et al. European Leukemia Net criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008;112:4437–44.
  44.  
  45. Mahon FX, Huguet F, Guilhot F, et al. Is it possible to stop imatinib in patients with chronic myeloid leukemia? An update from a french pilot study and first results from the multicentre “Stop Imatinib” (STIM) study. ASH. Blood 2008;112:76.
  46.  
  47. Kantarjian HM, Shan J, Jones D, et al. Significance of rising levels of minimal residual disease in patients with philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia (Ph+ CML) in complete cytogenetic response. ASH. Blood 2008;112:169.
  48.  
  49. Cortes J, Baccarani M, Guilhot F, et al. A phase III, randomized, open-label study of 400 mg versus 800 mg of imatinib mesylate (IM) in patients (pts) with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) using molecular endpoints: 1-year results of TOPS (Tyrosine Kinase Inhibitor Optimization and Selectivity) Study. ASH. Blood 2008;112:79.
  50.  
  51. Branford S, Lawrence R, Grigg A, et al. Long term follow up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggest that earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. ASH. Blood 2008;112:735–6.
  52.  
  53. Castagnetti F, Palandri F, Amabile M, et al. Results of high-dose imatinib in intermediate Sokal risk chronic myeloid leukemia in early chronic phase: a phase II trial of the GIMEMA CML WP. Blood 2009; published online February 11, 2009; DOI 10.1182.
  54.  
  55. Petzer AL, Wolf D, Fong D, et al. For Central European Leukemia Study Group (CELSG): CELSG CML 11 “ISTAHIT” Phase III study – planed interim analysis: high doses of imatinib mesylate (800 mg/day) significantly improve rates of major and complete cytogenetic remissions (MCR, CCR) in pretreated Ph+/BCR-ABL+ CML patients in chronic phase. ASH. Blood 2008;112:406.
  56.  
  57. White DL, Saunders VA, Kalebic T, et al. The IC50 Assay is predictive of molecular response, and indicative of optimal dose in de-novo CML patients. ASH. Blood 2008;112:405.
  58.  
  59. White DL, Saunders VA, Dang P, et al. CML patients with low OCT-1 activity achieve better molecular responses on high dose imatinib than on standard dose. Those with high oct-1 activity have excellent responses on either dose: A TOPS Correlative Study. ASH. Blood 2008;112:1093–4.
  60.  
  61. Hochhaus A, Muller MC, Radich J, et al. Dasatinib-associated major molecular responses are rapidly achieved in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) following resistance, suboptimal response or intolerance on imatinib. ASH. Blood 2008;112:400.
  62.  
  63. Baccarani M, Rosti G, Saglio G, et al. Dasatinib time to and durability of major and complete cytogenetic response (MCyR and CCyR) in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). ASH. Blood 2008;112:172.
  64.  
  65. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al. Intermitent target inhibition with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and imatinib- -intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol 2008;26:3204–12.
  66.  
  67. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib dose- -optimization in chronic phase chronic myeloid leukemia (CML-CP): two-year data from CA180-034 show equivalent long term efficacy and improved safety with 100 mg once daily dose. ASH. Blood 2008;112:1107.
  68.  
  69. Muller MC, Cortes J, Kim DW, et al. Dasatinib efficacy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and pre-existing BCR-ABL mutations. ASH. Blood 2008;112:171.
  70.  
  71. Apperley J. Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007;8:1018–29.
  72.  
  73. Cang S, Liu D. P-loop mutations and novel therapeutic approaches for imatinib failures in chronic myeloid leukemia. J Hematol Oncol 2008;1:15.
  74.  
  75. Kantarjian HM, Giles F, Bhalla KN, et al. Nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) with imatinib resistance or intolerance: 2-year follow-up results of a phase 2 study. ASH. Blood 2008;112:1112.
  76.  
  77. Jabbour E, Kantrjian HM, Baccarani M, et al. Minimal cross-intolerance between nilotinib and imatinib in patients with imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) or accelerated phase (CML-AP). ASH. Blood 2008; 112:1103.
  78.  
  79. Hochhaus A, Kim DW, Martinelli G, et al. Nilotinib efficacy according to baseline BCR-ABL mutations in patients with imatinib-resistant chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). ASH. Blood 2008;112:1103–4.
  80.  
  81. Milojkovic D, Bua M, Apperley JF, et al. Prediction of cytogenetic response to second generation TKI therapy in CML chronic phase patients who have failed imatinib therapy and early indentification of factors that influence survival. ASH. Blood 2008;112:79.
  82.  
  83. Garg RJ, Kantarjian HM, O’Brien S, et al. The use of 2nd generation tyrosine kinase inhibitors (TKI) after failure to 2 prior TKI: long-term follow-up. ASH. Blood 2008;112:738.
  84.  
  85. Giles F, Le Coutre PD, Bhalla KN, et al. Efficacy and tolerability of nilotinib in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase (CML-CP) who failed prior imatinib and dasatinib therapy: updated results of a phase 2 study. ASH. Blood 2008;112:1110.
  86.  
  87. Cortes J, O’Brien S, Borthakur G, et al. Efficacy of dasatinib in patients with previously untreated chronic myelogenous leukemia (CML) in early chronic phase (CML-CP). ASH. Blood 2008;112:74.
  88.  
  89. Cortes J, O’Brien S, Jones D, et al. Efficacy of nilotinib (formerly AMN107) in patients (pts) with newly diagnosed previously untreated Philadelphia chromosome (Ph)-positive chronic myelogenous leukemia in early chronic phase (CML-CP). ASH. Blood 2008;112:169.
  90.  
  91. Rosti G, Castagnetti F, Poerio A, et al. High and early rates of cytogenetic and molecular response with nilotinib 800 mg daily as first line treatment of Ph-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase of a phase 2 trial of the Cimema CML Working Party. ASH. Blood 2008;112:73–4.
  92.  
  93. Guilhot F, Mahon FX, Maloisel F, et al. Randomized comparison of imatinib versus imatinib combination therapies in newly diagnose chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase (CP): first results of the phase III (SPIRIT) trial from the French CML Group (FI LMC). ASH. Blood 2008;112:74.
  94.  
  95. Hehlmann R, Saussele S, Lauseker M, et al. Randomized comparison of imatinib 400 mg vs. imatinib + IFN vs. imatinib + AraC vs. imatinib after IFN vs. imatinib 800 mg: optimized treatment and survival. designed first interim analysis of the German CML Study IV. ASH. Blood 2008;112:75.
  96.  
  97. Melo JV, Chuah Ch. Novel agents in CML therapy: tyrosine kinase inhibitors and beyond. Hematology 2008;427–35.
  98.  
  99. Brummendorf TH, Cervantes F, Kim D, et al. Bosutinib is safe and active in patients with chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2008;26:372.
  100.  
  101. Giles FJ, Cortes J, Jones D, et al. MK-0457, a novel kinase inhibitor, in active in patients with chronic myeloid leukemia or acute lymfocytic leukemia with the T315I BCR-ABL mutation. Blood 2007;109:500–2.
  102.  
  103. Hehlmann R, Berger U, Pfirmann M, et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 2007;11:4686–92.
  104.  
  105. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al. Allogeneic hematopoietic stemcell transplantation (HSCT) in the imatinib-era: high survival rate following allogeneic HSCT after imatinib failure: results of the German CML Study IV. ASH. Blood 2008;112:171.
  106.  
  107. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al. Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 2008;8:3500–7.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky