Ustekinumab v celkové léčbě psoriázy

Číslo: 3 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Dermatologie
Autoři: MUDr. Nina Benáková
Autoři - působiště: Dermatoalergologická ordinace NZZ, Praha a Dermatovenerologická klinika 1. LF UK, Praha

Souhrn

Psoriáza je v současnosti intenzivně zkoumanou chorobou, u níž se poznatky výzkumu dostávají do klinické praxe velmi rychle. Se svojí vysokou prevalencí (2–3%) patří k nejčastějším imunologicky zprostředkovaným (autoinflamatorním) chorobám.

Úvod

Psoriáza je v současnosti intenzivně zkoumanou chorobou, u níž se poznatky výzkumu dostávají do klinické praxe velmi rychle. Se svojí vysokou prevalencí (2–3 %) patří k nejčastějším imunologicky zprostředkovaným (autoinflamatorním) chorobám. Bývá charakterizována jako zánětlivá dermatóza s chronicky stacionárním anebo akutně exantematickým průběhem. Její vliv na fyzické, psychické i sociální aspekty kvality života jedince je výrazný a značný. [1] Díky výzkumu nových léčiv se objevují stále nové poznatky z etiopatogeneze psoriázy. Zásadní roli zde mají imunologické patologické mechanismy – zejména jsou to lymfocyty Th17 a Th1, které vstupují do interakce s dendritickými buňkami, makrofágy, mastocyty a neutrofily. Tyto lymfocyty vedou k zánětu prostřednictvím indukce tvorby cytokinů TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-12, IL-17, IL-19 a IL-22. V posledních letech se odhaluje role nespecifické imunity – dendritických buněk a jejich cytokinů. U psoriázy je makrofágy a dendritickými buňkami, ale i přímo keratinocyty, tvořen ve zvýšené míře cytokin IL-23. Ten se zdá být klíčovým regulátorem pro ostatní cytokiny. Ukazuje se, že TNF již není v centru patogeneze, má však výraznou roli v psoriatickém zánětu, a navíc přispívá též ke stimulaci tvorby zmíněného cytokinu IL-23. [2] Obecně vývoj lymfocytů v subpopulaci Th17 regulují v kůži Langerhansovy buňky a jim podobné buňky vycházející z monocytů (MoLC – monocyte-derived LC like cells).

Ty totiž po stimulaci bakteriálními peptidoglykany a lipopeptidy exprimují TLR-2 a následně dochází k uvolnění IL-23, IL-1β, IL-6 a TGF-β. Tyto čtyři cytokiny jsou prostředníky vývoje v subpopulaci Th17, což prokazuje blokáda TLR2 na Langerhansových buňkách, jež zabraňuje vývoji lymfocytů Th17. [3] Lymfocyty Th17 tvoří cytokiny IL-6, GM-CSF, TNF-α, IL-22 a IL-17. Dva posledně jmenované cytokiny jsou zvýšeně přítomné v psoriatických projevech a jsou přímo zodpovědné za proliferaci, hyperplazii epidermis a zánět u psoriázy. Na vzniku projevů psoriázy se podílí i IL-12, který navozuje diferenciaci T-lymfocytů k typu Th1 a k imunitní reakci 1. typu. Lymfocyty Th17 a Th1 navíc nepodléhají obvyklému utlumení regulačními T-lymfocyty, což klinicky vede k přetrvávání zánětu a chronicitě psoriázy. [3]

Mírná až středně těžká psoriáza je zvladatelná lokální terapií a fototerapií (70 % pacientů), středně těžká až těžká pak fototerapií a terapií systémovou (30 % pacientů). Působení stávajících celkových léčiv u psoriázy (methotrexát, acitretin, ciclosporin) není selektivní. Nové léky, biologika, zasahují do abnormálních imunitních dějů u psoriázy podstatně cíleněji. Stávající biologické léky jsou zaměřeny především proti TNF-α. V současnosti jsou v ČR k dispozici adalimumab, etanercept a infliximab. Představitelem skupiny inhibitorů aktivace T-lymfocytů je efalizumab, který má však pro riziko multifokální progresivní leukonencefalopatie pozastavenu registraci, resp. stahuje se z trhu, a dále alefacept, který není v EU registrován.

Na základě výše uvedených nejnovějších poznatků vzniká další skupina biologických léků, blokujících podjednotku p40, která je součástí IL-12 a IL-23. Polymorfismy (genetické mutace) pro tuto podjednotku byly nalezeny nejen u psoriázy, ale i u jiných imunologicky zprostředkovaných zánětlivých chorob, např. m. Crohn a m. Bechtěrev. Otevírá se tak cesta pro léky se solidním profilem účinnosti, přetrvávajícím i v dlouhodobém měřítku.

Interleukin-12 a -23

Interleukin-12 byl objeven v roce 1989. Je tvořen především dendritickými buňkami a makrofágy a uplatňuje se v buněčné imunitě při obraně proti intracelulárním a parazitárním infekcím. Jeho působením dochází k diferenciaci T-lymfocytů v subpopulaci Th1 a k aktivaci NK-buněk (přirozených zabíječů). Ty tvoří cytokiny I. typu, především IL-2, TNF-b a IFN-γ, vedou k přísunu T-lymfocytů do epidermis a nepřímo ke stimulaci proliferace u psoriázy. IL-12 je heterodimer složený z lehkého (p35) a těžkého (p40) řetězce, jež jsou navzájem kovalentně vázány. Receptor pro IL-12 má též dvě transmembránové podjednotky – β1 a β2.

Zmínky o interleukinu-23 se objevují v odborné literatuře přibližně od roku 2004. Je to heterodimer s podjednotkami p40 a p19. Také v receptorové složce sdílí IL-23 s IL-12 společnou část, totiž podjednotku β1. Druhou podjednotkou je vlastní receptor pro IL-23. Ten se podílí na zánětlivé protiinfekční a protinádorové imunitní odpovědi – indukuje metaloproteinázy (MMP 9), stimuluje angiogenezi a snižuje infiltraci CD8+ T-lymfocyty. Společně s IL-6 a TGF-β stimuluje CD4+ T-lymfocyty k diferenciaci v subtyp Th17 (ten byl objeven v roce 2005).

V postižené kůži jsou až desateronásobně zvýšené koncentrace podjednotky p40 a p19, což ukazuje na dominantní roli IL-23 oproti IL-12. Keratinocyty tvořící IL-23 amplifikují tvorbu INF-γ paměťovými T-lymfocyty, a tak v kůži zesilují imunitní odpověď 1. typu. Hodnoty IL-23, resp. p40, nekorelují se závažností choroby, uplatňují se především na jejím počátku a při jejím rozvoji. Naopak hodnoty INF-γ se závažností choroby (vyjádřenou především rozsahem a intenzitou postižení) korelují. Význam IL-12 a IL-23 dokumentují nepřímo jejich hladiny před léčbou a po léčbě stávajícími celkovými léky a metodami (fototerapie 311 nm UVB, ciclosporin, etanercept, alefacept), které všechny vedou ke snížení exprese IL-12 a IL-23. [4]

Klinické studie

Ustekinumab (Centocor) je humánní monoklonální protilátka blokující oba klíčové cytokiny, IL-23 i IL-12. Váže se s vysokou afinitou a specificitou na jejich podjednotku p40, a tak brání interakci s receptorem β1 (IL-12R β1). Je určen k s. c. aplikaci. Farmakokinetické údaje ze studií I. fáze ukazují, že podání ustekinumabu vede k dávkově proporcionální farmakokinetice. Průměrná doba k dosažení maximální plazmatické koncentrace u nemocných s psoriázou je 8,5 dne a neliší se od zdravých osob. Biologická dostupnost po jednorázové dávce je 57 %. Biologický poločas eliminace se pohybuje okolo 21 dnů (15–32 dní). U pacientů s pozitivitou protilátek proti léku je pozorován trend k rychlejšímu vylučování.

Z dvojitě zaslepené studie II. fáze [5] vyplynulo, že ve všech dávkovacích režimech lék vykazuje výraznou účinnost oproti placebu. Ve skupinách aktivní léčby byla použita čtyři dávkovací schémata: jednorázová dávka 45 mg, jednorázová dávka 90 mg, 45 mg 1x týdně po 4 týdny a 90 mg 1x týdně po 4 týdny. Klinická odpověď, vyjádřená skóre PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 75, ve 12. týdnu činila v uvedených skupinách 52 %, 59 %, 67 % a 81 % oproti 2 % ve skupině s placebem. Klinická odpověď přetrvávala i ve 24. týdnu, pak klesala. Výskyt závažných nežádoucích příhod byl srovnatelný jako ve skupině s placebem a ani výskyt infekcí se mezi jednotlivými skupinami nelišil.

Zásadní pro praxi byla studie Phoenix I. Jednalo se o dvojitě zaslepenou klinickou studii III. fáze, [6] která porovnávala v zásadě skupinu s placebem a dvě skupiny s dávkou 45 a 90 mg v jednotném schématu – v 0., 4. týdnu a pak vždy po 12. týdnech. Ve 40. týdnu byli pacienti, kteří dosáhli ve 28. a 40. týdnu PASI 75, znovu randomizováni buď k udržovací léčbě, nebo k ukončení aktivní léčby („pokračovali v léčbě“, avšak s aplikací placeba). Pokud u nich došlo k poklesu PASI o 50 %, byli znovu převedeni na aktivní léčbu. Studie probíhala ve 48 centrech v USA, Kanadě a Belgii a celkem se jí účastnilo 766 pacientů. Ve 12. týdnu PASI 75 dosáhla 3 % pacientů s placebem, 67 % pacientů s dávkou 45 mg a 66 % pacientů s dávkou 90 mg. Nástup účinku byl rychlý, průměrně již ve druhém týdnu dosahovali pacienti 50% zlepšení oproti výchozímu stavu. Nárůst účinnosti pokračoval, nejvyšší účinek byl pozorován ve 24. týdnu, kdy ve skupině se 45 mg PASI 75 dosáhlo 76 % pacientů a ve skupině s 90 mg to bylo 85 % pacientů. Ve 28. týdnu dosáhlo PASI 50 v obou skupinách 90 % pacientů a více než polovina pacientů dosáhla PASI 90. S klinickým zlepšením korelovalo i zlepšení kvality života, vyjádřené prostřednictvím skóre DLQI (Dermatology Life Quality Index).

V další fázi klinická odpověď při udržovací léčbě přetrvávala po dobu jednoho roku, resp. ještě v 76. týdnu zůstávala i u těchto pacientů zachována původní účinnost (vyjádřená prostřednictvím skóre PASI 50, 75 a 90). Naproti tomu ve skupině bez udržovací léčby se postupně od 44. týdne nález zhoršoval, tj. procento pacientů s PASI 75 se snižovalo. Od 52. týdne pak byl pokles rychlejší. Průměrná doba poklesu PASI 75 byla 15 týdnů od vysazení léčby. Žádný případ nevykazoval známky rebound fenoménu. Po opětovném nasazení léku dosáhlo PASI 75 ve 12. týdnu 85 % pacientů, což odpovídá výsledkům ve všech skupinách. Nedochází tedy ke ztrátě účinnosti při přerušení léčby a opakovaná léčba má stejnou účinnost jako léčba počáteční. Tvorba protilátek proti léku se objevila u 5 % pacientů. Její klinický dopad není dosud zřejmý. Snížení účinnosti léku či reakce typu anafylaxe a sérové nemoci nebyly dosud pozorovány. Nežádoucí účinky byly mírné, nezávažné a nevyžadovaly změny v léčbě. Nejčastěji se jednalo o infekce horních cest dýchacích, nasofaryngitidu, bolesti hlavy, artralgie a reakce v místě vpichu. Počet infekcí a nežádoucích příhod, jež vedly k ukončení léčby, byl ve všech skupinách obdobný. Nežádoucí účinky nejsou závislé na dávkování léku (45 a 90 mg) ani na typu léčby (placebo a aktivní, počáteční a udržovací léčba).

Výskyt závažných nežádoucích příhod byl nízký a obdobný jako ve skupině s placebem. V jednotlivých případech se jednalo o osteomyelitidu u diabetika, gastroenteritidu, erysipel, herpes zoster, karcinom prostaty a štítnice a karcinom tlustého střeva, dále infarkt myokardu a cévní mozkovou příhodu, appendicitidu a lentigo maligna v kombinaci s karcinomem prsu. Neobjevil se žádný případ tuberkulózy ani salmonelózy. Biochemické a hematologické laboratorní odchylky byly ve skupinách aktivní léčby obdobné jako ve skupině s placebem. Hodnoty CRP se ve skupinách aktivní léčby normalizovaly.

Studie Phoenix II [7] používala obdobnou metodiku, zaměřila se však na pacienty s jen částečnou klinickou odpovědí – tedy skupinu, která sice po 12 týdnech dosáhla PASI 50, ale nedosáhla PASI 75. Tito pacienti byli ve 28. týdnu znovu randomizováni do dvou skupin, první se stejným dávkováním po 12 týdnech a druhé s intenzivnějším dávkováním po 8 týdnech. U pacientů s dávkou 45 mg nevedlo zkrácení intervalu podávání léku ke zlepšení klinické odpovědi, zato při dávce 90 mg ano – PASI 75 dosáhlo 69 % pacientů oproti 33 % pacientů v režimu po 12 týdnech. Autoři vyvozují, že pacienti s pouze částečnou odpovědí (partial responders), tvoří určitou podskupinu, která představuje přibližně 20 % psoriatiků. Tito nemocní mají oproti ostatním nadváhu, delší anamnézu psoriázy, je zde vyšší trend ke vzniku psoriatické artropatie a také větší refrakternost vůči biologické léčbě. I když měli nemocní v této skupině nižší plazmatické koncentrace ustekinumabu než pacienti s dobrou klinickou odpovědí (responders), tento samotný fakt nižší účinnost léku nevysvětluje. Při intenzivnějším dávkování byly totiž koncentrace srovnatelné jako u pacientů dobře reagujících na léčbu, a přesto ve skupině s dávkou 45 mg nedošlo ke zlepšení. Zdá se tedy, že tito pouze částečně reagující pacienti jsou vůči léčbě refrakternější obecně. Ve skupině s dávkou 90 mg byl zaznamenán 4–5násobný nárůst koncentrace léku v 52. týdnu oproti 28. týdnu a přibližně 2/3 původně jen částečně reagujících pacientů se přesunuly do skupiny dobře reagujících. Spektrum nežádoucích účinků bylo u intenzivnějšího dávkování stejné jako u dávkování obvyklého, avšak jejich frekvence byla vyšší. Incidence závažných nežádoucích příhod však vyšší nebyla. Jednalo se o tyto jednotlivé případy: erysipel, angína, psoriatická atropatie, cervikobrachiální syndrom, hepatocelulární karcinom, bolest na hrudníku, astma, pityriasis rubra pilaris, protruze intervertebrálních plotének, daktylitida, vertigo, hypertenze, ventrikulární extrasystoly, náhlá smrt neischemického původu v důsledku předchozí kardiomyopatie. Z hlediska kožních karcinomů se objevil jeden bazaliom ve skupině placeba a jeden spinaliom ve skupině aktivní léčby s dávkováním 90 mg. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce a reakce v místě vpichu, které se nelišily mezi skupinami placeba a aktivní léčby. Nebyly zjištěny případy tuberkulózy, lymfomů ani demyelinizačních onemocnění. Studie má též prodlouženou část (extenzní) na dobu dalších 5 let, určenou ke sledování bezpečnosti a dalších otázek, jako je dlouhodobá účinnost, resp. vznik tachyfylaxe, vliv na psoriatickou artritidu (zatím jen málo studií a s poměrně malou účinností).

European Medicines Agency (EMEA) schválila plán klinické studie psoriázy u dětí ve věku od 6 do 18 let se sledováním účinnosti, bezpečnosti, farmakokinetiky a imunogenicity [www.emea.europa.eu]. Objevují se práce o úspěšném použití ustekinumabu i u pustulózní psoriázy. [8] V rakouském Grazu probíhá srovnávací (pravolevá) studie kombinace ustekinumabu s fototerapií 311 nm UVB u dospělých pacientů s těžkou psoriázou. Kromě studií s psoriatickou artritidou probíhají též studie u roztroušené sklerózy.

Současná doporučení a dlouhodobá bezpečnost

Ustekinumab blokuje oba klíčové cytokiny – IL-23 i IL-12. Proto má oproti stávajícím biologickým lékům výrazně vysokou účinnost. Pro pacienty bude tento lék zajímavý též díky pozoruhodně dlouhému intervalu léčby – po úvodní dávce v 0. a 4. týdnu se pak v udržovací fázi aplikuje 1x za 3 měsíce, což přispívá k lepší compliance pacientů. Je to první biologikum, které není schváleno pro jiné indikace než pro psoriázu. V EU je registrován od ledna 2009 pod názvem Stelara (Janssen) v ampulích po 45 mg (0,5 ml) a 90 mg (1 ml). Pro osoby s hmotností do 100 kg se doporučuje dávka 45 mg, pro osoby nad 100 kg pak dávka 90 mg. Indikací je středně těžká až těžká ložisková psoriáza dospělých, kde stávající celková léčba (methotrexát, ciclosporin, PUVA) je neúčinná, kontraindikovaná či není snášena (znění podle EMEA – www.emea.europa.eu). Kontraindikacemi jsou alergie na lék, klinicky závažné aktivní infekce a gravidita. Opatrnosti je třeba u pacientů s chronickými a recidivujícími infekcemi. Při léčbě se nesmí očkovat živými vakcínami. Ohledně laktace je doporučeno zvážit přínos v poměru k rizikům (kojit se nedoporučuje ještě 15 týdnů po vysazení léku). V SPC není dosud uvedena jako kontraindikace onkologická léčba (jako je tomu u stávajících biologik), rovněž není výslovně uvedena kontraindikace současné léčby jiným imunosupresivem – je zde však formulace o nutné opatrnosti. Ta se týká i osob nad 65 let věku. Z hlediska nežádoucích účinků jsou jako velmi časté uvedeny infekce horních cest dýchacích, jako časté pak především bolesti hlavy, svalů, průjem, pruritus a únava, jako málo časté pak reakce v místě vpichu.

Na trhu v ČR zatím není ustekinumab k dispozici, je však již veden v seznamu registrovaných léků (www. sukl.cz). Po jeho zavedení pro něj budou platit stejná indikační kritéria jako pro ostatní biologika tak, jak je formulují aktualizované Doporučené postupy pro léčbu psoriázy biologiky ČDS ČLS JEP. [2] To se týká i vyšetření před léčbou a v jejím průběhu (zejména TBC, ale i hematologické a biochemické parametry).

V USA, zemi původu tohoto léku, se registrace očekává v červenci letošního roku. Vzhledem k otázkám bezpečnosti a compliance doporučuje poradní sbor FDA (Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Panel) aplikaci pouze lékařem. V Evropě je doporučení aplikace jako pro jiná biologika – pacient si po úvodní instruktáži lék aplikuje sám. [8]

Z hlediska bezpečnosti je – stejně jako u všech biologik – třeba dlouhodobě sledovat výskyt infekcí a nádorů. Z myších modelů a z poznatků u osob s vrozeným defektem IL-12 a IL-23 například vyplývá, že tento defekt vede ke zvýšenému riziku infekcí, především Mycobacterium tuberculosis a Salmonella sp., [4] a blokování IL-12 zvyšuje riziko kancerogeneze. [8] Proto společnost Centocor prodloužila o 5 let dvě studie III. fáze, kterých se účastní přes 2 000 osob. Také zkušenosti s předchozími biologiky ukazují, že je třeba se při dlouhodobém sledování zaměřit na nežádoucí účinky z oblasti kardiovaskulární, neurologické a alergoimunologické. V plánu je zařazení 4 000 pacientů z Evropy, Asie a USA léčených ustekinumabem do registru PSOLAR (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry), kde budou sledováni po dobu 8 let.9

Další perspektivní celkové léky

K dalším blokátorům IL-12/23 patří ABT 874 (Abbot) s dávkováním ob týden a výraznou účinností – PASI 75 ve 12. týdnu dosahuje 90 % pacientů. Také další blokátory TNF se zkoušejí i u psoriázy – certolizumab pegol a golimumab. Perspektivní jsou rovněž protilátky: tocilizumab proti IL-6, další proti IL-15 a IL-17, ale též inhibitory leptinu. [9] Z perorálních léků je to inhibitor fosfodiesterázy apremilast a agonisté kyseliny nikotinové (nové deriváty kyseliny fumarové). Z nových kalcineurinových inhibitorů je to voclosporin s lepším bezpečnostním profilem než ciclosporin. [10] Zajímavé jsou též pioglitazon ze skupiny agonistů PPAR, analoga sfingozinfosfatázy-1, inhibitory fosforylázy purinů a obecně tzv. malé molekuly. Výzkumně poněkud opomíjenou skupinou u psoriázy jsou antidepresiva, zejména SSRI.

Závěr

Biologika představují perspektivní lékovou skupinu, nejen pro léčbu psoriázy. Přinesla s sebou též větší porozumění patogenezi psoriázy a odhalila obecné mechanismy imunitních pochodů v kůži i v celém organismu – a tím i potenciální využití v léčbě dalších kožních, ale i systémových chorob. Zavedení biologik s podrobným klinickým a laboratorním sledováním pacientů včetně registrů též odhalilo širokou oblast komorbidit psoriázy.

Ustekinumab představuje vítané rozšíření biologik o další skupinu s příznivou účinností a zajímavým dávkovacím intervalem. Otázky dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti však zodpoví až dlouhodobé sledování velkých souborů nemocných ve studiích, a především v registrech pacientů.

Literatura

     
  1. Benáková N, Ettler K, Štork J, et al. Psoriáza nejen pro praxi. Praha: Triton, 2007.
  2.  
  3. Benáková N, Štork J. Novinky v léčbě psoriázy biologiky a standardními systémovými léky. Čs Dermatol 2008;83, 4:191–202.
  4.  
  5. Aliahmadi E, Gramlich R, Gutzkau A, et al. TLR-2 activated human Langerhans cells promote 7h17 polarization via IL-1βeta, TGF-βeta and IL-23. Eur J Immunol 2009 Apr 6. [Epub ahead of print].
  6.  
  7. Torti DC, Feldman SROV. Interleukin 12, interleukin 23 and psoriasis: current prospects. J Am Acad Dermatol 2007;57: 1059–68.
  8.  
  9. Kruger LG, Langley RG, Leonardi C, et al. A human interleukin12/23 monoclonal antibody for treatment of psoriasis. N Engl J Med 2007;356:580–92.
  10.  
  11. Leonardi CL, Kimbal AB, Papp KA. Efficiacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76 week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Phoenix I). Lancet 2008;371:1665–74.
  12.  
  13. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M. Efficiacy and safety of ustekinumab, a human interleukin12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52 week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Phoenix 2). Lancet 2008;371:1675–84.
  14.  
  15. Jordan J, Bieber T, Willsmann-Theis D. Adalimumab: safe and succesful in severe pustular psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venerol 2009;23:592–3.
  16.  
  17. Mechcatie E. Ustekinumab for psoriasis wins backing of panel: but more long-term safety data are needed. Skin and Allergy News (International Medical News Group) July 2008. www.skinandallergynews.com
  18.  
  19. Přednášky z 67th Annual Meeting of American Academy of Dermatovenerology, San Francisco 6.–10. 3. 2009.

Další literatura u autorky

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky