Význam clofarabinu v léčbě akutních myeloidních leukemií

Číslo: 3 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Hematoonkologie
Autoři: Doc. MUDr. Pavel Žák, Ph.D.
MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D.1
MUDr. Alžběta Zavřelová
Autoři - působiště: II. interní klinika – OKH, FN a LF UK, Hradec Králové
1 Interní hematoonkologická klinika FN a LF MU, Brno

Souhrn

Clofarabin (Evoltra, Clocar) patří do skupiny purinových analog. Od roku 2004 je schválen pro léčbu dětských akutních lymfoblastických leukemií refrakterních na léčbu nebo relabujících. Použití clofarabinu u dospělých pacientů je zkoušeno v rámci klinických studií.

Úvod

Clofarabin (Evoltra, Clocar) patří do skupiny purinových analog. Od roku 2004 je schválen pro léčbu dětských akutních lymfoblastických leukemií refrakterních na léčbu nebo relabujících. Použití clofarabinu u dospělých pacientů je zkoušeno v rámci klinických studií. Cílem tohoto sdělení je poukázat na zajímavé vlastnosti clofarabinu a pokusit se shrnout klíčové informace o účinnosti clofarabinu v léčbě akutních myeloidních leukemií u dospělých pacientů.

Vývoj léku

Chemicky je clofarabin velmi blízký cladribinu a fludarabinu. Při vývoji clofarabinu bylo cílem upravit molekulu tak, aby se stala rezistentní vůči kyselému prostředí, tak jako je tomu u fludarabinu, a současně aby byla odolná proti působení adenosindeamináz, jako je tomu u cladribinu. Struktura má charakteristickou nukleosidovou strukturu tvořenou adeninem a ribózou. Úprava molekuly byla provedena:

     
  • halogenací chlorem na 2. pozici adeninové části, která tak jako u cladribinu vedla k rezistenci molekuly vůči enzymu adenosindeamináze; [1]  
  • vazbou fluoru na C2-pozici pentózy, jež vede k rezistenci vůči kyselé hydrolýze tak jako u fludarabinu. [1]
 

Tímto způsobem byla získána „unikátní“ hybridní struktura, která by měla zahrnovat vlastnosti výše uvedených purinových analog (obrázek 1).  


Obrázek č. 1

ft

 

Mechanismus účinku

 

Vlivem deoxycytidinkinázy (dCK) dochází ke konverzi clofarabinu na jeho 5-trifosfátovou formu, která je vlastním účinným substrátem navozujícím poruchu syntézy DNA a reparačních mechanismů DNA. Konkrétně dochází k zablokování DNA-polymerázy a ribonukleotidreduktázy. To vede k intracelulární depleci trifosfátů a inhibici syntézy řetězce DNA. Schopnost inhibice ribonukleotidreduktázy je výraznější u clofarabinu a cladribinu než u fludarabinu. Naproti tomu clofarabin a fludarabin jsou silnějšími inhibitory DNA-polymerázy ve srovnání s cladribinem. [2] Dalším popisovaným účinkem clofarabinu je zapnutí proapoptotických mechanismů, které vedou ke smrti buňky. Tento účinek se objevuje při vyšších dávkách clofarabinu a byl popsán u pacientů s chronickou lymfatickou leukemií. Je vysvětlován porušením integrity mitochondrií, které vede k rozvoji proapoptotických mechanismů. [3] Pravděpodobný mechanismus účinku clofarabinu je znázorněn na obrázku 2.  


Obrázek č. 2

ft

 

Zaměření studií a teoretický podklad pro kombinaci s jinými cytostatiky

 

Místo účinku clofarabinu je významně omezeno na ty buňky, které obsahují vysokou koncentraci dCK. Takovými buňkami jsou hematologické malignity vycházející z lymfoidní tkáně. Proto se výzkum zaměřil na použití clofarabinu u hematologických malignit. Jako racionální se jeví kombinace s jinými purinovými analogy, jež zesilují poškození DNA. Teoreticky se jako vhodná zdá kombinace s cytarabinem (Ara-C), kdy bylo dokumentováno, že podání clofarabinu před podáním Ara-C vede ke zvýšené nitrobuněčné koncentraci Ara-C-trifosfátu. [4] Do kombinace s clofarabinem se nabízejí další cytostatika, i skupinově odlišná, která se již u daného onemocnění používají. Takovou kombinací je například clofarabin a antracyklin. Antracykliny vedou k narušení a zlomům DNA, clofarabin pak mimo jiné blokuje reparační mechanismy poškozené DNA. Podobné mechanismy lze teoreticky předpokládat i při kombinaci s dalšími cytostatiky, včetně přípravků platiny. [5]  

Klinické zkušenosti u dospělých pacientů s relapsem nebo refrakterní formou akutní myeloidní leukemie

 

Studie, v nichž byl podáván jen clofarabin (studie I./II. fáze)

 

Kantarjian a spol. publikovali výsledky léčby clofarabinem ve skupině pacientů s relabující/refrakterní leukemií. Do studie bylo zařazeno 62 pacientů, z toho 31 s AML, 8 s MDS, 11 v akutní fázi CML a 12 s ALL. Nemocným byl podán clofarabin v denní dávce 40 mg/m2 i. v. po 5 dnů každých 3–6 týdnů. U pacientů s AML bylo u 42 % dosaženo kompletní remise (CR), z pacientů s rizikovým MDS odpovědělo 50 %, mezi pacienty s blastickou fází CML byla léčebná odpověď dosažena u 64 % a z pacientů s ALL odpovědělo jen 17 %6 (tabulka 1).  


Obrázek č. 3

ft

 

Studie, v nichž byl podáván clofarabin v kombinaci (studie I./II. fáze)

  (tabulka 2 a tabulka 3)  

Preklinické studie prokázaly zvýšení koncentrace Ara-C-trifosfátu, pokud podání cytarabinu předcházela aplikace clofarabinu. Na základě provedených vyšetření se jeví jako optimální pro dosažení maximální koncentrace Ara-C-trifosfátu podat clofarabin 4 hodiny před infuzí s cytarabinem. [4]  

V souboru 23 pacientů s AML (medián věku 67 let, u 61 % již byla podána jiná terapie) byl podán clofarabin 40 mg/m2 i. v. a za 4 hodiny byl aplikován cytarabin ve dvouhodinové infuzi v dávce 1 g/m2 po 5 dnů. U 67 % byla dosažena CR, u 45 % bylo dosaženo cytogenetické remise. K časnému úmrtí došlo pouze u jednoho pacienta. Dlouhodobá remise a nízká toxicita režimu umožnila provést u části pacientů nemyeloablativní alogenní transplantaci krvetvorných buněk. [8] Recentní data o účinnosti kombinace clofarabinu + vysokodávkovaného Ara-C (2 g/m2) byla prezentována Powlem na ASH 2008. Z pacientů s relapsem nebo refrakterní AML bylo dosaženo CR u 43 %. [18]  

Dále byla testována kombinace clofarabin s idarubicinem (CI) proti clofarabinu s idarubicinem a cytarabinem (CIA). Zařazeno bylo celkem 44 pacientů s relabující nebo refrakterní AML a vysoce rizikovým MDS. Dávka clofarabinu byla 22,5 mg/m2 i. v. 1.–5. den a idarubicinu 10 mg/m2 1.–3. den, ve druhé skupině byla dávka idarubicinu snížena na 6 mg/m2 po 3 dny, cytosar byl podán v dávce 0,75 mg/m2 po 5 dnů. Celková odpověď byla ve skupině CI 22 % a ve skupině CIA 48 %. Význam této studie byl především v tom, že ukázala na možnost kombinace těchto léků za přijatelné toxicity. [11] Výsledky pokračující studie jsou uvedeny v tabulce 3. [15]  

Poslední zkoušený lék v kombinaci s clofarabinem byl cyclophosphamid. Clofarabin byl podáván v dávce 10 mg/m2 a cyclophosphamid 400 mg/m2 ve dnech 1–3 a 8–10. Tento protokol byl vyzkoušen u 18 pacientů (13 AML a 5 ALL; z této skupiny 13 nemocných mělo nepříznivý karyotyp). CR byla dosažena u tří pacientů s AML a čtyř s ALL. Pro prolongovanou aplazii byl v průběhu studie léčebný protokol upraven tak, že dávky clofarabinu byly zvýšeny na 20 mg/m2 a cyclophosphamidu sníženy na 200 mg/m2. [10,16]  


Obrázek č. 4

ft

 

Starší pacienti s AML

 

Clofarabin v monoterapii při iniciální léčbě u starších pacientů s AML

 

Protože clofarabin není kardiotoxický, uvažovalo se o tom, zda by jej bylo možné podávat u pacientů, u nichž je kontraindikován antracyklin. Faderl a spol. podávali jako indukční terapii kombinaci clofarabinu (40 mg/m2 2.–6. den) a středních dávek cytarabinu (1 g/m2 denně, po 5 dnů 1.–5. den) u pacientů s AML, kteří byli starší 50 let. Skupina byla charakterizována vysokým zastoupením sekundárních AML (48 %); monosomii 5. a/nebo 7. chromosomu mělo 25 % pacientů. Celková odpověď byla zaznamenána u 60 % léčených (52 % CR, 8 % CRp). Zajímavých výsledků bylo dosaženo v podsouboru pacientů se sekundární AML, kde na léčbu odpovědělo 51 % (33 % CR, 17 % CRp). Pouze 7 % pacientů zemřelo v průběhu indukční terapie. Tato studie ukázala na možné použití této kombinace v iniciální léčbě, kdy hodnocení toxicity neprokázalo její navýšení proti standardní terapii. [11]  

Burnett a spol. podávali clofarabin ve skupině pacientů s nově diagnostikovanou AML. Pacienti v jejich souboru byli starší než 70 let nebo ve věkovém rozmezí 60–70 let se srdečním postižením, u nichž byla kontraindikována standardní terapie s Ara-C-antracyklinem. Celkem bylo zařazeno 30 nemocných (medián věku 72 let), u 17 pacientů (57 %) bylo dosaženo CR nebo CRp. Ukázalo se, že i u pacientů s nepříznivým cytogenetickým nálezem byl dosažen neobvykle vysoký počet kompletních remisí. [12]  

K ověření výsledků těchto dvou studií byla naplánována multicentrická studie, jež byla provedena ve skupině starších pacientů s AML, které nebylo možné léčit standardním režimem (3 + 7). CR nebo CRp bylo dosaženo u 47 % pacientů. Ve skupině s nepříznivým cytogenetickým nálezem byla dosažená odpověď ještě vyšší, a to 59 %. Dosažené výsledky jsou významně lepší, než jakých je dosahováno podáním nízkodávkovaného cytarabinu (LDAra-C). Při indukční terapii zemřelo 21 % pacientů, z toho u 9 % byla možná souvislost s clofarabinem. K hlavním nežádoucím komplikacím patřily sepse u neutropenických pacientů (20 %), ledvinné selhání (10 %) a reverzibilní hepatopatie. Na základě těchto výsledků je u pacientů se známkami ledvinné nedostatečnosti doporučeno 50% snížení dávky clofarabinu. [13]  


Obrázek č. 5

ft

 

Clofarabin v kombinaci s cytosarem v iniciální léčbě u pacientů starších 60 let

 

Faderl a spol. podávali u pacientů starších 60 let s nově diagnostikovanou AML, u nichž nemohla být použita terapie 7 + 3, clofarabin (30 mg/m2 denně po 5 dnů) nebo clofarabin v kombinaci s nízkodávkovaným cytosarem (20 mg/m2 denně s. c. po 14 dnů). U těch, kteří dosáhli remise, bylo pokračováno v konsolidační terapii po 4–7 týdnech, kdy clofarabin byl podáván 3 dny a cytarabin 7 dnů ve stejných dávkách jako při indukční terapii. Do studie bylo zařazeno celkem 76 pacientů s mediánem věku 71 let (16 do ramene A s clofarabinem, 60 do ramene B s kombinovanou terapií clofarabin–cytarabin). Celková odpověď byla v rameni A 31 % a v rameni B 66 %. V průběhu indukce zemřelo 20 % pacientů (v rameni A 5/16 a v rameni B 10/60). Jiná než hematologická toxicita nebyla ve většině případů vyššího stupně než 2 a vyskytly se především nauzea, nechutenství, kožní rash, přechodná elevace transamináz a bilirubinu. Myelosuprese a s myelosupresí spojené infekční komplikace byly běžné. [14]  

Závěry

 

Z výše uvedených informací je zřejmé, že proběhly a probíhají studie na úrovni I., I./II. a II. fáze. Ty prokázaly, že clofarabin je účinný (v monoterapii a více v kombinaci) v léčbě refrakterních nebo relabujících akutních myeloidních leukemií. Clofarabin není kardiotoxický, proto je řada studií zaměřena na nemocné, u nichž nelze podat antracykliny. Významná je poměrně vysoká léčebná odpověď ve skupině pacientů s nepříznivým cytogenetickým nálezem. Iniciální léčba clofarabinem při nově diagnostikované AML nebo při relapsu by měla být vedena jen v rámci klinických studií a kontrolovaných protokolů. U pacientů refrakterních ke standardní léčbě lze jistě zvážit i léčbu clofarabinem mimo studii, opět však nejlépe v rámci kontrolovaného léčebného protokolu.  

Podpořeno Výzkumným záměrem FN MZO 00179906  

   
 

Literatura

 
        
  1. Lotfi K, Mansson E, Spasokoukotskaja T et al. Biochemical pharmacology and resistance to 2-chloro-2’arabino-fluoro-2’- -deoxyadenosine, a novel analogue of cladribine in human leukemic cells. Clin Cancer Res 1999;5:2438–44.     
  2. Bonate P, Arthaud L, Cantrell W, et al. Discovery and development of clofarabine: a nucleoside analogue for treating cancer. Nature Rev Drug Discovery 2006;5:855–63.     
  3. Genini D, Adachi S, Chao Q, et al. Deoxyadenosine analogs induce programmed cell death in chronic lymphocytic cella by damaging the DNA and by directly affecting the mitochondria. Blood 2000;96:3537–43.     
  4. Cooper T, Ayres M, Nowak B, et al. Biochemical modulation of cytarabine triphosphate by clofarabine. Cancer Chemother Pharmacol 2005;55:361–8.     
  5. Kantarjian HM, Jeha S, Gandhi V, et al. Clofarabine: past, present, and future. Leukemia Lymphoma 2007;48:1922–30.     
  6. Kantarjian HM, Gandhi V, Cortes J, et al. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemias. Clin Cancer Res 2003;9:6335–42.     
  7. Foran J, Faderl S, Wetzler, M, et al. A phase II, open-label study of clofarabine in adult patients with refractory or relapsed acute myelogenous leukemia. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:587 (abstract 2360).     
  8. Agura E, Berryman R, Brougher L, et al. Phase II study of clofarabine and cytosine-arabinoside in adult patients with relapsed AML and in elderly patients with untreated AML who are at high risk of antracykline toxicity. Blood 2006; 108:108:552a (abstract 1951).     
  9. Faderl S, Ferrajoli A, Ravandi-Kashani F, et al. Clofarabine plus antracycline in acute myeloid leukemia (AML) salvage. Blood 2006;108:51a (abstract 159).     
  10. Karp J, Ricklis J, Briel J, et al. Phase I clinical-laboratory trial of clofarabin (CLO) followed by cyclophosphamide (CY) for adults with refractory acute leukemias: evidence for enhanced damage. Blood 2006;108:555a (abstract 1963).     
  11. Faderl S, Verstovsek S, Cortes J, et al. Clofarabine and cytarabine combination as induction therapy for acute myeloid leukemia (AML) in patients 50 years of age and older. Blood 2006;108:45–51.     
  12. Burnett A, Rusell N, Kell J, et al. A phase 2 evaluation of single agent clofarabine as fist line treatment for older patients with AML who are not considered fit for intensive chemotherapy. Blood 2004;104:869 (abstract).     
  13. Burnett A, Baccarani M, Johnson P, et al. Effectiveness of clofarabine in elderly AML patients with adverse cytogenetics unfit for intensive chemotherapy. Blood 2006;108:1985 (abstract).     
  14. Faderl S, Ravandi-Kashani F., Ferrajoli A, et al. Clofarabine and clofarabine plus low-dose cytarabine (ara-C) as induction therapy for patients ≥ age 60 with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML). Blood 2005;106 (abstract 2804).     
  15. Karp JE, Ricklis RM, Balakrishan K, et al. A phase 1 clinical- -laboratory study of clofarabine followed by cyclophosphamide for adult s with refractory acute leukemias. Blood 2007; 110:1762–69.     
  16. Faderl S, Ferrajoli A, Wierda W, et al. Clofarabine combination as acute myeloid leukemia salvage therapy. Cancer 2008;113: 2090–6.     
  17. Faderl S, Borthakur G, Ravandi R, et al. Results of a randomized phase 2 study of clofarabine plus cytarabine (CA) vs clofarabine plus idarubicin (CI) vs clofarabine, idarubicin, plus cytarabine (CIA) as salvage therapy in acute myeloid leukemia (AML). Blood 2008;112: 964 (abstract).     
  18. Powell B, Agostino RD, Levitan D, et al. High dose cytarabine and clofarabine (HiDAC – CLOF) in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2008;112;1936 (abstract).     
  19. Kantarjian HM, Sandhi V, Kozuch P, et al. Phase I clinical and pharmacology study of clofarabine in patients with solid and hemathologic cancers. J Clin Oncol 2003;21:1167–73.  
 

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky