Romiplostim (AMG 531) a léčba imunitní trombocytopenické purpury

Číslo: 3 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Hematologie
Autoři: Doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D.
Autoři - působiště: Oddělení klinické hematologie, FN Královské Vinohrady, Praha

Souhrn

Imunitní trombocytopenická purpura (ITP) je způsobena protilátkami IgG proti různým povrchovým strukturám trombocytů, následnou zrychlenou destrukcí trombocytů a insuficiencí trombopoezy.

Úvod

Imunitní trombocytopenická purpura (ITP) je způsobena protilátkami IgG proti různým povrchovým strukturám trombocytů, následnou zrychlenou destrukcí trombocytů a insuficiencí trombopoezy. Primární imunitní trombocytopenie, tedy idiopatická imunitní trombocytopenická purpura, vzniká bez souvislosti s jiným autoimunitním, infekčním nebo maligním onemocněním. Sekundární imunitní trombocytopenie může být součástí jiných chorob, nejčastěji systémového onemocnění pojiva, antifosfolipidového syndromu, infekce HIV, HCV, popřípadě H. pylori, maligních lymfoproliferací nebo jiných zhoubných onemocnění. [1]

Protilátkovou, autoimunitní příčinu ITP prokázal poprvé legendárním pokusem Harrington v roce 1951 poté, co si nechal transfundovat krev od pacientky s ITP a během 24 hodin se u něho rozvinula krvácivá diatéza s hodnotou destiček 0. [2]


Obrázek č. 1

ft

Ročně je zjištěno asi 70–100 nových případů ITP na milion obyvatel, z toho polovina je u dětí mladších 15 let. ITP postihuje všechny věkové kategorie a etnické skupiny, u dospělých je nejčastější ve věku 18–40 let, asi třikrát častější je u žen než u mužů. Přibližně polovina dospělých pacientů s ITP má v době diagnózy počet trombocytů pod 10 x 109/l a 85 % pacientů pod 50 x 109/l. U dětí je největší výskyt ITP ve věku 1–5 let, s mírnou převahou chlapců. U dětí je také typický sezonní výskyt ITP: nejčastěji je diagnostikována na jaře a časně v létě, naopak méně často se manifestuje v zimních měsících. [3,4]

Diagnóza ITP je založena na laboratorním průkazu izolované trombocytopenie s mukokutánním typem krvácení a nepřítomnosti jiných příčin trombocytopenie. Za akutní ITP se arbitrárně považuje imunitní trombocytopenie, která spontánně nebo po léčbě kompletně ustoupila do 6 měsíců po manifestaci a nepotřebuje žádnou udržovací terapii. Většina takových pacientů jsou děti. Hranice 6 měsíců je však diskutována – je považována za příliš krátkou a je snaha ji revidovat zejména u dětí, protože až čtvrtina dětských pacientů s ITP dosáhne normálních hodnot trombocytů bez potřeby udržovací léčby teprve mezi 6. a 12. měsícem po stanovení diagnózy. [5]

Jestliže po 6–12 měsících od diagnózy klesá počet trombocytů pod normální hodnoty nebo vyžaduje stálou nebo intermitentní terapii, jedná se o chronickou formu ITP. Ta je častější u dospělých pacientů a není sezonně vázaná. Pokud i přes terapii klesá počet destiček pod 30 x 109/l, jde o chronickou refrakterní ITP. Tuto skupinu tvoří maximálně 10 % pacientů. [6] Je to skupina velmi heterogenní, s různým klinickým průběhem – od zcela němého i s extrémně nízkým počtem trombocytů až po opakované těžké krvácivé stavy. V každém případě jde o velmi obtížně léčitelný stav s množstvím doporučovaných terapeutických postupů, ale minimem validních dat, zejména z důvodu malých souborů, na nichž se účinek příslušné léčby ověřoval.

Svou patogenezí je ITP typické autoimunitní onemocnění s poruchou tolerance vlastních struktur v důsledku chybné souhry antigen prezentující buňky (APC), často makrofágu, s T-lymfocyty (Th-buňky). Tato souhra je zajišťována interakcí a kostimulací CD80/CD28 a CD154 (CD40L)/CD40 na makrofágu, resp. T-lymfocytu. Výsledkem je přímá a cytokinová stimulace B-lymfocytu a produkce příslušné protilátky, její vazba k povrchu trombocytu a následná destrukce makrofágem. Antigen CD154 je také na povrchu trombocytu, a může se dokonce aktivně podílet na udržování autoimunitního procesu. [7]

Nejčastějším cílem autoprotilátek u ITP jsou povrchové destičkové glykoproteiny GPIIb/III a GPIb/IX. [8] U některých pacientů jsou přítomny protilátky proti několika destičkovým antigenům zároveň. V případě protilátek namířených proti GPIb je navíc velmi pravděpodobně hlavním mechanismem destrukce trombocytu přímá buněčná cytotoxicita nebo komplementem zprostředkovaná destrukce. [9]


Obrázek č. 2

ft

Trombopoeza je komplexní děj zahrnující aktivitu cytokinů, jako jsou trombopoetin (TPO), erytropoetin, stem cell faktor, IL-3, IL-6. Nitrobuněčně je pak trombopoeza ovlivňována signální drahou JAK2/STAT5. Klíčovým krokem procesu trombopoezy je interakce TPO s jeho receptorem (Mpl), který je produktem protoonkogenu c-Mpl. Molekuly, které jsou schopny vazby na receptor Mpl, stimulují trombopoezu a někdy nespecificky celou hematopoezu. [10]

Do začátku 90. let 20. století panovala poměrně jednoduchá představa o patogenezi ITP: na jedné straně zkrácené přežívání destiček, na straně druhé intaktní a maximálně vystupňovaná trombopoeza v kostní dřeni. Již od konce 80. let se však začínají množit důkazy o tom, že trombopoeza v kostní dřeni pacientů s ITP není zcela intaktní, počet megakaryocytů je sice adekvátní nebo vyšší, ale produkce destiček je relativně nízká. [11] Vzpomnělo se i na Dameshkovy publikace z 50. let o atypické morfologii megakaryocytů kostní dřeně u pacientů s ITP. Hladina TPO u pacientů s ITP je mnohem nižší než například u pacientů s aplastickou anemií, a experimenty in vitro z počátku 21. století nakonec prokázaly, že plazma pacientů s ITP inhibuje růst a maturaci megakaryocytů. [12] Tyto skutečnosti vnesly do původně jednoduchého konceptu ITP zcela nový pohled a onemocnění začalo být považováno za kombinaci zvýšené destrukce trombocytů a nedostatečné odpovědi kostní dřeně. Tento poznatek vedl k vývoji nových látek stimulujících trombopoezu pro užití v léčbě ITP a na základě úspěšných klinických studií byla léčebná strategie chronické ITP o tyto látky obohacena.

Diagnostické a léčebné postupy při ITP byly systematizovány, postulovány a publikovány před více než 10 lety Americkou hematologickou společností (ASH) a před 4 lety v inovované podobě Britským výborem pro standardy v hematologii (BCSH). [13,14] V oblasti ITP chybí větší počet randomizovaných studií, a tak byla tato tzv. guidelines vytvořena na základě názorů expertů. V některých posledních publikacích je obsaženo kritické zhodnocení uvedených základních guidelines na základě nových zkušeností a poznatků z léčby novými léčivy.

Pro diagnózu ITP platí, že předpokládá vyloučení sekundárních příčin imunitní trombocytopenie (viz výše) a klonálního onemocnění krvetvorby, jakým je například myelodysplastický syndrom, zejména u pacientů starších 60 let. [13,14]


Obrázek č. 3

ft

Léčba ITP

První linie léčby

Na základě kritických hodnocení guidelines ASH a BCSH lze říci, že indikováni k léčbě ITP jsou všichni dospělí pacienti, kteří mají počet trombocytů 30 x 109/l a méně, přičemž pacienti s počtem destiček 20 x 109/l a méně by měli být léčeni při hospitalizaci. První linií léčby u pacientů bez krvácivých projevů nebo s mírným krvácivým projevem by měla být monoterapie kortikosteroidy p. o. nebo i. v., často je používána pulsní léčba methylprednisolonem s přechodem na p. o. prednison v denní dávce 1–2 mg/kg. Podobný účinek má p. o. dexamethason v dávce 40 mg po 4 dny. Odpověď ITP na léčbu je ve většině studií hodnocena jako vzestup destiček o 30 x 109/l a dosažení počtu destiček nad 50 x 109/l. Odpověď na léčbu kortikosteroidy může být rychlá, ale většinou se objevuje během prvních 1–2 týdnů terapie. Neobjeví-li se odpověď do 4–6 týdnů nebo není-li stálá, jde o onemocnění refrakterní na kortikosteroidy. V tom případě by měly být kortikosteroidy postupně vysazeny a pacient indikován k druhé linii léčby, pokud jsou hodnoty trombocytů stále 30 x 109/l a méně. Dlouhodobá léčba vyššími dávkami kortikosteroidů je zatížena závažnými infekčními komplikacemi. U pacientů s existujícím nebo jednoznačně hrozícím závažným krvácením je možno v první linii použít vysoké dávky imunoglobulinů i. v. (IVIG), obvykle v dávce 1 g/kg po 2 dny nebo 0,4 g/kg po 5 dní. Odpověď na IVIG je rychlá u velké většiny pacientů, avšak trvá maximálně 3 týdny. Opakovaná terapie IVIG je velmi nákladná. V zemích, kde je dostupná polyklonální anti-D protilátka, je tuto protilátku možno použít jako alternativu k IVIG v první linii léčby, resp. ve druhé linii, kde může oddálit splenektomii. Dávka 75 μg/kg i. v. má rychlost nástupu účinku srovnatelnou s IVIG, jde o ekonomičtější terapii. Je účinná pouze u pacientů s krevní skupinou s Rh+ a téměř bez účinku u pacientů po splenektomii. Největším, ale raritním nežádoucím účinkem protilátky ani-D je těžká hemolýza s DIC. [15,16]


Obrázek č. 4

ft

Druhá linie léčby

Slezina je hlavním místem tvorby protilátek a destrukce opsonizovaných destiček. Splenektomie si stále udržuje dominantní postavení ve druhé linii léčby ITP u dospělých, i když je v posledních letech patrný jistý odklon od této kdysi zcela pevné praxe (viz níže). Je indikována u pacientů refrakterních na 1. linii léčby nebo časně relabujících s těžkou nebo symptomatickou trombocytopenií (PLT < 20–30 x 109/l). Namísto okamžité indikace po selhání 1. linie je nyní mnoha autory doporučován odklad výkonu u dospělých bez těžkých krvácivých projevů až o 6 měsíců, u dětí až o 12 měsíců. Dlouhodobé remise ITP je splenektomií dosaženo u 66 % pacientů a dosud neexistuje jasný předoperační indikátor odpovědi. [17] Splenektomie je provázena dosti významnou morbiditou, spojenou s infekcí enkapsulovanými mikroorganismy, zejména Streptococcus pneumoniae. Vzhledem k tomu je nutno pacienty před plánovanou splenektomií imunizovat dostupnými vakcínami proti Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae b, Meningococcus C a každoročně je očkovat proti chřipce. Guidelines některých odborných společností navíc stále doporučují dlouhodobé užívání penicilinu, účinek u vakcinovaných však není jednoznačný.

Léčba refrakterní ITP po selhání splenektomie

Refrakterní ITP je definována jako přetrvávající trombocytopenie po úvodní terapii včetně splenektomie nebo nutnost pokračovat v léčbě tak, aby se udržel počet destiček nad 20–30 x 109/l nebo aby nedocházelo ke krvácivým projevům.

Jak bylo uvedeno výše, počet pacientů s refrakterní ITP po splenektomii je přibližně do 10 % z celkového počtu pacientů diagnostikovaných s ITP. Prognóza ITP odpovídající na terapii je dobrá, s velmi nízkou mortalitou. Mortalita u pacientů ve skupině refrakterních ITP je však mezi 6 a 15 %. [6,18] Dosud nebyl vypracován žádný pevný algoritmus, jak u těchto pacientů léčebně postupovat. Prospektivní randomizované studie na tomto poli donedávna neexistovaly, většina doporučení i zde byla stanovena na základě názorů expertů. Cílem léčby je zvýšit a udržet počet trombocytů alespoň nad 30 x 109/l, kdy je riziko krvácení u většiny pacientů malé. U pacientů s krvácivou diatézou, u nichž nelze dosáhnout cílového počtu trombocytů buď vůbec, nebo jen za cenu významných vedlejších účinků léčby, je třeba přestat léčit počet destiček a je nutno se řídit pouze klinickými známkami, tedy krvácivými projevy. [15]

U pacientů, kteří dočasně odpověděli na splenektomii a později u nich došlo k relapsu, je určitá šance, že bude mít úspěch opakování léčby 1. linie (kortikosteroidy), zejména pokud na ni byla zaznamenána přechodná odpověď. [18-20]

Na základě malých studií nebo popsaných osobních zkušeností se v dalších liniích léčby ITP tradičně podávají především cytotoxické a imunosupresivní látky zaměřené na snížení produkce protilátek. Nejvíce používanými jsou azathioprin, cyclophosphamid, vinca alkaloidy, ciclosporin A nebo mykofenolát mofetil.

V posledních pěti letech se množí údaje o účinku rituximabu podaného „off label“ v léčbě refrakterní ITP. U dospělých pacientů byla přibližně v 50 % případů navozena kompletní remise, jež byla ve 33 % případů dlouhodobá. [21-23] U dětských pacientů s velmi těžkou refrakterní ITP došlo k navození remise ve 31 %. Rituximab byl podáván ve standardní dávce 375 mg/m2 týdně po dobu 4 týdnů. Vzhledem k těmto výsledkům je nyní rituximab doporučován u pacientů s refrakterní ITP po splenektomii. Vhodný je také ve druhé linii u pacientů, u kterých je splenektomie spojena s neúměrným rizikem, nebo u těch, kteří splenektomii odmítají. [15]


Obrázek č. 5

ft

Látky stimulující trombopoezu v léčbě ITP

Poznatky v patogenezi ITP, zejména zjištění, že je toto onemocnění provázeno neadekvátní odpovědí megakaryopoezy na nedostatek trombocytů v periferii a relativním nedostatkem endogenního TPO, vedly ke snahám syntetizovat a produkovat agonisty receptoru TPO (Mpl). V první generaci těchto látek byl pegylovaný rekombinantní lidský destičkový růstový a vývojový faktor (PEG-rHuMGDF). Jeho klinické užití však bylo znemožněno tvorbou protilátek, které nakonec druhotně způsobily u některých zdravých jedinců i u nemocných těžký útlum trombopoezy. [24,25] Do další generace nepoměrně úspěšnějších agonistů receptorů pro TPO, nyní v pokročilém stadiu klinického zkoušení, patří dvě molekuly: rekombinantní protein romiplostim (AMG-531) a malá nepeptidová molekula eltrombopag. [26,27]

Romiplostim (AMG 531) v léčbě ITP

Romiplostim je protein o molekulární hmotnosti 60 kDa, který se váže k receptoru Mpl, ale nemá žádnou strukturální podobnost s endogenním TPO. Je složen ze dvou základních částí: Fc-fragmentu (je tvořen konstantní částí těžkého řetězce IgG1 a lehkého řetězce kappa) a dvojicí identických peptidů vázaných k Fc-fragmentu přes polyglycinový zbytek.

Peptidová část má specifickou terciární strukturu, která zajišťuje vazbu k trombopoetinovému receptoru (Mpl) i přes chemickou odlišnost od TPO. [26]

Farmakokinetika romiplostimu

Po jednorázové i. v. aplikaci u lidí byla u dávek 0,3, 1,0 a 10 mg/kg pozorována nelineární bifázická kinetika se sérovou koncentrací v čase 0 úměrnou dávce a s plazmatickým poločasem eliminace závislým na dávce: 1,5 vs 2,41 vs 13,8 hodiny. [28]

Farmakodynamika romiplostimu

Ve třech studiích byla na zdravých dobrovolnících vyzkoušena účinnost romiplostimu v různých dávkovacích schématech. V první z nich byl podáván romiplostim i. v. v dávkách 0,3, 1,0 a 10 μg/kg. U všech účastníků, kterým byla aplikována dávka 1–10 μg/kg, došlo po jedné dávce ke vzestupu počtu trombocytů ≥ 1,5krát. U těch, kterým bylo podáno 10 mg/kg, se počet trombocytů zvýšil ≥ 2krát. Největší vzestup byl zaznamenán mezi 12. a 15. dnem po aplikaci. Podobná odpověď závislá na dávce byla popsána v dalších dvou studiích se subkutánní formou podávání. Jedna z nich byla prováděna v Japonsku, byla randomizovaná 4 : 1, placebem kontrolovaná (24 probandů s romiplostimem, 6 s placebem) a v experimentálním rameni byly použity tři výše dávek: 0,3, 1,0 a 2,0 μg/kg. Ke zvýšení počtu destiček alespoň na 1,3násobek původního počtu došlo u 90 % zkoumaných nemocných s dávkou 1,0 μg/kg a 100 % nemocných s dávkou 2,0 μg/kg. K žádnému podstatnému zvýšení počtu destiček nedošlo v dávkové větvi 0,3 μg/kg. [28,29]


Obrázek č. 6

ft

Klinické studie s romiplostimem u pacientů s ITP

První studie I. fáze s romiplostimem u pacientů s chronickou refrakterní ITP byly publikovány v roce 2006 a jejich primárním cílem bylo ověřit bezpečnost, druhotně pak účinek dvou dávek romiplostimu. V první z nich byl romiplostim podáván subkutánně v dávkách podle hmotnosti pacienta: 0,2–10 μg/kg. Cílový počet trombocytů byl 50–450 x 109/l. Pokud nebylo po 2–3 týdnech po první injekci této hodnoty dosaženo, byla aplikována druhá stejná dávka romiplostimu. Doba sledování po aplikaci byla 78 dní. Celkem bylo do studie zahrnuto 24 pacientů s chronickou ITP (79 % pacientů po splenektomii). Cílového počtu destiček bylo dosaženo u 4 z 12 pacientů, kteří byli léčeni dávkami 3, 6 a 10 μg/kg. Žádná odpověď nebyla pozorována u pacientů léčených dávkou < 3 μg/kg. Odpověď trombocytů byla opět závislá na dávce: 163 x 109/l (dávka 3 μg/kg), 309 x 109/l (dávka 6 μg/kg) a 746 x 109/l (dávka 10 μg/kg). [26]

K podobným výsledkům dospěla i další studie I./II. fáze, v níž byla dávka romiplostimu eskalována v absolutních hodnotách v dávkových hladinách 30, 100, 300, resp. 500 mg. [30] V této studii byla uplatněna stejná strategie pro druhou dávku jako v první jmenované. Celkem bylo do studie zařazeno 16 pacientů, po čtyřech do každé dávkové hladiny. U jednoho z pacientů ve skupině 500 mg byla reakce na podání romiplostimu s trombocyty 1 062 x 109/l, poté byli ostatní pacienti z této skupiny přeřazeni do skupiny 300 mg. U jednoho z pacientů ze skupiny 300 mg také došlo ke vzestupu trombocytů nad 1 000 x 109/l. U pacientů, kteří obdrželi 2 dávky romiplostimu, byla zaznamenána odpověď v závislosti na dávkové hladině: jeden pacient ze 4 v hladině 30 mg, 2 pacienti ze 4 v hladině 100 mg a 4 pacienti ze 7 v hladině 300 mg.

Autoři shora uvedené studie I. fáze s dávkou vázanou na hmotnost pacienta poté pokračovali ve zkoušení romiplostimu ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii II. fáze. [26] Pacienti s chronickou ITP (67 % pacientů po splenektomii) byli randomizováni k léčbě romiplostimem v dávkách 1, 3 a 6 μg/kg, nebo k podávání placeba. Léčba byla podávána po 6 týdnů (1 subkutánně podaná dávka týdně po dobu 6 týdnů) a sledování po terapii trvalo také 6 týdnů. Primárním cílem studie bylo zjistit reakci počtu trombocytů na terapii (cílová hodnota: 50–450 x 109/l). Poté, co byla u jednoho pacienta zjištěna hodnota PLT přes 500 x 109/l, byla uzavřena nejvyšší dávková hladina. Celkem bylo do studie zařazeno 21 pacientů: 4 do skupiny s placebem, po 8 pacientech do skupin s dávkami 1 a 3 μg/kg a 1 pacient byl léčen ve skupině s dávkou 6 μg/kg. Medián dosažení nejvyšší hodnoty PLT byl 18, resp. 19 dní u dávkových hladin 1 a 3 μg/kg, 63 dní u placeba. Cílového počtu destiček bylo dosaženo u 7 z 8 pacientů léčených dávkou 1 μg/kg a u 5 z 8 pacientů s dávkou 3 μg/kg. Průměrná nejvyšší dosažená hodnota destiček byla také závislá na dávkách: 135 x 109/l ve skupině s 1 μg/kg a 241 x 109/l ve skupině se 3 μg/kg, ve skupině placeba byla 81 x 109/l.


Obrázek č. 7

ft

Nejčastějším nežádoucím účinkem ve studiích I. fáze byla lehká bolest hlavy, po ukončení léčby pak byla jako nežádoucí účinek registrována trombocytopenie. Nebyl zaznamenán výskyt neutralizačních protilátek proti romiplostimu ani proti endogennímu TPO. Nejčastějším nežádoucím účinkem kromě projevů krvácení byla ve studiích II. fáze také lehká až střední bolest hlavy. [26,30]

V roce 2008 byly publikovány výsledky dvou paralelně probíhajících randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií III. fáze. [31] Do studií bylo zařazeno 125 pacientů s chronickou ITP (63 po splenektomii, 62 bez předchozí splenektomie). Vstupním kritériem byl počet PLT dlouhodobě ≤ 30 x 109/l. Randomizace vůči placebu byla prováděna v poměru 2 : 1, romiplostim byl podáván jednou týdně s. c. po dobu 24 týdnů, počáteční dávka byla 1 μg/kg s. c. a následně bylo dávkování upravováno s cílem udržet počet trombocytů v rozmezí 50–200 x 109/l. Pacienti byli sledováni do 36. týdne od zahájení terapie, nebo do poklesu destiček pod 50 x 109/l. Do studie byli zařazováni pacienti i se svou současnou léčbou ITP (např. IVIG, anti-D atd.).

Pro účely studie byla definována dlouhodobá odpověď: hodnota PLT nad 50 x 109/l po dobu alespoň 6 týdnů v posledních 8 týdnech léčby bez současné další léčby ITP. Takto definované dlouhodobé odpovědi dosáhlo ve skupině se splenektomií 38 % pacientů léčených romiplostimem a žádný na placebu (p = 0,0013). Ve skupině pacientů bez splenektomie byla dlouhodobá odpověď vyšší: 61 % léčených romiplostimem vs 5 % na placebu (p < 0,001). Celková odpověď byla ve studii se splenektomií 79 % vs 0 a ve skupině bez splenektomie 88 % vs 14 % (p < 0,001).

Průměrná doba trvání odpovědi byla ve studii se splenektomií 13,8 vs 0,8 týdne, ve studii bez splenektomie 15,2 vs 0,2 týdne. Ve studii se splenektomií byla potřebná záchranná léčba u 26 % pacientů léčených romiplostimem oproti 57 % pacientů na placebu (p = 0,0175) a ve studii bez splenektomie to bylo 17 % vs 62 % (p = 0,004). Významně se po dobu léčby v ramenech s romiplostimem v obou studiích snížila spotřeba i. v. imunoglobulinů.

Nejčastějšími nežádoucími vedlejšími účinky byly v obou studiích III. fáze cefalea a únava. Zajímavé je, že se významně nelišil výskyt bolesti hlavy mezi ramenem s romiplostimem a ramenem s placebem (35 % vs 32 %). Závažným nežádoucím účinkem bylo vesměs zhoršení trombocytopenie po vysazení romiplostimu. U jednoho pacienta po splenektomii, který na léčbu romiplostimem neodpověděl, byla zaznamenána zvýšená přítomnost retikulinu v kostní dřeni, která plně vymizela po vysazení terapie, aniž by se u něj objevily jiné známky myeloproliferačního onemocnění. Podobný plně reverzibilní nález byl již dříve popsán v preklinických a klinických fázích zkoušení romiplostimu, a proto se soudí, že tento účinek je vyvolán zvýšenou sekrecí transformujícího růstového faktoru β (TGF-β) megakaryocyty a trombocyty. [32,33]

U dvou pacientů na romiplostimu byla zaznamenána nefatální arteriální trombotická příhoda (cerebrovaskulární ischemie a trombóza a. poplitea). V obou případech šlo o pacienty v pokročilém věku s extenzivní tepennou aterosklerózou v době vstupu do studie, kteří sice odpověděli na léčbu romiplostimem, ale nebylo u nich dosaženo normálního počtu destiček.

Ani v jedné z těchto studií nebyly detekovány protilátky proti romiplostimu nebo endogennímu trombopoetinu.

Výše uvedené studie mají pokračování v otevřené studii, do níž měli možnost vstoupit všichni pacienti z posledně uvedených randomizovaných studií s tím, že pacienti, jimž bylo původně podáváno placebo, měli zahajovací dávku 1 μg/kg s. c., s následnou titrací podle odpovědi, a pacienti již léčení romiplostimem měli jako zahajovací dávku svou poslední dávku z předchozí studie. [34] Maximální povolená dávka romiplostimu ve studii je 10 μg/kg, redukce jiné současné terapie ITP je povolena po dosažení počtu PLT ≥ 50 x 109/l. Interim analýza této pokračující studie byla zveřejněna na konferenci ASH v prosinci 2007. Zatím nejdelší trvání léčby bylo 122 týdnů, z toho 22 pacientů bylo v době analýzy léčeno déle než 96 týdnů. Celkem bylo zahrnuto 137 pacientů.


Obrázek č. 8

ft

Nejčastějšími nežádoucími vedlejšími účinky jiné než krvácivé povahy byly i v této studii mírná nebo středně intenzivní bolest hlavy (31 %), v menší míře únava, průjem, artralgie. Tři pacienti (2,1 %) byli vyřazeni ze studie, protože byl u nich nahlášen závažný nežádoucí účinek, který vedl k trvalému přerušení léčby romiplostimem: 1x vaginální krvácení, 1x zvýšený retikulin v kostní dřeni (stav hodnocen jako myelofibróza), 1x monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS). U dalších 8 pacientů (5,8 %) vedl nežádoucí účinek jen k dočasnému přerušení terapie (3x zvýšený retikulin v kostní dřeni/fibróza, 3x trombotická příhoda, 2x příliš vysoký počet trombocytů). U jednoho pacienta se přechodně vyskytly neutralizační protilátky proti romiplostimu bez klinických důsledků, jež neměly zkříženou reaktivitu s endogenním TPO.

Ze 137 zařazených pacientů 112 (82 %) na léčbu odpovědělo (PLT ≥ 50 x 109/l a nejméně dvojnásobek počáteční hodnoty). Třicet pacientů vstoupilo do studie se současnou jinou terapií ITP, u 13 z nich bylo možno tuto léčbu vysadit, u 6 dalších byla dávka konvenční léčby snížena o více než 25 %.

Závěr

Léčba chronické idiopatické imunitní trombocytopenické purpury je pro hematology stále výzvou; pacienti s chronickou ITP a nízkým počtem destiček jsou vystaveni riziku jak lehkého, tak i fatálního krvácení. Mortalita refrakterní chronické ITP je významná. Imunosupresivně a cytotoxicky zaměřená strategie konvenční terapie refrakterní chronické ITP má často řadu nežádoucích účinků a její účinek je v některých případech sporný, navíc se indikace neopírá o početnější klinické studie. Relativně nový je poznatek, že na patogenezi ITP se podílí významnou měrou také insuficientní trombopoeza. Romiplostim je trombopoezu stimulující látkou, která má velmi příznivý toxický profil a jež prokázala svoji účinnost v léčbě chronické ITP ve dvou randomizovaných studiích. U pacientů, kteří ještě nepodstoupili splenektomii, je možno předpokládat odpověď v 90 %, z pacientů po splenektomii odpovídá na terapii romiplostimem asi 80 %. Zařazení romiplostimu do léčby chronické ITP lze očekávat v nejbližší době.

Literatura

     
  1. Liebman HA, Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Cur Opin Hemat 2007;14:557–73.
  2.  
  3. Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW, et al. J Lab Clin Med 1951;38:1–10.
  4.  
  5. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346:995–1008
  6.  
  7. Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood 1999;94:909–13
  8.  
  9. Imbach P, Kuhne T, Muller D, et al. Childhood ITP: 12 months follow up data from the prospective registry I of the Intercontinental childhood ITP study group (ICIS). Ped Blood Cancer 2006;46:351–56.
  10.  
  11. Portielje JE, Westendrop RGJ, Kluin-Nelemens HC, et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;97:2549–54.
  12.  
  13. Solanilla A, Pasquet J, Viallard J, et al. Platelet associated CD 154 in immune thrombocytopenic puprura. Blood 2005;105:215–18.
  14.  
  15. McMillan R, WangL, Tani P. Prospective evaluation of the immunobead assay for the diagnosis of adult chronic immune thrombocytopenic purpura (ITP). J Thromb Haemost 2003;1:485–91.
  16.  
  17. Webster ML, Sayeh E, Crow M, et al. Relative efficacy of intravenous immunoglobulin G in ameliorating thrombocytopenia induced by anti-platelet GPIIbIIIa versus GPIba antibodies. Blood 2006;108:943–46.
  18.  
  19. de Sauvage FJ, Hass PE, Spenser SD, et al. Stimulation of megakaryocytopoesis and thrombopoiesis by the c-Mpl ligand. Nature. 1994;369:533–38.
  20.  
  21. Ballem PJ, Segal GM, Stratton JR, et al. Mechanisms of thrombocytopenia in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Evidence of both impaired platelet production and increased platelet clearance. J Clin Incest 1987;80:33–40.
  22.  
  23. McMillan R, Wang L, Tomer A, et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by aniplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood 2003;103: 1364–69.
  24.  
  25. George JN, Wolf SH, Raskob GE, at al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Siciety of Hematology. Blood 1996;88:3–40.
  26.  
  27. British Committee for Standards in Hematology General Hematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003;120: 574–96.
  28.  
  29. Godeau B, Provan D, Bussel J. Immune thrombocytopenic purpura in adults. Cor Opin Hemat 2007;14:535–56.
  30.  
  31. Newman GC, Novoa MV, Torero EM, et al. A dose of 75 microg/kg/d of i.v. anti-D increases the platelet count more rapidly and for a longer period of the time than 50 microg/kg/d in adults with immune thrombocytopenic purpura. Br H Haematol 2001;112:1076–78.
  32.  
  33. Kajouri K, Vesely SK, Terrell DR, et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responeses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004;104:2623–34.
  34.  
  35. Bourgeois E, Caulier MT, Delarozee C, et al. Long term follow-up of chronic autoimmune thrombocytopenic purpura refractory to splenectomy: a prospective analysis. Br J Haematol 2003;120:1079–88.
  36.  
  37. Zimmer J, Andres E, Noel E, et al. Current management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura in practice: a cohort study of 201 patients from a single center. Clin Lab Haematol 2004;26:137–42.
  38.  
  39. Vianelli N, Galli M, de Vivo A, et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long term results of 402 cases. Haematologica 2005; 90:72–77.
  40.  
  41. Stasi R, Pagano A, Stipa E, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98:952–57.
  42.  
  43. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic imine thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004;125:232–39.
  44.  
  45. Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J  Hematom 2005;78:275–80.
  46.  
  47. Li J, Yang C, Xia Y, et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoetin. Blood 2001;98:3241–8.
  48.  
  49. Basser RL, O’Flaherty E, Green M, et al. Development of pancytopenia with neutralizing antibodies to thrombopoietin after multicycle chemotherapy supported by megakaryocyte growth and developement factor. Blood 2002;99:2599–602.
  50.  
  51. Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006;355:1672–81.
  52.  
  53. Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. Phase I clinical study of eltrombopag, an oral, non-peptide thrombopoetin receptor agonist. Blood 2007;109:4739–41.
  54.  
  55. Wang B, Nichol JL, Sullivan JT. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628–38.
  56.  
  57. Kumagai Y, Fujita T, Ozaki M, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating peptibody, in healthy Japanese subjects: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2007;47:1489–97.
  58.  
  59. Newland A, Ceulier MT, Kappers-Klunne M, et al. An open- -label, unit dose-finding study of AMG 531, a novel thrombopoiesis-stimulating peptibody, in patients with immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2006;135:547–53.
  60.  
  61. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008; 371:395–403.
  62.  
  63. Kuter DJ, New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;10í: 4607–16.
  64.  
  65. Douglas VK, Tallman MS, Cripe LD, et al. Thrombopoietin administered during induction chemotherapy to patients with acute myeloid leukemia induces transient morphologic changes that may resemble chronic myeloproliferative disorders. Am J Clin Pathol 2002;117:844–50.
  66.  
  67. Bussel JB, Kuter DJ, deWolf JTM, et al. Long-Term Dosing of AMG 531 in thrombocytopenic patients with immune thrombocytopenic purpura: 2-Year Update. ASH 2007, Abstrakt 568.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky