Zkušenosti s chelatační léčbou u myelodysplastického syndromu

Číslo: 3 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Hematologie
Autoři: MUDr. Anna Jonášová
Autoři - působiště: I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění hemopoetické tkáně. Zahrnuje heterogenní skupinu onemocnění, pro něž je charakteristická diskrepance mezi bohatou krvetvorbou a periferní pancytopenií jako následek inefektivní hemopoezy s klinickými projevy anemie, infekce a krvácením.

Úvod

Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění hemopoetické tkáně. Zahrnuje heterogenní skupinu onemocnění, pro něž je charakteristická diskrepance mezi bohatou krvetvorbou a periferní pancytopenií jako následek inefektivní hemopoezy s klinickými projevy anemie, infekce a krvácením. Možná je transformace do akutní leukemie.

Nemocné s MDS dělíme s ohledem na terapeutické intervence na vysoce a nízce rizikové podle mezinárodního prognostického skórovacího systému IPSS (International Prognostic Scoring System), nověji WPSS (WHO-based Prognostic Scoring System). Právě u nemocných s nízkým rizikem je pravděpodobné dlouhodobé přežívání (10 i více let). Hlavním problémem těchto nemocných je více či méně symptomatická anemie. Přes 90 % nemocných s MDS trpí anemií, z toho 50–60 % má anemii těžkou. Téměř 80 % pacientů v průběhu svého onemocnění dostává krevní převody a příbližně u 40 % nemocných jsou bohužel transfuze jedinou možnou terapií. Každá transfuzní jednotka (TU) představuje přísun asi 200–250 mg železa (Fe), což při denní exkreci Fe asi 1–2 mg a nutnosti opakovaných převodů krve vede nevyhnutelně k hromadění Fe v organismu (obrázek 1).


Obrázek č. 1

ft

Na kumulaci Fe u pacientů s MDS se navíc spoluúčastní i zvýšená resorpce jako nespecifická reakce při refrakterní anemii a nadměrné uvolňování Fe z buněk při inefektivní erytropoeze. Na kongresu Americké hematologické společnosti v roce 2008 byla prezentována práce L. Malcovatiho demonstrující nízké hodnoty hepcidinu (hlavní regulátor metabolismu Fe v těle) u nemocných ze skupiny nízce rizikových pacientů s MDS, což má za následek zvýšenou resorpci Fe a větší uvolňování Fe z retikuloendotelu s následnou zvýšenou nabídkou Fe ke kumulaci v cílových orgánech. Nadbytečné intracelulární Fe vede k tvorbě vysoce reaktivních hydroxylových radikálů, které mohou způsobit oxidativní poškození lipidů, proteinů, molekul DNA a vést až ke smrti buňky. Fe se hromadí v orgánech s jejich následným poškozením, vyúsťujícím v některých případech až v selhání jejich funkcí. U nemocných s MDS, u nichž je kardiální postižení velmi častou komorbiditou, stojí poškození myokardu na prvním místě. Selhání srdce je nejčastější neleukemickou příčinou smrti, vyskytující se přibližně u 51 % nemocných s MDS, s větším postižením polytransfundovaných nemocných. [1] Pacienti, kteří obdrží 75 transfuzních jednotek, mohou mít prokazatelná depozita Fe v myokardu.

Při správné chelatační léčbě může být u stávajícího kardiálního onemocnění dosaženo dokonce zvratu. Navíc u nemocných s MDS se selháním krvetvorby je pravděpodobné, že akumulace nadbytečného Fe způsobuje prohloubení inefektivní hemopoezy s následným zhoršením průběhu nemoci. Hromadění intracelulárního Fe vytváří oxidativní stres buňky, prohlubující zvýšenou apoptózu hemopoetických prekursorů. [2,3]


Obrázek č. 2

ft

Přetížení Fe vede u pacientů s MDS nejen ke snížení celkového přežití, ale i ke zhoršení výsledků alogenních transplantací se zvýšenou peritransplantační mortalitou. [4,5] Nepříznivý vliv přetížení železem na celkové přežívání je nejvíce patrný u skupin nemocných s MDS s nízkým rizikem, kteří mají nejdelší přežívání – zvláště u nemocných s refrakterní anemií (RA), refrakterní anemií s prstenčitými sideroblasty (RARS) nebo 5q-syndromem (obrázek 2). Naopak u dobře chelatovaných nemocných s MDS dochází ke zlepšení cytopenie s následnou sníženou potřebou transfuzí, k prodloužení přežívání, a navíc – jak ukazují výsledky retrospektivní kanadské studie (ASH 2007) – možná i ke snížené transformaci do akutní myeloblastické leukemie (AML). [3,6-8] Dvě velké studie porovnávaly přežívání ve skupině chelatovaných nemocných s MDS oproti nechelatovaným s velice přesvědčivými výsledky a velkým rozdílem přežívání (Rose: 115 měsíců oproti 50 měsícům; Leith: 160 oproti 60 měsícům). [7,8] Vzhledem k prognostickému významu přetížení Fe a transfuzní závislosti byly tyto faktory začleněny do nového skórovacího systému WPSS.

Chelatační terapie je zatím jedinou prevencí a terapií nadbytečné akumulace Fe v organismu. Chelátory snižují množství tkáňového Fe, zabraňují jeho hromadění a neutralizují toxické labilní plazmatické Fe (LPI – labile plasma iron). Po vazbě železa na chelátor je toto železo posléze vyloučeno z organismu močí a/nebo stolicí. Cílem chelatační terapie je kontinuální eliminace LPI, které je toxické na celulární úrovni a je vztaženo k hladině NTBI (non-transferrin bound iron, extracelulární Fe), jež se objevuje v plazmě pouze při přetížení Fe a 100% nasycení transferinu. Chelatační terapie u nemocných závislých na transfuzích se stává jejich trvalou chronickou medikací, a je proto nutné, aby byla dobře snášena, jednoduše aplikovatelná, měla co nejméně komplikací a minimální toxicitu.


Obrázek č. 3

ft

Chelatační léčba při myelodysplastickém syndromu

U nemocných s myelodysplastickým syndromem se chelatační terapie užívá již řadu let. Již dlouho a všeobecně je známý deferoxamin (Desferal, registrován v roce 1970). Jde jistě o účinný chelátor Fe, jeho aplikace je však velmi komplikovaná a pro nemocné zatěžující. Vzhledem k minimálnímu poločasu je nutné dlouhodobé infuzní kontinuální podávání.

Časté jsou lokální reakce při podkožní aplikaci. To pro nemocné s MDS se současnou neutropenií a trombocytopenií může znamenat nebezpečí rozvoje velkých hematomů a abscesů v místě vpichů. Intermitentní intravenózní podávání je prakticky bez účinku. Studie PAILLETTE (provedená v minulém roce v ČR) dobře dokumentovala současnou situaci s používáním tohoto léku, který byl použit pouze u 11 % chelatovaných nemocných.

Významným pokrokem je proto uvedení dvou nových perorálních chelátorů železa. Prvním perorálním lékem, používaným v různých zemích především při vrozených anemiích, a zvláště při thalassemia major, byl deferipron (Ferriprox, Apotex). V jiných indikacích, a především u nemocných se selháním krvetvorby, jsou zatím menší zkušenosti. My jsme prezentovali naše zkušenosti s tímto lékem na Olomouckých hematologických dnech 2007 a poté na kongresu European Hematology Association (EHA) 2008.

V naší skupině bylo zahrnuto 50 nemocných s MDS s nízkým rizikem a účinek léčby byl pozorován až u 64 % (30% snížení hladiny ferritinu, 34% stabilizace) a byl závislý na vstupní hodnotě ferritinu (čím nižší, tím vyšší účinek). U 76 % nemocných se vyskytly nežádoucí účinky (jejich výskyt koreloval s dávkou léku) a až u 20 % nemocných jsme zaznamenali neutropenii či agranulocytózu. Výskyt posledně zmiňovaných nežádoucích účinků je právě předmětem diskuse ohledně zavedení tohoto léku do pravidelné chelatační terapie u nemocných s MDS. Ferriprox není v současné době registrován pro užití u pacientů s MDS.

V roce 2008 byl uveden na náš trh nový chelátor deferasirox (Exjade, Novartis). Jde o perorální chelátor s prodlouženým plazmatickým poločasem umožňujícím účinnou chelataci po dobu 24 hodin a aplikaci 1x denně. Účinně snižuje hladiny sérového ferritinu a LPI. [9] Má vysokou afinitu k železu, dobře proniká intracelulárně, Fe je po navázání vylučováno především do stolice. Účinná dávka vedoucí ke snížení celkového Fe v organismu je kolem 20–30 mg/kg/den. Jde o přípravek, který je dobře snášen, možné gastrointestinální obtíže (nauzea, průjem, bolesti břicha) jsou většinou únosné. [10] Opatrnosti je třeba pro možný rozvoj známek poruch renálních funkcí, většinou reverzibilních, a proto se doporučují v prvním měsíci týdenní kontroly hodnot kreatininu. Publikovány již byly výsledky větších studií s použitím deferasiroxu u nemocných s MDS. Dvě největší studie, jejichž výsledky byly prezentovány na konferenci American Society of Hematology 2008, prokazují účinnost tohoto léku. V obou případech ukázalo hodnocení po roce i u nemocných s vysokými vstupními hodnotami ferritinu a těžkou transfuzní dependencí významný pokles ferrtitinu, a zvláště pak již po několikaměsíční terapii normalizaci LPI. [11,12] U nás již byla zahájena terapie tímto lékem, který se jeví – zatím samozřejmě z krátkodobých sledování – jako velice účinný při poměrně nízkém výskytu únosných nežádoucích účinků.


Obrázek č. 4

ft

Chelatační terapii zahajujeme u:

     
  • pacientů s nízkým rizikem MDS (IPSS low nebo intermediate I, WHO – RA, RARS, RCMD, RCMD-RS a 5q-syndrom) (jde o nemocné s předpokládaným prospěchem z této terapie vzhledem k pravděpodobné dlouhé době přežití);  
  •  
  • pacientů závislých na transfuzích;  
  •  
  • pacientů s ferritinem > 1 000 mg/l či jinými známkami významného tkáňového přetížení Fe (event. nemocných s > 20 TU);  
  •  
  • pacientů se stabilní chorobou a bez dalších závažných komorbidit limitujících prognózu;  
  •  
  • kandidátů alogenní transplantace.

Při výběru léků se řídíme indikacemi, které schválil SÚKL, schopnostmi nemocného daný lék snášet, jeho komorbiditami a snášenlivostí daného léčiva.

Jednotlivé přípravky a jejich základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 1.

Jednotlivé chelátory a jejich podávání

Deferoxamin: Doporučená iniciální dávka je 40 mg/ kg/den kontinuální s. c. infuzí po dobu 5 dnů v týdnu. Dávka se upravuje podle hladiny ferritinu a výskytu nežádoucích účinků. Při poklesu ferritinu pod 500 mg/l se aplikace přerušuje. Deferipron: Podává se v dávce 75 mg/kg/den, maximální únosná dávka při malém účinku a dobré snášenlivosti léku je 100 mg/kg/den.

Deferasirox: Iniciální dávka u dospělých je 20 mg/ kg/den podávaná 1x denně. Pokud jde o nemocného s vysokou hladinou ferritinu a větší transfuzní závislostí, to jest nad 4 TU/měsíc, buď zahajujeme dávkou 30 mg/kg/den, nebo na ni rychle přecházíme. Naopak o úvodní dávce 10 mg/kg/den uvažujeme u nemocných s menší závislostí na transfuzích, a to při méně než 2 TU/měsíc a nevysoké hladině ferritinu 1 000–1 500 mg/l.

Jestliže dojde k poklesu ferritinu pod 500 mg/l, je možno terapii přerušit. Cílem je udržovat hladinu ferritinu pod 1 000 mg/l.

Změny dávky deferasiroxu se provádějí s ohledem na účinek léčby a výskyt nežádoucích vedlejších účinků.

Jak již bylo uvedeno, hlavním korelátem přetížení Fe doporučovaným k monitorování nemocných je ferritin. Dále sledujeme další užitečné parametry metabolismu Fe: saturaci transferinu, sérové Fe, vazebnou kapacitu. Vyšetření jater (LIC [liver iron content] – biopsie či magnetická rezonance) nebo vyšetření myokardu (magnetická rezonance T2*) zatím běžně neprovádíme. Jednoduššími metodami, které mohou zachytit poškození srdce, jsou EKG (klidové/zátěžové) pro odhalení poruch rytmu či ECHO pro identifikaci poruch myokardu.

Závěr

Chelatační léčba je jistě nedílnou součástí terapie nemocných s MDS s nízkým rizikem. Negativní vliv zatížení železem a naopak prospěšnost chelatace jsou nyní již dostatečně prokázány četnými velkými studiemi. Nové perorální léky jsou velkým přínosem v této terapii, která může být poměrně bezpečně podávána většině našich nemocných s MDS.

Literatura

     
  1. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, et al. Prognostic factor and life expetancy in MDS classified according WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol 2005; 23:7594–603.  
  2.  
  3. Jensen PD, Heickendorff L, Pedersen B, et al. The effect of iron chelation on haemopoiesis in MDS patients with transfusional iron overload. Br J Haematol 1996;94:288–99.  
  4.  
  5. Jensen PD, Jensen IM, Ellegaard J. Desferrioxamine treatment reduces blood transfusion requirements in patients with myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992;80:121–4.  
  6.  
  7. Malcovati L, Della Porta MG, Cazzola M. Predicting survival and leukemic evolution in patients with MDS. Haematologica 2006;91:1588–90.  
  8.  
  9. Armand P, KimHT, Aleza EP, et al. Prognostic impact of elevated pretransplantation serum ferritin in patients undergoing myeloablative stem cell transplantation. Blood 2007;109:4586–8.  
  10.  
  11. Leith HA. Improving clinical outcome in patients with myelodysplastic syndrome and iron overload using iron chelation therapy. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S7–9.  
  12.  
  13. Leitch HA, Wong DHC, Leger CS, et al. Improved leukemia- -free and overall survival in patients with myelodysplastic syndrome receiving iron chelation therapy: a subgroup analysis. Blood 2007;110:Abstract 1469.  
  14.  
  15. Rose C, Brechignac S, Dreyfus F, et al. Positive impact of iron chelation therapy (CT) on survival in regularly transfused MDS patients. A prospective analysis by the GFM. Blood 2007;110:Abstract 249.  
  16.  
  17. List A, Baer MR, Steensma D, et al. Iron chelation therapy with deferasirox (ICL670) reduces serum ferritin and labile plasma iron (LIP) in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Haematologica 2008;93(Suppl 1):Abstract 0228.  
  18.  
  19. Goldberg SL. Novel treatment options for transfusional iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res 2007;31(Suppl 3):S16–22.  
  20.  
  21. Gattermann N, Schmidt M, Rose CH, et al. Efficacy and safety of deferasirox (Exjade®) during 1 year of Treatment in transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes: results from EPIC trial. Blood 2008;112:Abstract 633.  
  22.  
  23. List AF, Baer MR, Steensma D, et al. Iron chelation with deferasirox (Exjade®) improves iron burden in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Blood 2008;112): Abstract 634.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky