Fixní kombinace perindopril arginin/amlodipin

Číslo: 4 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Kardiologie
Autoři: Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.
1MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.
Autoři - působiště: Centrum pro hypertenzi, III. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha
1 Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

Souhrn

Fixní kombinace perindopril/amlodipin je indikována u mírné, středně těžké i těžké arteriální hypertenze. Na základě výsledků studie ASCOT a nedávno publikované studie ACCOMPLISH se tak zdá, že kombinace inhibitoru ACE a BKK je kombinací volby u arteriální hypertenze.

Charakteristika

Amlodipin je dlouhodobě působící dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů (BKK). Jeho chemický název je 3-ethyl-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylát, sumární vzorec je C20H25ClN2O5 a molekulová hmotnost činí 408,879 g/mol.

Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Chemický název je 1-[2-(1-ethoxykarbonylbutylamino)propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, sumární vzorec je C19H32N2O5 a molekulová hmotnost činí 368,468 g/mol.

Indikace

Fixní kombinace perindopril/amlodipin je indikována u mírné, středně těžké i těžké arteriální hypertenze. Na základě výsledků studie ASCOT a nedávno publikované studie ACCOMPLISH [1] se tak zdá, že kombinace inhibitoru ACE a BKK je kombinací volby u arteriální hypertenze. Fixní kombinace perindopril/amlodipin je dále indikována u stabilní ischemické choroby srdeční (stav po infarktu myokardu, angina pectoris), hypertenze a hypertrofie levé komory srdeční, hypertenze a diabetes mellitus. Potenciální vhodnou indikací je také hypertenze a ischemická choroba tepen dolních končetin.

Mechanismus účinku a farmakodynamika

Systém renin-angiotenzin-aldosteron je základním pilířem regulace tlaku krve (TK), elektrolytové rovnováhy a objemové homeostázy. Základním produktem této osy je angiotenzin II, který působí v lidském organismu na mnoha úrovních. Má silné přímé vazokonstrikční účinky, zvyšuje aktivitu sympatiku a stimuluje uvolňování katecholaminů. Popsané účinky nastávají bez prodlevy a vedou k rychlému vzestupu TK. Ve střednědobém horizontu působí angiotenzin II v ledvinách zvýšení zpětné resorpce natria a uvolňování aldosteronu, čímž se zvyšuje intravaskulární objem. K dlouhodobým nepříznivým účinkům angiotenzinu II patří zvýšená proliferace hladkých svalových buněk, hyperplazie fibroblastů, výsledkem je remodelace myokardu a stěny cévní. [2] Perindopril je proléčivo, které se hydrolyzuje na svůj aktivní metabolit perindoprilát (má přibližně dvakrát větší sílu než enalaprilát), jenž kompetitivně inhibuje syntézu angiotenzinu II z angiotenzinu I a tím blokuje působení angiotenzinu II. [3] Angiotenzin II sice může být produkován také tzv. alternativními cestami (chymáza, t-PA), na druhou stranu ale dochází k hromadění bradykininu, který přispívá k vazodilatačnímu účinku inhibitorů ACE. [4]


Obrázek č. 1

ft

Perindopril, podobně jako ostatní inhibitory ACE, snižuje systémovou vaskulární rezistenci a tím i TK. Současně snižuje i preload a afterload, čímž působí kardioprotektivně (známý je rovněž příznivý vliv na regresi hypertrofie levé komory srdeční u pacientů s hypertenzí [6]). Ovlivnění TK přitom není doprovázeno změnou srdeční aktivity ani změnou senzitivity baroreflexu. V důsledku inhibice ACE v plazmě pozvolna klesá i množství uvolňovaného aldosteronu, což může být provázeno zvýšením plazmatických koncentrací draslíku.

V experimentálních studiích bylo zjištěno, že podávání perindoprilu se podílí na zlepšení oslabené vazodilatace mezenteriálních arteriálních segmentů indukované acetylcholinem. [7] U 15 pacientů s mírným až středně těžkým srdečním selháním pak podávání perindoprilu v dávce 4 mg/den po dobu tří měsíců vedlo k obnovení vazodilatační schopnosti periferních cév na paži (hodnoceno pomocí dopplerovské ultrasonografie). [8] U sedmi pacientů, kteří byli připravováni k provedení koronárního bypassu, bylo podávání perindoprilu 4 mg po dobu 5 týdnů kromě snížené plazmatické i vaskulární aktivity ACE spojeno též se zvýšením exprese angiotenzinových receptorů AT2 (o 80 % oproti výchozímu stavu) a zvýšením exprese NO syntázy. [9]

Vedle kardioprotektivních účinků jsou v souvislosti s podáváním inhibitorů ACE zmiňovány rovněž vlastnosti nefroprotektivní, neboť aplikace těchto látek zlepšuje perfuzi ledvin za současného snížení renální vaskulární rezistence, a to jak ve vas afferens, tak i ve vas efferens, v důsledku čehož se zvyšuje stupeň glomerulární filtrace.

Amlodipin působí jako blokátor kalciových kanálů v depolarizovaných buňkách, přičemž za fyziologického pH se vyskytuje v ionizované podobě. Při nižších hodnotách pH, které jsou typické pro zánět či ischemii, se tak snadněji a ve zvýšené míře váže na své receptory. V porovnání s verapamilem je mu vlastní predominantní ovlivnění periferních cév, podobně jako např. u prvogeneračního nifedipinu. [10]


Obrázek č. 2

ft

Amlodipin v dávkách 5–20 mg významně snižuje systolický, diastolický a střední arteriální TK i systémovou rezistenci cév. U pacientů se stabilní anginou pectoris vyvolává pokles afterloadu a zesiluje činnost srdce jako pumpy. [10]

Farmakokinetické vlastnosti

Perindopril se po perorálním podání velmi dobře vstřebává, přičemž maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně po jedné hodině. Poměrně rychle se však metabolizuje na aktivní látku perindoprilát, jehož maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy za 3–4 hodiny; vazba na bílkoviny se přitom pohybuje okolo 10–20 % (perindopril: 60 %). Distribuční objem dosahuje hodnoty 0,16 l/kg (perindopril: 0,22 l/kg). Eliminace probíhá ledvinami, s poločasem 3–10 hodin (perindopril: 0,8–1 h). Disociace jeho vazby s ACE však poukazuje na podstatně delší účinek, respektive poločas aktivity, a sice až 25 hodin. [11,12]


Obrázek č. 3

ft

Perindopril arginin je oproti doposud užívané formě erbuminu (tert-butylaminu) přibližně o 50 % stabilnější, z čehož plyne i prodloužení možné doby skladovatelnosti (ze 2 na 3 roky). Bioekvivalenční studií bylo prokázáno, že perindopril arginin v dávkách 5–10 mg/den odpovídá 4–8 mg/den perindoprilu ve vazbě s tert-butylaminem. Mezi oběma formami nebyl přitom zjištěn jakýkoliv rozdíl ve smyslu farmakokinetiky a účinnosti či snášenlivosti. Dotazovaní pacienti (n = 120) pozitivně hodnotili i nový způsob balení (lékovka namísto blistru). [13,14]

Biologická dostupnost amlodipinu se po perorálním podání pohybuje v rozmezí 60–65 %, přičemž absorpce není jakkoliv ovlivněna současným příjmem potravy. Průměrně dosahované plazmatické koncentrace u pacientů s hypertenzí se pohybují v rozmezí 5 až 15 ng/ml, přičemž maximální plazmatické koncentrace bývá obvykle dosaženo s odstupem 6–9 hodin. Hodnota AUC se pohybuje v rozmezí 123 až 238 ng/ml/h. [10,15]

Po vstřebání se amlodipin váže na bílkoviny plazmy z 93–98 %, přičemž je současně bohatě distribuován do tkání. Hodnota distribučního objemu tak dosahuje 21 l/kg. V játrech je oxidován a deaminován nebo podléhá deesterifikaci na 5-methoxykarbonylové skupině. Jeho metabolity jsou neaktivní. Vylučován je převážně ledvinami (cca 60 %), kdy v původní podobě je vyloučeno 5–10 %. Celková tělesná clearance odpovídá 7 ml/min/kg, biologický poločas eliminace je 35–50 hodin. [15]


Obrázek č. 4

ft

Kombinace perindoprilu a amlodipinu je tedy výhodná svým dlouhodobým, 24hodinovým působením. Trough-to-peak poměr perindoprilu se pohybuje mezi 87–100 % a amlodipinu mezi 80–83 %. [27]

Klinické zkušenosti

Perindopril i amlodipin jsou velmi účinnými antihypertenzivy, která mají díky svým farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem (viz výše) dostatečný 24hodinový antihypertenzní účinek. [16-17] Perindopril jako inhibitor ACE a v menší míře také amlodipin jako zástupce BKK mají i metabolicky výhodné působení, neboť snižují riziko vzniku diabetes mellitus. [16-19] Obě látky byly vyzkoušeny u celé řady zajímavých a klinicky významných studií, jejichž výčet přesahuje rámec tohoto sdělení. Příznivé účinky perindoprilu byly dokumentovány u více než 50 000 nemocných s různými diagnózami (hypertenze, ICHS, stav po CMP, diabetes mellitus) (obrázek 2) v celé řadě studií, jako byly EUROPA, PROGRESS, ASCOT, ADVANCE, PREAMI, PEP CHF. [20] Zde podrobněji zmiňujeme jen ty, u kterých byl podáván perindopril v kombinaci s BKK (amlodipinem).

Studie EUROPA zkoumala kardioprotektivní účinek perindoprilu u pacientů se stabilizovanou formou ICHS. [21] Léčba perindoprilem přidaným ke standardní léčbě v porovnání s placebem významně snížila výskyt primárního sledovaného ukazatele (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, srdeční zástava). V nedávné retrospektivní analýze výsledků studie EUROPA byly hodnoceny účinky přidání perindoprilu k BKK oproti léčbě samotným perindoprilem či samotným BKK u pacientů se stabilizovanou ICHS. [22]

Primární kombinovaný sledovaný ukazatel byl shodný jako ve studii EUROPA. Přidání perindoprilu k BKK vedlo k významnému snížení primárního kombinovaného ukazatele o 35 % (RR: 0,645; p = 0,0147) (obrázek 3).


Obrázek č. 5

ft

Výskyt tohoto ukazatele byl v jednotlivých skupinách následující: perindopril + BKK 4,89 %, perindopril bez BKK 6,58 %, BKK bez perindoprilu 7,45 %. Přidání perindoprilu k BKK významně snížilo i celkovou mortalitu, a to o 46 % ve srovnání s pacienty léčenými BKK bez přidání perindoprilu (RR: 0,54; p = 0,01). Výsledky subanalýzy studie EUROPA tak ukázaly, že přidání perindoprilu k BKK snižuje u nemocných se stabilizovanou formou ICHS celkovou mortalitu i kombinovaný výskyt kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu a srdeční zástavy [23] (tabulka 1). Tyto výsledky svědčí pro synergické působení mezi perindoprilem a BKK.

Studie ASCOT-BPLA byla mezinárodní multicentrická randomizovaná studie, jež zahrnovala 19 257 nemocných s arteriální hypertenzí ve věku 40–79 let s přítomností nejméně tří rizikových faktorů pro ICHS. [23] Na konci studie byly více než 3/4 nemocných (78 %) léčeny kombinovanou léčbou. Cílem studie bylo porovnat účinnost kombinované léčby hypertenze (atenolol + bendroflumethiazid versus amlodipin + perindopril) na výskyt nefatálních infarktů myokardu a fatálních případů ICHS.

Po 5,5 letech sledování vedla léčba založená na amlodipinu a perindoprilu ve srovnání s atenololem a bendroflumethiazidem k nižšímu výskytu primárních sledovaných parametrů (429 vs 474; HR: 0,90; p = 0,1052), k nižšímu výskytu fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod (327 vs 422; HR: 0,77; p = 0,0003), kardiovaskulárních (KV) příhod celkem a KV výkonů (1 362 vs 1 602; HR: 0,84; p = 0,0001) a k nižší celkové mortalitě (738 vs 820; HR: 0,89; p= 0,025) i kardiovaskulární mortalitě (HR: 0,76; p = 0,001) (obrázek 4).


Obrázek č. 6

ft

Výskyt nových případů diabetes mellitus byl rovněž nižší při léčbě založené na amlodipinu a perindoprilu (567 vs 799; HR: 0,70; p = 0,0001). [23] Tabulka 2 sumarizuje hlavní výsledky studie ASCOT-BPLA. Léčba amlodipinem a perindoprilem vedla i k významnému snížení výskytu nestabilní anginy pectoris o 32 % (p = 0,01) a ischemické choroby dolních končetin o 35 % (p = 0,0001).

Výsledky studie ASCOT-BPLA tak podobně jako subanalýza studie EUROPA svědčí pro synergické působení perindoprilu a BKK (amlodipinu). Potenciální mechanismus tohoto synergického působení částečně objasňuje podstudie ASCOT-BPLA, studie CAFE (Conduit Artery Function Evaluation), do které bylo zařazeno 2 073 pacientů. [24]

Studie CAFE je zajímavá tím, že sledovala jak periferní TK (měřený na a. brachialis), tak i centrální (aortální) TK, který byl nepřímo měřen standardní metodou přístrojem Sfygmocor. Kombinovaná léčba vedla k porovnatelnému snížení periferního TK, avšak centrální systolický a pulsní TK v aortě byl signifikantně nižší u nemocných léčených perindoprilem a amlodipinem – o 4,3 mm Hg, resp. 3,0 mm Hg (obrázek 5). Zdá se tak, že různá antihypertenziva či jejich kombinace mohou mít rozdílný účinek na ovlivnění periferního a centrálního TK.


Obrázek č. 7

ft

Potenciální mechanismy aditivního účinku/synergie fixní kombinace perindopril/amlodipin

Kombinace perindoprilu/amlodipinu má významné aditivní působení na snížení TK, neboť každá komponenta ovlivňuje jiné patofyziologické mechanismy. Obě komponenty mají navíc delší biologický poločas eliminace, a tedy i dlouhotrvající účinek, přesahující 24 hodin. Nedávná metaanalýza antihypertenzního účinku monoterapie v porovnání s dvojkombinací antihypertenziv přesvědčivě prokázala výhodnost kombinování dvou látek z různých tříd oproti zvyšování dávek jednoho antihypertenzního léku. [25] Aditivní antihypertenzní účinek u kombinace byl přibližně 5x vyšší! [25]

Antihypertenzní účinek kombinace perindopril/amlodipin byl ověřen kromě rozsáhlé mortalitní studie ASCOT i nedávnou otevřenou prospektivní multicentrickou studií STRONG. [26] Do této studie bylo zařazeno 1 250 nemocných s arteriální hypertenzí (33 % nově diagnostikovaná hypertenze, 67 % již léčená hypertenze), kteří byli léčeni perindoprilem 4 mg/amlodipinem 5 mg 1x denně po dobu 60 dnů. Průměrný pokles TK po léčbě byl pozoruhodný a činil –42/–23 mm Hg (p = 0,00001)! Cílových hodnot TK bylo dosaženo u 66 % nemocných, z toho u 68 % dosud neléčených nemocných a u 60 % pacientů dříve neuspokojivě léčených monoterapií. [26] Léčba byla velmi dobře snášena.

Kromě vlastního významného antihypertenzního účinku se na potenciálním synergickém působení fixní kombinace perindopril/amlodipin mohou podílet i další mechanismy [27] (podrobně viz tabulka 3).

Kombinace obou složek vede k nižší tvorbě otoků, [27] které jsou relativně častěji pozorovány při léčbě dihydropyridinovými BKK. Tato skutečnost může přispívat i ke zvýšené adherenci k léčbě.


Obrázek č. 8

ft

Bezpečnost a snášenlivost

Nežádoucí účinky se neliší od těch, které se vyskytují při samostatném užívání jednotlivých složek, jen výskyt otoků je menší. Mezi nežádoucí účinky patří únava, závratě, bolesti hlavy, návaly, nauzea, bolesti břicha, dyspepsie, kašel, palpitace, periferní otoky, kožní alergická reakce.

Kontraindikacemi podávání přípravku jsou přecitlivělost na jednotlivé složky (např. kašel po inhibitorech ACE apod.), angioneurotický edém v anamnéze, závažná hypotenze, šokové stavy, srdeční selhání po akutním infarktu myokardu, obstrukce výtokové části levé komory srdeční. Užívání přípravku se během prvního trimestru těhotenství nedoporučuje, během druhého a třetího trimestru je kontraindikováno. Užívání u kojících žen se nedoporučuje.

Lékové interakce

Vzhledem k hypotenznímu působení perindoprilu lze očekávat synergický účinek s diuretiky, a proto je při jejich současném podávání nutné počítat s rizikem významné hypotenze, a to zejména na začátku léčby. V případě kalium šetřících diuretik je třeba mít na zřeteli i riziko možné hyperkalemie v důsledku inhibice aldosteronu.

V souvislosti s užíváním nesteroidních antiflogistik je nutné myslet na jejich příznivý vliv na zpětnou absorpci sodíku v tubulárním systému ledviny, čímž se v důsledku takto indukované retence tělesných tekutin může snížit účinnost prakticky jakéhokoliv antihypertenziva. Naopak k zesílení antihypertenzního účinku může dojít při současném užívání tricyklických antidepresiv či některých antipsychotik. V literatuře bývá popisována zhoršená exkrece lithia, nicméně tento vztah je popisován v souvislosti s celou skupinou inhibitorů ACE. [27] Vzhledem k diskutovanému vlivu inhibitorů ACE na hodnoty glykemie je třeba pomýšlet na možnou interakci se všemi antidiabetiky, a to ve smyslu hypoglykemizujícího účinku. [28]

V souvislosti s amlodipinem, podobně jako u ostatních BKK, je zcela zřejmá kontraindikace současného podání s dantrolenem vzhledem k povaze mechanismu účinku obou léků. Vzhledem ke schopnosti amlodipinu ovlivňovat aktivitu cytochromu P-450 je třeba zvýšené opatrnosti při současném podávání jak s jeho induktory (rifampicin, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, třezalka tečkovaná aj.), které může vést ke snížení plazmatické koncentrace amlodipinu, tak i s inhibitory (např. azolová antimykotika či grepová šťáva), jež naopak jeho plazmatickou koncentraci mohou zvýšit. [30,31]

Dávkování

Fixní kombinace perindopril/amlodipin je k dispozici v následujících silách: 5 mg/5 mg, 5 mg/10 mg, 10 mg/5 mg a 10 mg/10 mg.

Obvyklá dávka je 1 tbl. denně ráno před jídlem. U pacientů s poruchou funkce ledvin lze přípravek podávat při clearance kreatininu nad 60 ml/min, v případě clearance kreatininu pod 60 ml/min je nutná redukce jednotlivých dávek. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Bezpečnost a účinnost podávání fixní kombinace perindopril/amlodipin u dětí a mladistvých nebyla stanovena.

Závěr

Fixní kombinace dvou antihypertenzních léků zlepšuje adherenci/compliance pacientů k léčbě a vede tak i ke zlepšení kontroly hypertenze. Data z posledních velkých klinických studií indikují, že dvojkombinace inhibitoru ACE a déle působícího blokátoru kalciových kanálů je v současné době preferovanou modalitou kombinační léčby arteriální hypertenze, vedoucí ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Fixní kombinace perindopril arginin/amlodipin je indikována u všech stupňů arteriální hypertenze (mírná, středně těžká, těžká) s nízkým i vysokým KV rizikem. Díky významnému antihypertenznímu účinku, velkému množství důkazů ze studií a velmi dobré snášenlivosti může častější používání fixní kombinace perindopril arginin/amlodipin zlepšit neuspokojivou kontrolu hypertenze a potenciálně i prognózu našich pacientů s hypertenzí.

Literatura

     
  1. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high risk patiens. N Engl J Med 2008;359:2417–28.  
  2.  
  3. Song JC, White CM. Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin Pharmacokinet 2002;41:207–24.  
  4.  
  5. Salvetti A. Newer ACE inhibitors. A look at the future. Drugs 1990;40:800–28.  
  6.  
  7. Harder S, Thurmann PA, Ungethum W. Single dose and steady state pharmacokinetics and pharmacodynamics of the ACE-inhibitor imidapril in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1998;45:377–80.  
  8.  
  9. Su JB, Barbe F, Crozatier B, Campbell DJ, et al. Increased bradykinin levels accompany the hemodynamic response to acute inhibition of angiotensin-converting enzyme in dogs with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:700–10.  
  10.  
  11. Eichstadt HW, Felix R, Langer M, et al. Use of nuclear magnetic resonance imaging to show regression of hypertrophy with ramipril treatment. Am J Cardiol 1987;59:98D–103D.  
  12.  
  13. Mulder P, Devaux B, el Fertak L, et al. Vascular and myocardial protective effects of converting enzyme inhibition in experimental heart failure. Am J Cardiol 1995;76:28E–33E.  
  14.  
  15. Jeserich M, Pape L, Just H, et al. Effect of long-term angiotensin-converting enzyme inhibition on vascular function in patients with chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1995;76:1079–82.  
  16.  
  17. Zhuo JL, Mendelsohn FA, Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT(1) receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertension 2002;39:634–8.  
  18.  
  19. Abernethy DR. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Cardiology 1992;80(Suppl 1):31–6.  
  20.  
  21. Macfadyen RJ, Lees KR, Reid JL. Perindopril. A review of its pharmacokinetics and clinical pharmacology. Drugs 1990; 39(Suppl 1):49–63.  
  22.  
  23. Devissaguet JP, Ammoury N, Devissaguet M, et al. Pharmacokinetics of perindopril and its metabolites in healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol 1990;4:175–89.  
  24.  
  25. Telejko E. Perindopril arginine: benefits of a new salt of the CE inhibitor perindopril. Curr Med Res Opin 2007;23:953–60.  
  26.  
  27. Grundmann M. Perindopril arginin – nová sůl inhibitoru ACE perindoprilu. Farmakoterapie 2007;3:308–12.  
  28.  
  29. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Am Heart J 1989;118:1100–3.  
  30.  
  31. Widimský J jr, Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů arteriální hypertenze – verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008;1:K3–23.  
  32.  
  33. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105–87.  
  34.  
  35. Remuzzi G, Macia M, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic renal disease in type 2 diabetes: the BENEDICT study. J Am Soc Nephrol 2006;17(4 Suppl 2):S90–7.  
  36.  
  37. Yusuf, S, Sleight P, Pogue J, et al, for The Heart Outcomes Prevention Evaluation study investigators. Effects of an angiotensin converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342;145–53.  
  38.  
  39. Brugts JJ, et al. The consistency of the treatment effect of an angiotensin-converting enzyme-inhibitor-based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials comparing perindopril-indapamide vs. placebo. Eur Heart J 2009;30:1385–1394.  
  40.  
  41. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782–8.  
  42.  
  43. Bertrand ME on behalf of the EUROPA Executive Committee. Synergistic effect of perindopril and calcium channel blockers in prevention of cardiac events and death in coronary artery disease patients- analysis from the EUROPA study. Abstract /přednáška Mnichov 2008, Evropský kardiologický kongres.  
  44.  
  45. Poulter NR fot the ASCOT investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rate noted in the the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005;366:907–13  
  46.  
  47. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes. Circulation 2006;113:1213–25.  
  48.  
  49. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapyin reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials. Am J Med 2009; 122:290–300.  
  50.  
  51. Bahl VK, Jadhav UM, Thacker HP. Management of hypertension with the fixed combination of perindopril and amlodipine in daily clinical practise. Results from the STRONG Prospective, Observational, Multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2009;9:135–42.  
  52.  
  53. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and stable coronary artery disease: clinical evidence for fixed-combination perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin2008;24:3543–57.  
  54.  
  55. Teitelbaum M. A significant increase in lithium levels after concomitant ACE inhibitor administration. Psychosomatics 1993;34:450–53.  
  56.  
  57. Todd PA, Fitton A. Perindopril. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1991;42:90–114.  
  58.  
  59. Ma B, Prueksaritanont T, Lin JH. Drug interactions with calcium channel blockers: possible involvement of metabolite-intermediate complexation with CYP3A. Drug Metab Dispos 2000;28:125–30.  
  60.  
  61. Katoh M, Nakajima M, Shimada N, Yamazaki H, Yokoi T. Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by 1,4-dihydropyridine calcium antagonists: prediction of in vivo drug-drug interactions. Eur J Clin Pharmacol 2000;55:843–52.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky