Linezolid

Číslo: 4 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Profily léčiv
Obor: Antibiotika
Autoři: MUDr. Pavel Dlouhý
Autoři - působiště: Infekční oddělení Masarykovy nemocnice, Ústí nad Labem

Souhrn

Linezolid je syntetické antibiotikum ze skupiny oxazolidinonů, které je účinné zejména proti grampozitivním bakteriím včetně rezistentních kmenů (MRSA, VRE, VISA, rezistentní koaguláza-negativní stafylokoky a pneumokoky rezistentní k penicilinu). ATC kód je J01XX08, jedná se o dosud jediné komerčně dostupné léčivo z této nové antibiotické třídy inhibitorů proteosyntézy.

Charakteristika

Linezolid je syntetické antibiotikum ze skupiny oxazolidinonů, které je účinné zejména proti grampozitivním bakteriím včetně rezistentních kmenů (MRSA, VRE, VISA, rezistentní koaguláza-negativní stafylokoky a pneumokoky rezistentní k penicilinu). ATC kód je J01XX08, jedná se o dosud jediné komerčně dostupné léčivo z této nové antibiotické třídy inhibitorů proteosyntézy. [1]

Linezolid je chemicky N-([S]-[3-[3-fluoro-4-morfolinofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl)acetamid. Jeho sumární vzorec je C16H20FN3O4, molekulová hmotnost činí 337,35 g/mol. Linezolid je rozpustný ve vodě při pH v rozmezí 5–9. Vodní roztok o koncentraci 2 g/l je stabilní při teplotách 25 °C, 4 °C i –20 °C nejméně 3 měsíce.

Mechanismus účinku a farmakodynamika

Linezolid se váže na ribosomální podjednotku 50S a brání tvorbě tzv. iniciačního komplexu na počátku proteosyntézy. [2] Iniciační krok proteosyntézy spočívá ve vytvoření trojdílného ribosomálního komplexu složeného z N-formylmethionyl-tRNA, mRNA a 70S podjednotky ribosomu. Linezolid brání vazbou na 23S peptidyltransferázové centrum 50S ribosomální podjednotky spojení ribosomálních podjednotek 50S a 30S s mRNA a tRNA a vytvoření 70S iniciačního komplexu. Tento komplex je přitom nezbytný pro zahájení translačního procesu a syntézu proteinů v bakteriální buňce.

Unikátní mechanismus účinku oxazolidinonů odlišuje tuto třídu antibiotik od ostatních inhibitorů proteosyntézy – tetracykliny, aminoglykosidy, makrolidy, linkosamidy a streptograminy zasahují až v její další fázi, v tzv. elongačním cyklu. Vznik zkřížené rezistence mezi těmito antibiotiky a linezolidem je proto nepravděpodobný.

Antimikrobiální spektrum linezolidu (tabulka 1) zahrnuje především grampozitivní bakterie:

     
  • Staphylococcus aureus včetně kmenů rezistentních k methicillinu (MRSA), kmenů intermediárně citlivých k vancomycinu, resp. glykopeptidům (VISA, resp. GRSA), a kmenů rezistentních k vancomycinu, resp. glykopeptidům (VRSA, resp. GISA);  
  •  
  • koaguláza-negativní stafylokoky;  
  •  
  • Enterococcus faecalis a Enterococcus faecium včetně kmenů rezistentních k vancomycinu (VRE);  
  •  
  • Streptococcus pneumoniae včetně kmenů rezistentních k penicilinu, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae;  
  •  
  • Bacillus spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi.

Linezolid je účinný proti anaerobním bakteriím: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., ve vyšších koncentracích také proti Prevotella spp. a Bacteroides spp.

Antimikrobní aktivita linezolidu byla prokázána in vitro také proti atypickým patogenům Chlamydia spp. a Mycoplasma spp., Legionella spp., dále proti Mycobacterium spp. včetně multirezistentních kmenů.

Naopak neúčinný je linezolid proti všem enterobakteriím, Pseudomonas spp. a ostatním nefermentujícím gramnegativním tyčinkám včetně Acinetobacter spp. Přirozená rezistence gramnegativních bakterií je založena na přítomnosti efluxní pumpy, odstraňující účinně linezolid z bakteriální buňky.

Mezinárodní standardy stanovují pro interpretaci výsledků vyšetření minimální inhibiční koncentrace (MIC) tyto hraniční hodnoty (breakpointy): za kmeny citlivé k linezolidu se u stafylokoků považují ty, jejichž MIC je 4 &mikro;g/ml a nižší, u streptokoků a enterokoků 2 &mikro;g/ml a nižší, enterokoky s MIC rovnající se 4 &mikro;g/ml se označují za intermediárně citlivé a s MIC 8 &mikro;g/ml za rezistentní. [3]

V postmarketingových studiích monitorujících rezistenci k linezolidu byly zachyceny rezistentní izoláty mezi stafylokoky, enterokoky a viridujícími streptokoky pouze sporadicky. Rezistence k linezolidu vzniká nejčastěji genovou mutací G2576T, kdy je guanin nahrazen thymidinem v páru 2576 v genu pro 23S ribosomální RNA.

Program ZAAPS sleduje vývoj rezistence grampozitivních patogenů k linezolidu ve 23 státech Ameriky, Evropy, Asie a Austrálie. V roce 2007 bylo vyšetřeno 5 591 mikroorganismů (3 000 izolátů S. aureus, z toho 38,2 % MRSA, 716 izolátů koaguláza-negativních stafylokoků, 906 kmenů enterokoků, 452 kmenů S. pneumoniae, 155 viridujících streptokoků, 362 β-hemolytických streptokoků). Hodnoty MIC (hodnoty MIC50 a MIC90 při 1 a 2 mg/ml) se od roku 2002 nezměnily. Všechny vyšetřené streptokoky byly citlivé, raritní byla rezistence u S. aureus (0,03 %), koaguláza-negativních stafylokoků (0,28 %) a enterokoků (0,11 %). Izoláty rezistentní k linezolidu byly zachyceny v Irsku, Itálii, Brazílii a Číně (celkem 9 kmenů), absolutní počet se oproti roku 2006 nezvýšil. Byl detekován jediný mechanismus rezistence s mutací G2576T. Bylo popsáno klonální šíření od pacienta k pacientovi v jednom italském centru. Linezolid si podle programu ZAAPS zachoval také v roce 2007 vynikající aktivitu proti monitorovaným grampozitivním patogenům, přesahující 99,8 %. [4]

Vyšší pravděpodobnost záchytu linezolid-rezistentních kmenů je u koaguláza-negativních stafylokoků a druhu Enterococcus faecium, při léčbě trvající déle než 6 týdnů, při přítomnosti cizího tělesa (protézy) a při nedodržení hygienických pravidel. [5,6]

Na zvířecím modelu bylo prokázáno, že parametrem, který nejlépe koreluje s účinností linezolidu, je doba, po kterou zůstává koncentrace antibiotika nad MIC. V klinické studii s 240 pacienty s různými grampozitivními infekcemi bylo dosaženo optimálního účinku, pokud byla plazmatická koncentrace linezolidu nad MIC po dobu delší než 85 % dávkovacího intervalu nebo pokud byl poměr AUC/MIC ≥ 100.


Obrázek č. 1

ft

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost perorálně podaného linezolidu dosahuje prakticky 100 %. Není proto třeba měnit dávku při přechodu z nitrožilního na perorální podávání. Po perorálním podání se linezolid vstřebává rychle, maximální plazmatické koncentrace (cmax) je dosaženo do dvou hodin. Vstřebávání není ovlivněno současným podáním jídla. Při perorálním podávání 600 mg dvakrát denně byly v rovnovážném stavu dosaženém od druhého dne zjištěny průměrné hodnoty cmax a cmin 21,2 a 6,15 mg/l. Po i. v. podání 600 mg dvakrát denně byly zjištěny průměrné hodnoty cmax a cmin 15,1 a 3,68 mg/l (tabulka 2a).1


Obrázek č. 2

ft

Distribuce

Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých osob 40–50 l, což se přibližuje celkové tělesné vodě. Na plazmatické proteiny je vázáno v průměru pouze 31 % linezolidu, a to bez závislosti na jeho koncentraci (tabulka 2b).

Linezolid výborně a rychle proniká do mnoha tkání. Vysokých koncentrací dosahuje v alveolární tekutině v plicích – až 415 % plazmatických koncentrací, v puchýři při kožním zánětu 104 %, ve svalu 94 %, v likvoru 71 %, v peritoneálním dialyzátu 61 % a v kosti 60 %. [7-9] Dosažené koncentrace v uvedených tkáních převyšují MIC klinicky významných grampozitivních patogenů včetně MRSA, VRE a rezistentních pneumokoků.


Obrázek č. 3

ft

Metabolismus

Linezolid je v játrech neenzymaticky oxidován na dva inaktivní metabolity, z nichž kapacita konverze na hydroxyethylglycin je limitující pro clearance linezolidu. Metabolismus linezolidu není závislý na cytochromu P-450 ani tento cytochrom neinhibuje.

Eliminace

Linezolid je vylučován převážně (asi z 80 %) ledvinami: 30 % v nezměněném stavu, 50 % ve formě metabolitů. Renální clearance linezolidu je průměrně 30 ml/min. U pacientů s renální insuficiencí nedochází k akumulaci linezolidu v organismu; jsou zadržovány jeho metabolity, což zřejmě nemá klinický význam, a proto u těchto pacientů není nutná redukce dávky. [10] Stolicí se vylučuje asi 8 % linezolidu ve formě metabolitů, aktivní látka nebyla ve stolici prakticky prokázána. Plazmatické koncentrace linezolidu stoupají u nemocných s mírnou a středně těžkou jaterní insuficiencí (Child-Pugh klasifikace A a B), ani zde se redukce dávky nevyžaduje. Biologický poločas eliminace je asi 5 hodin, což umožňuje 12hodinový dávkovací interval. [11]

Farmakokinetické charakteristiky nejsou ovlivněny vysokým věkem, pohlavím, obezitou ani pobytem na JIP. [12] Ani v těchto speciálních situacích proto není třeba upravovat dávkování. Linezolid je při hemodialýze odstraněn ze 30 %, po skončení dialýzy se proto přidává jedna dávka. V průběhu kontinuálních eliminačních metod (CVVH, CVVHD) klesají plazmatické koncentrace linezolidu během několika hodin na neúčinné hodnoty; u pacientů léčených těmito metodami může být standardní dávkování nedostatečné. [13]

Klinické zkušenosti

Linezolid u nozokomiálních pneumonií

Rubinsteinová a spol. randomizovali pacienty s nozokomiální pneumonií do skupiny empiricky léčené linezolidem (600 mg dvakrát denně; n = 203), nebo vancomycinem (1 g dvakrát denně; n = 193), vždy v kombinaci s 1 g aztreonamu k pokrytí gramnegativních patogenů. [14] Mezi oběma skupinami nebyly statisticky významné rozdíly z hlediska klinického zlepšení ani mikrobiologické eradikace. Wunderink s Koleffem ve volném pokračování studie se stejným protokolem randomizovali dalších 321, resp. 302 pacientů a následně provedli metaanalýzu souhrnu výsledků obou souborů. [15-17] MRSA jako etiologické agens pneumonie byl identifikován celkem u 160 pacientů (16 %). Ve skupině léčené linezolidem (n = 75) bylo ve srovnání s vancomycinem (n = 80) pozorováno častěji zlepšení klinického stavu (59 % vs 35,5 %; p < 0,01) a snížení mortality (přežití 80,6 % vs 63,5 %; p = 0,03). Příznivě se zde pravděpodobně uplatňuje výjimečná farmakokinetika linezolidu, který dosahuje vysoké koncentrace v alveolárním filmu a v bronchoalveolární tekutině. Mezi skupinami nebyly pozorovány rozdíly ve výskytu trombocytopenie, která bývá uváděna jako nežádoucí účinek déletrvající terapie linezolidem.

Standardem léčby pneumonií vyvolaných MRSA byl až dosud vancomycin. Jeho klinická účinnost byla často nižší, než by odpovídalo dobré citlivosti kmenů in vitro. U řady pacientů není zřejmě dosaženo při běžném dávkování ve dvanáctihodinovém intervalu účinné koncentrace antibiotika v plicích. V léčbě pneumonií vyvolaných MRSA nabízí linezolid účinnější alternativu oproti vancomycinu při srovnatelném výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

V další studii, v níž byl linezolid porovnáván v léčbě grampozitivních infekcí s teicoplaninem, pozorovali autoři rovněž vyšší účinnost linezolidu (95,5 % vs 87,6 %, p = 0,005). [18] Linezolid byl účinnější v podskupině pacientů s bakteriemií (88,5 % vs 56,7 %; p = 0,009). Vyšší účinnost v podskupině nemocných s pneumonií nebyla statisticky významná (96,2 % vs 92,9 %). Léčba teicoplaninem byla spojena s nižším výskytem nežádoucích vedlejších účinků (17 % vs 30 %; p = 0,002), a to zejména gastrointestinálních (1,9 % vs 13 %; p = 0,001). K vysazení léčby však došlo obdobně často v obou skupinách (3,7 % vs 4,7 %). Použití linezolidu umožnilo zkrácení délky nitrožilní léčby na 6,7 dne ve srovnání s 9,5 dne u teicoplaninu, což přineslo úsporu 8 556 USD na jednoho pacienta. [19]

Linezolid u infekcí kůže a měkkých tkání

Účinky linezolidu u komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání byly porovnávány s oxacillinem [20] a s vancomycinem. [21] Studie s vancomycinem zahrnovala 1 200 pacientů s diagnózami celulitida (46,4 %), velké kožní abscesy (25,8 %) a infikované chirurgické rány (10,8 %). Nejčastějšími původci byly MRSA (42 %), kmeny S. aureus citlivé k methicillinu (29 %) a koaguláza-negativní stafylokoky (8 %). Linezolid byl stejně účinný jako vancomycin, signifikantně lepší byl ve skupině s velkými kožními abscesy a ve skupině s infekcí MRSA, kde bylo také významně častěji dosaženo eradikace infekčního agens linezolidem než vancomycinem. Polovina pacientů v linezolidové skupině byla od samého počátku léčena perorálně, výsledky léčby se nelišily od druhé poloviny nemocných, jejichž léčba byla zahájena intravenózně.

U pacientů s grampozitivní infekcí chirurgické rány bylo linezolidem dosaženo stejného podílu vyléčených jako ve skupině léčené vancomycinem. [22] Signifikantně lepší výsledky byly získány, jestliže původcem infekce byl MRSA (87 % vs 48 %). Také mikrobiologicky ověřené eradikace infekčního agens bylo dosaženo signifikantně častěji linezolidem (84 %) než vancomycinem (58 %).

Linezolid v léčbě sepse

Cepeda v multicentrické, prospektivní, randomizované a dvojitě zaslepené studii porovnal klinickou účinnost linezolidu a teicoplaninu u 202 nemocných s grampozitivními infekcemi v kritickém stavu. Linezolid byl klinicky úspěšný u 71 pacientů (78,9 %), teicoplanin u 67 (72,8 %). Mikrobiologická úspěšnost byla srovnatelná (49 [70,0 %] vs 45 [66,2 %]), shodná byla frekvence nežádoucích účinků, také v mortalitě nebyl signifikantní rozdíl. Při léčbě linezolidem bylo dosaženo vyššího procenta eradikace MRSA na konci léčby (51,1 % vs 18,6 %). Dva izoláty MRSA měly sníženou citlivost k teicoplaninu. [23]

V již zmíněné studii Wilcoxe byly porovnávány výsledky léčby grampozitivních infekcí (zejména infekcí kůže a měkkých tkání, pneumonie a sepse) linezolidem a teicoplaninem u 430 pacientů. [18] Klinického úspěchu bylo signifikantně častěji dosaženo linezolidem, nejvýraznější rozdíl v počtu vyléčených byl v případě sepsí (linezolid 88,5 % vs teicoplanin 56,7 %).

V pediatrické studii byl porovnáván klinický výsledek léčby linezolidem či vancomycinem u 131 dětí se sepsí: [24] nebyla zaznamenána signifikantní odlišnost, u katétrové sepse dosáhl podíl vyléčených 84,8 % vs 80,0 % (p = 0,716), u bakteriemie s neznámým zdrojem 79,2 % vs 69,2 % (p = 0,501), v linezolidové skupině bylo méně nežádoucích účinků.

Linezolid u infekční endokarditidy

Ve studiích s experimentální infekční endokarditidou vyvolanou S. aureus bylo prokázáno, že přestože je linezolid bakteriostatické antibiotikum, lze jím na rozdíl od jiných inhibitorů proteosyntézy endokarditidu vyléčit. To může být dáno kumulativním účinkem linezolidu a jeho účinkem závislým na čase, po který koncentrace antibiotika překračuje minimální inhibiční koncentraci (MIC), podobně jako u β-laktamových antibiotik. [25-27] Synergicky působila kombinace s gentamicinem, indiferentní bylo přidání rifampicinu, antagonismus byl prokázán s vancomycinem. [28-30]

V literatuře jsou popsány desítky případů endokarditidy u lidí léčené linezolidem. Vyléčení bylo dosaženo asi u dvou třetin nemocných, přestože byl linezolid ve většině případů použit až jako lék druhé volby. U enterokokových endokarditid vedlo podávání linezolidu k vyléčení infekce u 80 % pacientů. V několika kazuistikách popisujících selhání linezolidu vyjádřili autoři domněnku, že příčinou selhání bylo nízké dávkování antibiotika. [31,32] Doba podávání linezolidu činila nejčastěji 6 týdnů, výjimečně až 3 měsíce. [33,34] Léčba byla i při takto dlouhém podávání dobře snášena, výjimkou byla anemie, leukopenie či trombocytopenie u několika nemocných, hematologické nežádoucí účinky však nenutily k předčasnému ukončení léčby a byly reverzibilní. Linezolid jistě nebude v případě bakteriální endokarditidy vhodnější než β-laktamová antibiotika nebo glykopeptidy, ale je cenným záložním antibiotikem.

Infekce kostí a kloubů

Výborný průnik linezolidu do kostí a kloubů byl potvrzen chromatograficky, dosahované koncentrace jsou dostatečně vysoké k terapeutickému užití u ortopedických infekcí. [35,36] V léčbě osteomyelitid vyvolaných rezistentními grampozitivními původci dosahuje úspěšnost linezolidu 81,8–95 %. [37-39] Délka podávání kolísala od pěti dnů do tří měsíců, nejčastěji byl linezolid podáván 4–8 týdnů. [38-41] Ani v této indikaci nebylo respektováno současné doporučení výrobce, aby léčba trvala maximálně 28 dnů, a to bez výskytu závažných nežádoucích účinků. Současná radikální chirurgická intervence je většinou u těchto pacientů nezbytná.

Linezolid nabízí léčebnou alternativu také u infekcí kloubních náhrad způsobených grampozitivními rezistentními kmeny (MRSA, methicillin-rezistentní koaguláza-negativní stafylokoky, VRE). [41,42] Úspěšnost terapie je výrazně ovlivněna současně použitou metodou chirurgického řešení. Možnost léčby infekcí rezistentními kmeny perorální formou výrazně snižuje náklady na hospitalizaci. [43]

Febrilní neutropenie

Výskyt VRE na hemato-onkologických pracovištích roste pod selekčním tlakem vancomycinu. Linezolid je proto cenným záložním antibiotikem, a to i přes svoji potenciální hematologickou toxicitu – dosavadní zkušenosti nesvědčí pro významné prodloužení neutropenie při použití linezolidu. [44,45] V nerandomizované studii bylo léčeno 103 neutropenických onkologických pacientů s mikrobiologickým průkazem rezistentního agens nebo pacientů, kteří nesnášeli standardní terapii grampozitivní infekce či u nichž tato léčba selhala. [45] Z hodnocených pacientů bylo u 79 % dosaženo klinicky definovaného vyléčení a u 86 % mikrobiologicky definovaného vyléčení. Nežádoucí účinky byly popsány u 17,5 % pacientů, 5 % nemocných pro nežádoucí účinky ukončilo léčbu. Linezolid byl účinný v léčbě febrilní neutropenie a srovnatelně bezpečný, s farmakokinetikou shodnou jako u pacientů bez neutropenie. Selhání linezolidu v léčbě infekce VRE bylo zaznamenáno spíše mezi pacienty po alogenní transplantaci kostní dřeně, snad kvůli jeho bakteriostatickému účinku. [46]

Bezpečnost a snášenlivost

Nežádoucí účinky linezolidu zahrnují zejména průjem, nauzeu a bolesti hlavy. Linezolid může mít myelosupresivní účinky, projevující se anemií, leukopenií, trombocytopenií nebo pancytopenií. [44] Doporučuje se proto během léčby jednou týdně kontrolovat krevní obraz, častěji u pacientů, kteří měli patologické výsledky hematologických vyšetření před zahájením léčby, užívají další léky potenciálně ovlivňující krvetvorbu, trpí renální insuficiencí nebo jsou léčeni linezolidem déle než 14 dnů. Po vysazení antibiotika se krevní obraz u postižených pacientů vždy vrátil na hodnoty před léčbou. Pseudomembranózní kolitida vzniká podobně jako u ostatních antibiotik. Periferní a optická neuropatie byla popsána zejména u pacientů léčených déle než po maximálně doporučenou dobu 28 dnů, počátečními příznaky jsou změny zrakové ostrosti. [48-50]

Linezolid je kontraindikován při přecitlivělosti na složky přípravku a dále při současné léčbě inhibitory MAO a čtrnáct dnů po jejím ukončení.

S léčbou linezolidem v těhotenství je minimum zkušeností, a proto by se neměl používat, pokud to není nezbytně nutné (kategorie C). Kojení by mělo být přerušeno.

Lékové interakce

Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy, proto má potenciál pro interakce s adrenergními látkami, které mohou při současné léčbě linezolidem výrazněji zvyšovat tlak, a s látkami serotonergními, při jejichž podávání byly popsány jednotlivé případy serotoninového syndromu (kognitivní dysfunkce, hyperpyrexie, hyperreflexie, poruchy koordinace). Počáteční dávky dopaminu a adrenalinu by proto měly být sníženy a účinné koncentrace titrovány pozvolněji. Při užití méně než 100 mg tyraminu v průběhu léčby linezolidem nebyla pozorována hypertenzní reakce. Přesto se doporučuje vyvarovat se konzumace velkého množství potravin a nápojů obsahujících tyramin (zrající sýry, extrakty z hub, kvasnic, nedestilované alkoholické nápoje, sójová omáčka).

Dávkování a způsob podání

Doporučená dávka při nitrožilním podání je u dospělých 600 mg dvakrát denně po 12 hodinách. Dávku není třeba snižovat při renální insuficienci ani při mírné a střední nedostatečnosti jater. Infuzní roztok se aplikuje v průběhu 30–120 minut, do roztoku se nesmějí přidávat žádné přísady.

Perorální formy dosahují stejně vysokých sérových koncentrací jako po aplikaci téhož množství nitrožilně. Doporučená dávka pro dospělé je proto stejná – 600 mg dvakrát denně. Pokud může pacient přijímat per os, lze ho v řadě případů díky sekvenční terapii po přechodu na perorální formu propustit časně z nemocnice.

U dětských pacientů od narození do 11 let věku je možno dosáhnout stejných farmakokinetických parametrů při doporučeném dávkování 10 mg/kg každých 8 hodin, od 12 let jsou děti léčeny stejnou dávkou jako dospělí, tedy 600 mg po 12 hodinách. Granulát pro přípravu suspenze se rozpustí přidáním 123 ml vody, po naředění jej lze použít po dobu 21 dnů.

Linezolid je registrován ve třech lékových formách: jako infuzní roztok obsahující 2 mg linezolidu v 1 ml, dodává se ve vacích po 100 ml (s obsahem 200 mg účinné látky) a po 300 ml (s obsahem 600 mg). Linezolid pro perorální podání je k dispozici ve formě potahovaných tablet s obsahem 600 mg, v jednom balení může být 10, 20 nebo 30 tablet. Pediatrická forma je dodávána v lahvičce s obsahem 3 g linezolidu jako bílého až nažloutlého zrnitého prášku s pomerančovou vůní, slouží k přípravě 150 ml perorální suspenze (20 mg/ml).

Farmakoekonomika

Linezolid je ve farmakoekonomických studiích považován za nákladově efektivní lék: přes jeho vyšší cenu oproti β-laktamovým antibiotikům či glykopeptidům jsou celkové náklady na léčbu nižší, a to zejména díky možnosti časného přechodu na perorální formu, propuštění z nemocnice a zkrácení doby hospitalizace. [19,51]

Závěr

Linezolid je záložním antibiotikem vyhrazeným pro léčbu závažných infekcí, jejichž původcem jsou prokázané či předpokládané grampozitivní bakterie rezistentní k b-laktamovým antibiotikům, popřípadě ke glykopeptidům. [47]

Nezpochybnitelné postavení má linezolid v léčbě nozokomiálních pneumonií a závažných infekcí kůže a měkkých tkání. Výhodná je dostupnost perorální formy, která umožňuje časný přechod z nitrožilního podávání a zkrácení hospitalizace, popřípadě léčbu komunitních infekcí vyvolaných rezistentními kmeny (CA-MRSA) ambulantně.

Literatura

     
  1. Moellering RC. Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial. Ann Intern Med 2003;138:135–42.  
  2.  
  3. Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, et al. The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:3251–5.  
  4.  
  5. Jones, R, Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program (2007) for linezolid resistance: results from 5591 gram-positive clinical isolates in 23 countries. Diag Microb Infect Dis 2009;64:191–201.  
  6.  
  7. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 17th informational supplement. 2007;M100–S17. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA.  
  8.  
  9. Potoski BA, Adams J, Clarke L, et al. Epidemiological profile of linezolid-resistant coagulase-negative staphylococci. Clin Infect Dis 2006;43:165–171.  
  10.  
  11. Rahim S, Pillai SK, Gold HS, et al. Linezolid-resistant, vancomycin-resistant Enterococcus faecium infection in patients without prior exposure to linezolid. Clin Infect Dis 2003;36:E146–E148.  
  12.  
  13. Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1475–80.  
  14.  
  15. Gee T, Ellis R, Marshall G, et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of linezolid following multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:1843–6.  
  16.  
  17. Lovering AC, Zhang J, Bannister GC, et al. Penetration of linezolid into bone, fat, muscle and haematoma of patients undergoing routine hip replacements. J Antimicrob Chemother 2002;50:73–7.  
  18.  
  19. Andes D, van Ogtrop ML, Peng J, et al. In vivo pharmacodynamics of a new oxazolidinone (linezolid). Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3484–9.  
  20.  
  21. Bozdogan B, Appelbaum PC. Oxazolidinones: activity, mode of action, and mechanism of resistance. Intern J Antimicrob Agents 2004;23:113–9.  
  22.  
  23. Meagher AK, Forrest A, Rayner CR, et al. Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in a compassionate-use program. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:548–553.  
  24.  
  25. Fiaccadori E, Maggiore U, Rotelli C, et al. Removal of linezolid by conventional intermittent hemodialysis, sustained low-efficiency dialysis, or continuous venovenous hemofiltration in patients with acute renal failure. Crit Care Med 2004; 32:2437–42.  
  26.  
  27. Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH, et al, and the Linezolid Nosocomial Pneumonia Study group: Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of patiens with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32:402–12.  
  28.  
  29. Wunderink RG, Cammarata SK, Oliphant TH, et al. Continuation of a randomized, double-blind, multicenter study of linezolid versus vancomycin in the treatment of patients with nosocomial pneumonia. Clin Ther 2003;25:980–92.  
  30.  
  31. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, et al. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124:1789–97.  
  32.  
  33. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK, et al. Clinical cure and survival in gram-positive ventilator-associated pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin. Intensive Care Med 2004;30:388–94.  
  34.  
  35. Wilcox M, Nathwani D, Dryden M. Linezolid compared with teicoplanin for the treatment of proven gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2004;53:335–44.  
  36.  
  37. Nathwani D, Li JZ, Balan DA, et al. An economic evaluation of a European cohort from a multinational trial of linezolid versus teicoplanin in serious gram-positive bacterial infections: the importance of treatment setting in evaluating treatment effects. Int J Antimicrob Agents 2004;23:315–24.  
  38.  
  39. Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3408–13.  
  40.  
  41. Weigelt J, Itani K, Stevens D, et al. Linezolid vs vancomycin in the treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2260–6.  
  42.  
  43. Weigelt J, Kaafarani H, Itani K, et al. Linezolid eradicates MRSA better than vankomycin from surgical-site infections. Am J Surg 2004;188:760–6.  
  44.  
  45. Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, et al. Linezolid versus teicoplanin in the treatment of gram-positive infections in the critically ill: a randomized, double-blind, multicentre study. J Antimicrob Chemother 2004;53:345–55.  
  46.  
  47. Jantausch BA, Deville J, Adler S, et al. Linezolid for the treatment of children with bacteremia or nosocomial pneumonia caused by resistant gram-positive bacterial pathogens. Pediatr Infect Dis J 2003;22:S164–71.  
  48.  
  49. Buchanan LV, Dailey CF, LeMay RJ, et al. Time-dependent antibacterial affects of linezolid in experimental rabbit endocarditis. J Antimicrob Chemother 2002;50:440–2.  
  50.  
  51. Dailey CF, Dileto-Fang CL, Buchanan LV, et al. Efficacy of linezolid in treatment of experimental endocarditis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2304–8.  
  52.  
  53. Oramas-Shirley MP, Buchanan LV, Dileto-Fang CL, et al. Efficacy of linezolid in a staphylococcal endocarditis rabbit model. J Antimicrob Chemother 2001;47:349–52.  
  54.  
  55. Jacqueline C, Asseray N, Baterd E, et al. In vivo efficacy of linezolid in combination with gentamicin for the treatment of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Intern J Antimicrob Agents 2004; 24:393–6.  
  56.  
  57. Dailey CF, Pagano PJ, Buchanan LV, et al. Efficacy of linezolid plus rifampin in an experimental model of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2655–8.  
  58.  
  59. Chiang FY, Climo M Efficacy of linezolid alone or in combination with vancomycin for treatment of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3002–4.  
  60.  
  61. Ben Mansour EH, Jacob E, Monchi M, et al. Occurrence of MRSA endocarditis during linezolid treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:372–3.  
  62.  
  63. Ruiz ME, Guerrero IC, Tuazon CU. Endocarditis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: treatment failure with linezolid. Clin Infect Dis 2002;35:1018–20.  
  64.  
  65. Woods CW, Cheng AC, Fowler Jr VG, et al. Endocarditis caused by Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin. Clin Infect Dis 2004;38:1188–91.  
  66.  
  67. Leung KT, Tong MKH, Siu YP, et al. Treatment of vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus endocarditis with linezolid. Scand J Infect Dis 2004;36:483–5.  
  68.  
  69. Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, et al. Linezolid penetration into bone and joint tissues infected with methicillin-resistant staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3964–6.  
  70.  
  71. Lovering AM, Zhang J, Bannister GC, et al. Penetration of linezolid into bone, fat, muscle and haematoma of patients undergoing routine hip replacement. J Antimicrob Chemother 2002;50:73–7.  
  72.  
  73. Harwood PJ, Giannoudis PV. The safety and efficiency of linezolid in orthopaedic practice for treatment of infection due to antibiotic-resistant organisms. Expert Opin Drug Saf 2004;3:405–14.  
  74.  
  75. Rayner CR, Baddour MC, Birminham MC, et al. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection 2004;32:8–14.  
  76.  
  77. Razonable RR, Osmon DR, Steckelberg JM. Linezolid therapy for orthopedic infections. Mayo Clin Proc 2004;79:1137–44.  
  78.  
  79. Isenberg J, Prokop A, Seifert A, et al. Linezolid treatment of skeletal methicillin resistant Staphylococcus aureus infection. Eur J Trauma 2004;6:387–93.  
  80.  
  81. Rao N, Ziran BH, Hall RA, et al. Succesful treatment of chronic bone and joint infections with oral linezolid. Clin Ortopaed Related Res 2004;427:67–71.  
  82.  
  83. Basssetti M, Vitale F, Melica G, et al. Linezolid in treatment of gram-positive prosthetic joint infections. J Antimicrob Chemother 2005;55:387–90.  
  84.  
  85. Mogenet I, Raetz-Dillon S, Canonge JM, et al. Successful treatment of Staphylococcus epidermidis hip prosthesis infection with oral linezolid. Ann Pharmacother 2004;38:986–8.  
  86.  
  87. Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB, et al. Hematologic effects of linezolid: summary of clinical experience. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2723–6.  
  88.  
  89. Smith PF, Birmingham MC, Noskin GA, et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of linezolid for treatment of rezistant gram-positive infections in cancer patients with neutropenia. Annals Oncol 2003;14:795–801.  
  90.  
  91. Smith PF, Booker BM, Ogundele AB, et al. Comparative in vitro activities of daptomycin, linezolid, and quinupristin/dalfopristin against gram-positive bacterial isolates from a large cancer center. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:255–9.  
  92.  
  93. Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ. Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Infect Dis 2008;8:53–66  
  94.  
  95. Perry CM, Jarvis B. Linezolid – a review of its use in the management of serious Gram-positive infections. Drugs 2001;61:525–51.  
  96.  
  97. Birmingham MC, Rayner CG, Meagher AK, et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant, gram-positive infections: experience from a compassionate-use program. Clin Infect Dis 2003;36:159–68.  
  98.  
  99. Rubinstein E, Isturiz R, Standiford HC, et al. Worldwide assessment of linezolid’s clinical safety and tolerability: comparator-controlled phase III studies. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1824–31.  
  100.  
  101. Itani KMF, Weigelt J, Li JZ, et al. Linezolid reduces length of stay and duration of intravenous treatment compared with vancomycin for complicated skin and soft tissue infections due to suspected or proven methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Intern J Antimicrob Agents 2005;26:442–8.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky