Prodloužená profylaxe tromboembolické nemoci v pooperačním období

Číslo: 4 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Hematologie
Autoři: Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.
Autoři - působiště: Trombotické centrum VFN, Praha

Souhrn

Prakticky od 90. let minulého století je i v České republice v souhlase s celosvětovým trendem používána v pooperačním období farmakologická profylaxe tromboembolické nemoci (TEN). Před používáním farmakologické profylaxe se pooperační TEN vyskytovala u asi 20–80 % operovaných osob, v závislosti na jejich věku a výši rizika TEN spojeného s provedeným výkonem. Po této profylaxi pak incidence TEN v pooperačním období poklesla na 1–12 %.

Prakticky od 90. let minulého století je i v České republice v souhlase s celosvětovým trendem používána v pooperačním období farmakologická profylaxe tromboembolické nemoci (TEN). [1] K tomu byl zpočátku používán nefrakcionovaný heparin (UFH – unfractionated heparin, dávka 2–3x 500 j. s. c./den), který inhibuje jak trombin, tak i aktivovaný FXa v poměru 1 : 1, později nízkomolekulární hepariny (LMWH – low-molecular-weight heparin, dávka cca 1x 3 400 j. anti-FXa s. c./den), které jsou připravovány z heparinu jeho frakcionací. Tyto LMWH obsahují převážně jen antitromboticky účinnou pentasacharidovou složku se 4x vyšší inhibicí aktivovaného FXa v poměru s trombinem. Vyšší antitrombotická účinnost LMWH proti UFH a nižší výskyt nežádoucích účinků (např. heparinem indukované trombocytopenie aj.) [2] pak vedly k tomu, že v současné době převažuje podávání LMWH i přes jejich poměrně vyšší výchozí cenu.

Důvodem farmakologické profylaxe v chirurgických oborech byl její jasný přínos. Před používáním farmakologické profylaxe se pooperační TEN vyskytovala u asi 20–80 % operovaných osob, v závislosti na jejich věku a výši rizika TEN spojeného s provedeným výkonem. Po této profylaxi pak incidence TEN v pooperačním období poklesla na 1–12 %. V některých případech byl používán k profylaxi TEN i warfarin, většinou po ortopedických operacích – totální endoprotéze (TEP) kyčle nebo kolena. To však v praxi činilo velké potíže, zejména při propuštění operovaných z hospitalizace a jejich předání do péče praktických lékařů. V mnoha případech takto léčení nemocní neměli při propuštění z nemocnice ještě stabilizovanou výši INR. Proto často docházelo buď k poddávkování warfarinu s výskytem trombotických komplikací, nebo častěji naopak ke krvácení při předávkování warfarinu a nedostatečné kontrole jeho antikoagulačního účinku.

Profylaktická léčba s UFH nebo LMWH však v těchto případech většinou trvala jen 5–7 pooperačních dní. Tomu pak odpovídala i doba, po kterou zdravotní pojišťovny v ČR ještě donedávna hradily v ambulantní praxi použití LMWH (maximálně 5 dní).

Ukázalo se však, že výsledky uvedené farmakologické profylaxe TEN nebyly po ortopedických operacích vždy tak pozitivní jako po jiných operacích. Po roce 2000 se pak v odborné literatuře začaly množit publikace, které za vyšší výskyt pooperačních TEN po ortopedických operacích TEP kyčle nebo kolena označily zjištění, že získaná pooperační trombofilie po těchto ortopedických výkonech přetrvává déle než po jiných operacích (až 3 měsíce), a vyžaduje tedy prodloužení doby pooperační profylaktické farmakologické léčby TEN. Toto prodloužení doby farmakologické profylaxe s LMWH z obvyklých 5 dní na 14–28 dní se pak projevilo poklesem výskytu pooperační TEN až o dvě třetiny. [3]

Další příčinou vyššího výskytu TEN u operovaných nemocných i při obvyklé 5–7denní profylaxi hepariny nebo LMWH byla nádorová onemocnění. Ta jsou obecně považována za choroby spojené s rizikem vzniku žilní trombózy. Trousseaův příznak stěhovavé tromboflebitidy u nemocných s karcinomem je klinikům znám již více než 140 let. Vypočtený poměr šancí (OR – odds ratio) vzniku žilního tromboembolismu (ŽTE) je u pacientů s nádorovými chorobami při operaci poměrně vysoký, 4,22 proti pacientům bez nádoru. [4]

Operovaní pacienti mají nejméně dvakrát vyšší riziko pooperační žilní trombózy a více než třikrát vyšší riziko fatální plicní embolie ve srovnání s pacienty bez malignity, kteří podstupují srovnatelný výkon. Chirurgický výkon zde bývá rozsáhlejší a často způsobuje poškození cév. Operovaní pacienti s nádory bývají také často dlouhodobě imobilizováni. Riziko TEN u nich zvyšují i další faktory – protinádorová léčba zahájená v pooperačním období, umístění centrálního žilního katétru a primární hyperkoagulační stav spojený s malignitou, jak již bylo uvedeno. [5] Riziko TEN je ještě dále zvýšeno u osob s metastazujícím nádorovým procesem. Podle studie MEGA mají tito nemocní OR vzniku TEN 19,8 (95% CI: 2,6–149,1), je-li porovnáváno s OR u nemocných se solidním nádorem bez metastáz. [6]

I zde se ukázalo, podobně jako u ortopedických operací TEP, že pooperační trombofilní stav u těchto nemocných trvá déle než obvyklých 7–10 dní, a v klinickém experimentu byl opět prokázán vliv prodloužení doby profylaxe s LMWH i u těchto nemocných. [7] Pokud byl LMWH podáván po dobu čtyř týdnů, klesla incidence pooperační TEN na 4,8 % v porovnání s 12 % u operovaných onkologických pacientů, kteří měli obvyklou jednotýdenní profylaxi. [8]

Účinek prodloužené profylaxe s vyššími dávkami různých LMWH u operovaných nemocných s nádory byl prokázán také v dalších studiích. [9-12]

Pokud bychom měli shrnout výše uvedená zjištění a zaujmout stanovisko, jak nejlépe dnes provádět profylaxi TEN u obou skupin operovaných nemocných, je patrně v tomto směru nejvhodnější řídit se mezinárodně uznávaným standardem „Doporučení antitrombotické profylaxe a léčby antitrombotiky a trombolytiky u stavů spojených s trombofilií a trombózou“, které bylo na základě dosaženého konsensu vybraných odborníků vedených profesorem J. Hirshem publikováno americkou společností hrudních lékařů ACCP (American College of Chest Physicians) v roce 2008 v suplementu časopisu Chest. [13]

Vedle antitrombotického účinku léčby se zde navíc přihlíží i k možnému riziku krvácení a také k ekonomickým nákladům na léčbu v porovnání s jejím účinkem (zábraně trombotických komplikací) a k úspoře nákladů spojených s léčbou vzniklé TEN. Síla každého doporučení je zde proto uváděna v závislosti na dvou faktorech: porovnání výhod, rizik a ceny a míry spolehlivosti při zhodnocení poměru rizika nebo nákladnosti léčby k jejímu přínosu. V případě, že výhody převažují možné riziko a cenu, jedná se o doporučení označené jako stupeň (grade) 1. V případě, kdy není zcela jistá převaha výhod vůči riziku a ceně, je doporučení označeno slabším stupněm 2. Tato doporučení mohou být podpořena důkazy kvality provedených studií s vysokou, střední nebo nízkou průkazností, z jejichž výsledků se v „Doporučení 8. ACCP“ vychází a které jsou pak postupně označeny jako A (nejlepší), B a C.

V tomto „Doporučení 8. ACCP“ je také z tohoto hlediska nově uváděno i hodnocení výše rizika pooperačních TEN podle typu a trvání operace, věku nemocného a jeho sklonu k TEN při základním onemocnění nebo v případě dědičné dispozice k TEN (tabulka 1).


Obrázek č. 1

ft

Obě výše uvedené skupiny nemocných jsou pak zde zařazeny do skupiny operovaných s vysokým rizikem vzniku žilní trombózy, u nichž má být příslušná profylaxe s LMWH prováděna po dobu minimálně 10 dní, a lépe po dobu 4–5 týdnů (1 A). Zároveň je zde konstatováno, že k profylaxi TEN je u operací s vysokým rizikem jejího vzniku doporučována tzv. vyšší dávka LMWH. Tu výrobce LMWH uvádí v SPC přípravku. V tabulce 2 jsou uvedeny dávky u nás nejpoužívanějších LMWH.

Z novějších antikoagulancií je třeba se zmínit i o injekčním plně syntetickém inhibitoru FXa pentasacharidu fondaparinuxu (Arixtra), který je sice vhodný k profylaxi TEN i pro uvedené skupiny operovaných pacientů (dávka 2,5 mg s. c. 1x denně) po prodlouženou dobu 28 dní, ale pro vyšší náklady je u nás v praxi používán zatím jen k léčbě nestabilní anginy pectoris.


Obrázek č. 2

ft

V novém tisíciletí jsme se konečně dočkali také nových perorálních antikoagulancií: plně syntetických látek dabigatran etexilátu (Pradaxa) a rivaroxabanu (Xarelto), které by v praxi měly postupně nahrazovat v některých indikacích při prevenci TEN stávající antikoagulancia – perorální warfarin, jehož podávání je třeba pečlivě laboratorně kontrolovat, nebo injekční organopreparáty, nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární hepariny, získávané stále ze zvířecí tkáně.

Účinek obou nových léků je v koagulační kaskádě velmi úzce zaměřen. Rivaroxaban je přímým inhibitorem aktivovaného FXa, a brání tak tvorbě trombinu, [14] dabigatran etexilát je přímým inhibitorem trombinu. [15] Ke svému účinku nepotřebují antitrombin, jako je tomu při léčbě s UFH, LMWH či fondaparinuxem.


Obrázek č. 3

ft

Tyto léky jsou zatím určeny jen pro dospělé osoby, nelze je však použít u těhotných nebo kojících žen. Jejich indikací je zatím profylaxe TEN u plánovaných ortopedických operací – TEP kyčle nebo kolena –, kde byl jejich účinek srovnáván s účinkem LMWH enoxaparinu. Při testování byl dabigatran etexilát v profylaxi TEN srovnatelně účinný jako LMWH enoxaparin, a rivaroxaban byl při snížení relativního rizika TEN přibližně o 60 % úspěšnější než enoxaparin.

Vzhledem k tomu, že tato nová antitrombotika byla v dané indikaci schválena k použití v Evropské unii až v roce 2008, tedy po uzávěrce citovaného „Doporučení 8. ACCP“, byla pro klinickou potřebu v ČR vypracována nová doporučení k profylaxi TEN po plánovaných ortopedických operacích TEP kyčelního a kolenního kloubu, zahrnující vedle již používaných antitrombotik – UFH, LMWH, fondaparinuxu a warfarinu – i oba uvedené nové léky (tabulka 3). Tato nová doporučení schválily Česká společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP, Česká kardiologická společnost, Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Česká neurologická společnost ČLS JEP, Česká hematologická společnost ČLS JEP a Česká společnost pro ortopedii a traumatologii pohybového ústrojí.


Obrázek č. 4

ft

Dnes se však ve farmakoterapii zaměřujeme mimo žádaný antikoagulační profylaktický účinek i na druhou stránku účinku těchto léků – na jejich bezpečnost z hlediska možného vyvolání krvácení nebo jiného iatrogenního poškození nebo na interakce s dalšími léky. Obecně jsou oba nové léky kontraindikovány v případě akutního krvácivého stavu. V dalších indikacích, kde hrozí možné riziko krvácení (např. kompenzovaná trombocytopenie, neaktivní vředová choroba apod ), musí ordinující lékař zvážit prospěch této léčby proti riziku s ní spojenému. Zatím neznáme jejich účinné antidotum. Z těchto důvodů uvádíme další možné nežádoucí účinky a interakce u obou nových antikoagulancií v přehledné tabulce 4.

Literatura

     
  1. Kvasnička J, Pešková M. Současný stav prevence trombembolických komplikací v chirurgii. Čas Lék Čes 1992;131:165–9.  
  2.  
  3. Kvasnička J. Farmakoterapie poruch hemostázy. In: Marek J a kol., eds. Farmakoterapie vnitřních nemocí. 3. vydání, Praha: GRADA Publishing, 2005:279–317.  
  4.  
  5. Kearon C. Duration of venous thromboembolism prophylaxis after surgery. Chest 2003;124:386S–92S.  
  6.  
  7. Stein PD, Meyers FA, Skaf E, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer. Am J Med 2006;119:60–8.  
  8.  
  9. Bergqvist D. Venous thromboembolism and cancer: prevention of VTE. Thromb Res 2001;102:209–13.  
  10.  
  11. Blom JW, Doggen CJM, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA 2005;293:715–22.  
  12.  
  13. Carrier M, Lee A. Prophylactic and therapeutic anticoagulation for thrombosis – major issues in oncology. Nat Clin Pract Oncol 2008;6:74–84.  
  14.  
  15. Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975–80.  
  16.  
  17. Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jorgensen P, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study. J Thromb Haemost 2006;4:2384–90.  
  18.  
  19. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg 1997;84:1099–103.  
  20.  
  21. Balibrea JL, Altimiras J, Larruzea I, et al; Bemiparin Cooperative Study Group in Surgery for Cancer. Optimal dosing of bemiparin as prophylaxis against venous thromboembolism in surgery for cancer: an audit of practice. Int J Surg 2007;5:114–9.  
  22.  
  23. Simonneau G, Laporte S, Mismetti P, et al. A randomized study comparing the efficacy and safety of nadroparin 2850 IU (0.3 mL) vs. enoxaparin 4000 IU (40 mg) in the prevention of venous thromboembolism after colorectal surgery for cancer. J Thromb Haemost 2006;4:1693–700.  
  24.  
  25. Geerts WH, Berquist D, Pineo GF, et al; American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(Suppl): 381S–453S.  
  26.  
  27. Kvasnička J, Slíva J. Rivaroxaban. Farmakoterapie 2008;4:381–5.  
  28.  
  29. Kvasnička J, Slíva J. Dabigatran. Farmakoterapie 2008;4:359–64.  

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky