Fixní kombinace oxycodonu a naloxonu v terapii chronické bolesti

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Bolest
Autoři: MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. 
Autoři - působiště: Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Citace: 1 Thorpe DM. Management of opioid-induced constipation. Curr Pain Headache Rep 2001;5:237–40. 2 Holzer P. Treatment of opioid-induced gut dysfunction. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:181–94. 3 Swegle JM, Logemann C. Management of common opioid- -induced adverse effects. Am Fam Physician 2006;74:1347–54. 4 Wirz S, Klaschik E. Management of constipation in palliative care patients undergoing opioid therapy: is polyethylene glycol an option? Am J Hosp Palliat Care 2005;22:375-81. 5 Pappagallo M. Incidence, prevalence, and management of opioid bowel dysfunction. Am J Surg 2001;182:11S–8S. 6 Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Management 2005;29: S47–56. 7 Choi YS, Billings JA. Opioid antagonists: a review of their role in palliative care, focusing on use in opioid-related constipation. J Pain Symptom Management 2002;24:71–90. 8 De Schepper HU, Cremonini F, Park MI, Camilleri M. Opioids and the gut: pharmacology and current clinical experience. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383–94. 9 Culpepper-Morgan JA, Inturrisi CE, Portenoy RK, et al. Treatment of opioid-induced constipation with oral naloxone: a pilot study. Clin Pharmacol Ther 1992;52:90–5. 10 Meissner W, Leyendecker P, Mueller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009;13:56–64. 11 Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008;9:1144–54. 12 Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24:3503–12.

Úvod

Opioidy stále patří mezi základní kameny léčby nádorových i nenádorových bolestí. Z hlediska účinnosti se jedná o nejsilnější analgetika, která ale mají celou řadu nežádoucích účinků. Jednou z nejčastěji se vyskytujících komplikací chronické léčby je zácpa indukovaná opioidy.1 Je způsobena stimulací opioidních receptorů v gastrointestinálním traktu, jejichž prostřednictvím dochází ke snížení motility (propulsivní peristaltiky) a rovněž ke snížení sekrece vody a elektrolytů. V důsledku prodloužení tranzitního času se také zvyšuje resorpce tekutiny.2

Opioidy indukovaná zácpa může být v některých případech příčinou přerušení léčby, což vede k nedostatečné analgetické terapii a významnému snížení kvality života. Na tento nežádoucí účinek ve většině případů nevzniká tolerance.3 Většina pacientů musí užívat v důsledku chronické konstipace laxativa. V retrospektivní analýze se 206 pacienty léčenými opioidy v rámci paliativní péče užívalo laxativa 74,3 %.4 Podobně vysoký podíl užívání laxativ je hlášen také při léčbě nenádorové bolesti, v průzkumu 76 pacientů je užívalo celých 88 %.5

Farmakologické vlastnosti

Oxycodon je silné semisyntetické opioidní analgetikum, používané dlouhodobě v léčbě jak nádorových, tak i nenádorových bolestí. Je rovněž účinný v terapii neuropatických, revmatických a pooperačních bolestí. Mechanismem účinku se jedná o agonistu m-opioidních receptorů.6 Naloxon je naproti tomu antagonista m-opioidních receptorů, který je používán jako antidotum při předávkování opioidy.7

Oxycodon se po perorálním podání velmi dobře vstřebává, s biologickou dostupností dosahující až 87 % (takové procento podané dávky dosáhne systémové cirkulace). V játrech je metabolizován na několik metabolitů (noroxycodon, oxymorfon, noroxymorfon) systémem cytochromu P-450. Naloxon má naopak po perorálním podání velmi nízkou biologickou dostupnost, která nepřesahuje 3 % podané dávky. V játrech je cílem velmi intenzivního efektu prvního průchodu játry (konjugace s kyselinou glukuronovou), a jeho systémový účinek je tak naprosto minimalizován.8 Při enterální aplikaci je tak účinek naloxonu soustředěn do oblasti gastrointestinálního traktu, a nemá prakticky žádný účinek na centrální nervový systém. Primární účinek naloxonu se odehrává ve střevní stěně, zejména na úrovni opioidních receptorů v myenterickém plexu a jiných neuronálních a endokrinních strukturách.9 Souběžná aplikace naloxonu s oxycodonem tak zabezpečí plný analgetický účinek oxycodonu při minimalizaci nepříznivého ovlivnění gastrointestinální motility.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost fixní kombinace oxycodonu s naloxonem byla ověřována v několika kontrolovaných randomizovaných klinických studiích. V klinické studii se 202 pacienty, převážně s nenádorovou chronickou bolestí, byly skupiny s různou dávkou oxycodonu (10, 20 nebo 40 mg denně) randomizovány do ramene kombinace s naloxonem (40, 60 nebo 80 mg denně), nebo ramene, v němž bylo podáváno placebo.10 Zaznamenávána byla intenzita bolesti a funkčnost distální části trávicího traktu pomocí skóre BFI (Bowel Function Index). Přidání naloxonu neovlivnilo analgetickou účinnost oxycodonu, ale významně zlepšilo skóre BFI se zvyšující se dávkou (obrázek 1). Jako nejvýhodnější z pohledu účinnosti a nežádoucích účinků byl identifikován poměr oxycodon : naloxon 2 : 1. Výskyt ostatních nežádoucích účinků byl ve všech skupinách srovnatelný.

obrázek 1A Průměrná intenzita bolesti u pacientů ve studii – skóre NAS

obrázek 1A Průměrná intenzita bolesti u pacientů ve studii – skóre NAS

obrázek 1B Funkčnost distální části trávicího traktu u pacientů ve studii – skóre BFI

obrázek 1B Funkčnost distální části trávicího traktu u pacientů ve studii – skóre BFI

V největší 12týdenní klinické studii (randomizováno bylo 464 pacientů s chronickou bolestí v dolní části zad) byla testována kombinace oxycodon/naloxon ve srovnání se samotným oxycodonem a s placebem.11 Ve srovnání s placebem byl ve skupině kombinace oxycodon/naloxon významně delší čas do rekurentní bolestivé epizody (32,2 dne vs 19,3 dne). Oproti samotnému oxycodonu nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v tomto parametru. Pravděpodobnost bolestivé epizody byla ve srovnání s placebem snížena o 42 %. Rovněž v parametru průměrné intenzity bolesti v uplynulých 24 hodinách byla fixní kombinace významně účinnější než placebo. V podskupině pacientů se skóre BFI vyšším než 50, což odpovídá středně těžké až těžké zácpě, bylo zjištěno významné snížení hodnoty tohoto indexu ve srovnání s podskupinou léčenou samotným oxycodonem (pokles o 23,1 vs 11,3 bodu). Ve skupině oxycodon/naloxon také významně poklesla spotřeba laxativ, zatímco ve skupině samotného oxycodonu vzrostla.

V další studii, která byla rovněž provedena u populace pacientů s chronickou nenádorovou bolestí, bylo 322 pacientů randomizováno na skupinu fixní kombinace oxycodonu s naloxonem a na skupinu samotného oxycodonu.12 Primárním sledovaným parametrem byl výskyt a závažnost obstipace, měřená pomocí indexu BFI. Již po 4 týdnech bylo ve skupině kombinace pozorováno významné snížení tohoto indexu ve srovnání se samotným oxycodonem (pokles o 26,9 vs 9,4 bodu; p < 0,0001). Zároveň byl zaznamenán významný pokles ve spotřebě laxativ. Průměrné skóre intenzity bolesti bylo za uplynulých 24 hodin srovnatelné v obou skupinách.

Bezpečnost a snášenlivost

Klinické studie jednoznačně ukazují, že při použití fixní kombinace oxycodon/naloxon se při ekvipotentních dávkách oxycodonu významně snižuje výskyt opioidy indukované zácpy ve srovnání se samotným oxycodonem. Výskyt ostatních nežádoucích účinků vyjma gastrointestinálních zůstává srovnatelný. V klinických studiích byl zaznamenán i nižší výskyt nauzey, zvracení, abdominální bolesti a dyspepsie.12

Závěr

Opioidy jsou stále nejúčinnějším analgetikem v léčbě jak nádorových, tak i nenádorových bolestí, včetně bolesti neuropatické. Jejich intenzivnější použití je však mnohdy limitováno častými nežádoucími účinky, mezi které patří chronická zácpa. V současnosti se uvedené komplikace řeší nejčastěji podáváním laxativ, která ovšem nemíří k vlastní patofyziologické podstatě obstipace indukované opioidy, jejichž účinnost je omezena a podávání mnohdy

doprovázeno dalšími nežádoucími účinky. Selektivní a na gastrointestinální trakt omezená blokáda opioidních receptorů je novým přístupem, který cíleně snižuje závažnost tohoto nežádoucího účinku bez ovlivnění analgetické účinnosti a změny povahy a intenzity ostatních nežádoucích účinků. V terapii chronických bolestí je tak možné lépe využít terapeutický potenciál silných opioidů a v konečném důsledku zlepšit kvalitu života pacientů.

Literatura

1 Thorpe DM. Management of opioid-induced constipation. Curr Pain Headache Rep 2001;5:237–40. 2 Holzer P. Treatment of opioid-induced gut dysfunction. Expert Opin Investig Drugs 2007;16:181–94. 3 Swegle JM, Logemann C. Management of common opioid- -induced adverse effects. Am Fam Physician 2006;74:1347–54. 4 Wirz S, Klaschik E. Management of constipation in palliative care patients undergoing opioid therapy: is polyethylene glycol an option? Am J Hosp Palliat Care 2005;22:375-81. 5 Pappagallo M. Incidence, prevalence, and management of opioid bowel dysfunction. Am J Surg 2001;182:11S–8S. 6 Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Management 2005;29: S47–56. 7 Choi YS, Billings JA. Opioid antagonists: a review of their role in palliative care, focusing on use in opioid-related constipation. J Pain Symptom Management 2002;24:71–90. 8 De Schepper HU, Cremonini F, Park MI, Camilleri M. Opioids and the gut: pharmacology and current clinical experience. Neurogastroenterol Motil 2004;16:383–94. 9 Culpepper-Morgan JA, Inturrisi CE, Portenoy RK, et al. Treatment of opioid-induced constipation with oral naloxone: a pilot study. Clin Pharmacol Ther 1992;52:90–5.
10
Meissner W, Leyendecker P, Mueller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009;13:56–64.
11
Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008;9:1144–54.
12
Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24:3503–12.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky