Certolizumab pegol

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Nová léčiva / Nové indikace
Obor: Revmatologie
Autoři: MUDr. Andrea Pavelková
MUDr. Jiří Slíva1
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha
1 Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha
Citace: 1 Chang JT, Lichtenstein GR. Drug insight: antagonists of tumor-necrosis factor-alpha in the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3:220–8. 2 Melmed GY, Targan SR, Yasothan U, et al. Certolizumab pegol. Nat Rev Drug Discov 2008;7:641–2. 3 Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:228–38. 4 Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:239–50. 5 Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD006893. 6 Shao LM, Chen MY, Cai JT. Meta-analysis: the efficacy and safety of certolizumab pegol in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:605–14. 7 Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009;68:805–11. 8 Keystone E, Heijde D, Mason D, Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double- -blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008;58:3319–29. 9 Smolen J, Landewe RB, Mease P, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797–804. 10 Soriano ER, Rosa J. Update on the treatment of peripheral arthritis in psoriatic arthritis. Curr Rheumatol Rep 2009; 11:270–7. 11 Rozenblit M, Lebwohl M. New biologics for psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2009;22:56–60. 12 Ortonne JP, Reich K, Sterry W, et al. Safety and efficacy (PASI 90 and global evaluation) of subcutaneous certolizumab pegol in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: results from a double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2008;58(Suppl):abstr. P2611. 13 Wallis RS. Infectious complications of tumor necrosis factor blockade. Curr Opin Infect Dis 2009;22:403–9. 14 Prod Info CIMZIA SC injection, 2008.

Souhrn

Certolizumab pegol je nová monoklonální protilátka, která neutralizuje tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a). Jedná se o Fab fragment humanizované monoklonální protilátky proti TNF-a, který, na rozdíl od infliximabu a adalimumabu, neobsahuje Fc část.

Charakteristika

Certolizumab pegol je nová monoklonální protilátka, která neutralizuje tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a). Jedná se o Fab fragment humanizované monoklonální protilátky proti TNF-a, který, na rozdíl od infliximabu a adalimumabu, neobsahuje Fc část.

Lehký řetězec certolizumab pegolu (CDP870) je složen z 214 a těžký řetězec z 229 aminokyselin. Oba řetězce jsou prostřednictvím disulfidické vazby spojeny na úrovni 214. aminokyseliny, cysteinu, v lehkém řetězci a 221. aminokyseliny v těžkém řetězci. PEG2MAL40K, respektive pegol, o průměrné molekulové hmotnosti 40 kDa je kovalentně vázán na CDP870 Fab fragment prostřednictvím cysteinu v pozici 227 těžkého řetězce. Právě vazba polyethylenglykolu zajišťuje dlouhý biologický poločas a přispívá k preferenční distribuci v zánětlivě změněné tkáni. Molekulová hmotnost certolizumab pegolu je přibližně 90,8 kDa.

Certolizumab pegol je registrován ve formě předplněných injekčních stříkaček určených pro subkutánní podání v přípravku Cimzia (UCB); v České republice je dostupný pouze v rámci specifického léčebného programu pro nemocné s těžkou formou aktivní Crohnovy choroby.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Certolizumab pegol je inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru-a (TNF-a), na který se váže s disociační konstantou 90 pM (IC90 pro lidský TNF-a: 4 ng/ml ve studii in vitro s buňkami myšího fibrosarkomu); TNF-b neovlivňuje. TNF-a je cytokin, který hraje klíčovou úlohu v patogenezi zánětu u revmatických onemocnění (např. revmatoidní artritidy – RA) či nespecifických střevních zánětů (Crohnova choroba). V důsledku vysoké hladiny TNF-a dochází k výraznému zvýšení hladiny ostatních prozánětlivých cytokinů, a tím k rozvoji kaskády zánětlivé reakce. Působením certolizumabu je neutralizován solubilní i membránově vázaný TNF-a, a to v závislosti na velikosti podané dávky. Vzhledem ke skutečnosti, že certolizumab pegol neobsahuje Fc fragment, nedochází k fixaci komplementu. Certolizumab pegol ve studiích in vitro nevyvolával apoptózu lidských monocytů či lymfocytů z periferní krve ani neovlivňoval degranulaci neutrofilů.2

Tvorba protilátek

Podávání certolizumab pegolu je podobně jako u řady jiných biologik provázeno tvorbou protilátek namířených proti němu. Incidence takové tvorby je popisována u 8–10 % nemocných s Crohnovou chorobou (při současné imunosupresivní léčbě pouze u 3,3 %). Analýzou lidské plazmy metodou ELISA nebylo zjištěno, že by protilátky namířené proti infliximabu jakkoliv interagovaly s certolizumab pegolem. Současně nebyla prokázána ani zkřížená reaktivita mezi protilátkami proti certolizumabu a jinými anti-TNF-a látkami, tj. adalimumabem, infliximabem či etanerceptem.

Farmakokinetické vlastnosti

Systémová biologická dostupnost dosahuje při subkutánním podání 85 %, přičemž je výrazně ovlivněna přítomností protilátek namířených proti certolizumabu. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo v rozmezí 54–171 hodin, přičemž její hodnota při aplikaci 400 mg s. c. se pohybuje v rozmezí 46,3 ± 13,1 mg/ml až 49,5 ± 8,2 mg/ml. Průměrné hodnoty AUC00–∞ po jednorázovém podání jsou v rozmezí 22 419 ± 7 398 mg.h/ml až 28 752 ± 4 205 mg.h/ml.

Distribuční objem je poměrně nízký, a sice v rozmezí 6 až 7 litrů. Metabolismus spočívá v proteolýze Fab fragmentu. Clearance u zdravých dobrovolníků činí přibližně 10–15 ml/h. Biologický poločas v průměru odpovídá 14 dnům, za což je odpovědný právě navázaný pegol.

Indikace

Certolizumab pegol v kombinaci s methotrexátem je indikován pro léčbu středně těžké až těžké revmatoidní artritidy u dospělých v případě nedostatečné odpovědi na podávání chorobu modifikujících léčiv (EMEA 6/2009). Může být podáván i jako monoterapie v případě kontraindikace nebo špatné snášenlivosti methotrexátu.

Klinické zkušenosti

Účinnost a bezpečnost certolizumab pegolu byla hodnocena v několika klinických studiích.

Revmatoidní artritida

Byly provedeny tři zásadní klinické studie k ověření účinnosti a bezpečnosti léčby certolizumabem u revmatoidní artritidy.

První z nich, FAST4WARD (EFficAcy and Safety of CerTolizumab Pegol – 4 Weekly dosAge in RheumatoiD Arthritis), byla 24týdenní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie.7 Bylo do ní zařazeno 220 nemocných s aktivní revmatoidní artritidou, u kterých selhala léčba minimálně jedním chorobu modifikujícím lékem (DMARD – disease-modifying antirheumatic drug). Byl podáván certolizumab pegol v dávce 400 mg s. c. v intervalu dvou týdnů. Primárním cílem studie bylo dosažení 20% zlepšení ve 24. týdnu podle kritérií American College of Rheumatology (ACR 20). Jako sekundární cíle účinnosti byly hodnoceny ACR 50, 70, DAS28 (Disease Activity Score), sedimentace erytrocytů (ESR), kvalita života a bezpečnost léčby. Ve 24. týdnu dosáhlo ACR 20 ve skupině léčené certolizumabem 45,5 % pacientů oproti 9,3 % léčených placebem (p < 0,001). Rozdíl mezi certolizumabem a placebem byl signifikantní již po prvním týdnu léčby a přetrvával až do 24. týdne. Také v ostatních měřeních byla účinnost certolizumabu výrazně vyšší než u placeba. Nežádoucí účinky byly většinou mírné.

Další ze studií, RAPID 1 (RA Prevention of Structural Damage), měla za cíl prokázat zabránění strukturálnímu poškození u pacientů s aktivní RA, u kterých nebyla léčba methotrexátem plně účinná.8 Studie se účastnilo 982 nemocných s aktivní RA. Pacientům byl podáván certolizumab v dávce 400 mg s. c. nebo 200 mg s. c. každé dva týdny spolu s methotrexátem. Primárním sledovaným parametrem bylo dosažení ACR 20 ve 24. týdnu a změna modifikovaného Sharpova skóre (mTSS) v 52. týdnu, která představovala rentgenovou progresi onemocnění. Pacienti, kteří nedosáhli zlepšení ACR 20 ve 12. a 14. týdnu, ukončili dvojitě zaslepené sledování a vstoupili do otevřené fáze. ACR 20 dosáhlo signifikantně více pacientů léčených certolizumabem než placebem. Změna mTSS byla u pacientů léčených certolizumabem signifikantně menší než u pacientů v placebové větvi (0,2, resp. 0,4 vs 2,8 Sharpových jednotek). Nebyl pozorován významný rozdíl v účinnosti léčby mezi oběma dávkovacími schématy.

Třetí z klíčových studií, RAPID 2, hodnotila účinnost certolizumabu v dávkování 200 a 400 mg s. c. každé dva týdny u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, u nichž nebyl methotrexát plně účinný.9 Celkem 619 nemocných bylo randomizováno do tří větví (certolizumab 200 mg či 400 mg, obojí + methotrexát, a placebo + methotrexát). Primárním sledovaným parametrem bylo dosažení ACR 20 po 24 týdnech léčby. Sekundárně byly sledovány dosažení ACR 50, ACR 70, rtg progrese a funkční hodnocení. Pacienti, kteří nedostatečně odpovídali na terapii, pokračovali v otevřené fázi obdobně jako ve studii RAPID 1. V hodnocení významně více nemocných léčených certolizumabem 200 a 400 než placebem dosáhlo ACR 20 ve 24. týdnu (57,3 %, resp. 57,6 %, vs 8,7 %). Ve skupině léčené certolizumabem byla významně potlačena rtg progrese, změny od výchozího stavu do 24. týdne byly 0,2 a –0,4 vs 1,2 pro placebo (p ≤ 0,01). Lepších výsledků dosáhly skupiny léčené certolizumabem také ve funkčním hodnocení. Nežádoucí účinky byly většinou mírné až středně závažné, u 5 nemocných se vyvinula tbc infekce.

Crohnova choroba

Účinnost certolizumab pegolu v porovnání s placebem byla doložena ve dvou velkých klinických studiích u pacientů s Crohnovou nemocí. Pro tuto indikaci zatím není k dispozici oficiální schválení EMEA.

Studie PRECISE I (Prevention of Cancer by Intervention with Selenium) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, v níž byla sledována účinnost certolizumab pegolu u 662 dospělých nemocných se středně těžkou až těžkou formou Crohnovy choroby. Pacienti byli stratifikováni podle výše vstupních hodnot C-reaktivního proteinu (CRP) a náhodně rozděleni do skupin léčených s. c. buď certolizumab pegolem v dávce 400 mg, nebo placebem, a to v 0., 2. a 4. týdnu a následně 1x za 4 týdny. Primárně sledovaným ukazatelem bylo dosažení odpovědi (definována jako pokles nejméně o 100 bodů ve skóre CDAI – kompozitní index složený z frekvence stolic, abdominální bolesti, stupně tělesného zdraví, přítomnosti či absence extraintestinálních projevů onemocnění, užívání obstipancií, hematokritu a tělesné hmotnosti, přičemž maximální skóre je 600 = nejtěžší stav) v 6. týdnu a odpovědi v 6. i 26. týdnu současně. Mezi pacienty s iniciálními hodnotami CRP vyššími než 10 mg/l bylo příznivé odpovědi v 6. týdnu dosaženo ve 37 % při léčbě certolizumabem, zatímco u placeba se jednalo pouze o 26 % (p = 0,04). Certolizumab pegol byl účinnější i při současném hodnocení příznivé odpovědi v 6. i 26. týdnu, a sice 22 vs 12 % (p = 0,05). Bez ohledu na hladinu CRP byla odpověď v 6. týdnu pozorována u 35 % vs 27 % nemocných (p = 0,02), a v 6. a 26. týdnu u 23 % vs 16 % (p = 0,02).3

Studie PRECISE II byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná. Hodnocena byla účinnost udržovací léčby certolizumabem u dospělých se středně těžkou až těžkou formou Crohnovy choroby. Certolizumab byl podáván v indukční dávce 400 mg s. c. v 0., 2. a 4. týdnu. Pacienti, u kterých se podařilo navodit klinickou odpověď (definována opět jako pokles nejméně o 100 bodů ve skóre CDAI) v 6. týdnu, byli rovněž, podobně jako ve studii PRECISE I, stratifikováni podle výchozích hodnot CRP a randomizováni k léčbě certolizumabem nebo k užívání placeba každé 4 týdny až do 26. týdne. Příznivé odpovědi na indukční podání certolizumabu v 6. týdnu bylo dosaženo u 64 % nemocných (428 z 668). Z této skupiny pacientů bylo v případě iniciálně vyšších hladin CRP (nad 10 mg/l) možné pozorovat příznivou odpověď na léčbu ve 26. týdnu u 62 % osob léčených certolizumabem, zatímco v případě placeba pouze u 34 % (p < 0,001). Remise (definovaná jako hodnota skóre CDAI ≤ 150) ve 26. týdnu bylo dosaženo u 48 % pacientů ve skupině certolizumabu, resp. u 29 % v placebové skupině (p < 0,001). Účinnost certolizumabu byla patrná i u pacientů léčených glukokortikoidy či imunosupresivy nebo u pacientů dříve léčených infliximabem.4

O účinnosti certolizumab pegolu v léčbě Crohnovy choroby svědčí i výsledky recentních metaanalýz dosud provedených klinických studií.5,6

Psoriáza

Třebaže psoriáza není dosud schválenou indikací certolizumabu, příznivých výsledků bylo dosaženo i v léčbě psoriatické artritidy.10,11 Povzbudivých výsledků bylo dosaženo rovněž při léčbě plakové psoriázy, kdy použití certolizumabu oproti placebu v horizontu 12 týdnů výrazně zlepšovalo skóre PASI 75 (200 mg: 74,6 %; 400 mg: 82,8 %; placebo: 6,8 %) i PASI 90 (200 mg: 39,0 %; 400 mg: 46,6 %; placebo: 1,7 %).12

Lékové interakce

Farmakokinetické vlastnosti certolizumabu nejsou ovlivněny současným podáním methotrexátu, nesteroidních antirevmatik ani glukokortikoidů. Vzhledem k riziku těžké neutropenie a závažných infekcí není doporučováno současné užívání s abataceptem či anakinrou.

Bezpečnost a snášenlivost

K nejčastějším nežádoucím reakcím popisovaným v souvislosti s podáváním certolizumabu patří infekce a reakce v místě vpichu. U pacientů s Crohnovou chorobou byly v rámci studie PRECISE I nežádoucí příhody zaznamenány u 10 % nemocných léčených certolizumabem a u 7 % nemocných v placebové skupině; závažné infekce, jež jsou obecně typické pro anti-TNF léčbu,13 se objevily u 2 %, resp. méně než 1 %.3 Podobné výsledky přinesla i studie PRECISE II.4

Ve studiích u revmatoidní artritidy byly nežádoucí účinky většinou mírné až středně závažné. Patřily mezi ně reakce v místě vpichu a běžné infekce. Závažné komplikace léčby byly srovnatelné s těmi, jež byly udávány u ostatních inhibitorů TNF-a a jež jsou dostupné v literatuře. Ve skupinách léčených certolizumabem se vyskytlo celkově 10 případů tbc. Výskyt malignit nebyl vyšší ve skupinách léčených certolizumabem. U malého procenta pacientů se v klinických studiích vyvinuly protilátky proti certolizumabu.

Certolizumab pegol je kontraindikován při známé přecitlivělosti na účinnou látku či jakoukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku. Kontraindikováno je podání přípravku u osob s aktivní formou tuberkulózy či s jinou závažnou infekcí a u osob s těžkým srdečním selháním (NYHA III/IV).

Dávkování

Revmatoidní artritida: doporučená počáteční dávka je 400 mg s. c. (tj. 2 denní dávky ą 200 mg) s opakováním ve 2. a 4. týdnu a dále 200 mg s. c. každý druhý týden.

U seniorů není nutná úprava dávky; u pacientů s jaterním či ledvinným selháním nejsou odpovídající údaje k dispozici.

Závěr

Certolizumab pegol představuje novou možnost blokády TNF-a u pacientů s revmatoidní artritidou a Crohnovou chorobou. V klinických hodnoceních u revmatoidní artritidy vedla léčba k významnému snížení klinické i laboratorní aktivity onemocnění i ke zlepšení funkčního hodnocení, a v neposlední řadě k dosažení zpomalení rentgenové progrese onemocnění. Jeho účinnost byla na základě klinických studií prokázána i u pacientů s Crohnovou chorobou. Jeho zvláštní struktura může být příčinou odlišných vlastností oproti ostatním anti-TNF inhibitorům. V České republice je přípravek k dispozici prozatím pouze na vybraných pracovištích.

Literatura

1
Chang JT, Lichtenstein GR. Drug insight: antagonists of tumor-necrosis factor-alpha in the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3:220–8. 2 Melmed GY, Targan SR, Yasothan U, et al. Certolizumab pegol. Nat Rev Drug Discov 2008;7:641–2. 3 Sandborn WJ, Feagan BG, Stoinov S, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:228–38. 4 Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s disease. N Engl J Med 2007;357:239–50. 5 Behm BW, Bickston SJ. Tumor necrosis factor-alpha antibody for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD006893. 6 Shao LM, Chen MY, Cai JT. Meta-analysis: the efficacy and safety of certolizumab pegol in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:605–14. 7 Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009;68:805–11. 8 Keystone E, Heijde D, Mason D, Jr, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: findings of a fifty-two-week, phase III, multicenter, randomized, double- -blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 2008;58:3319–29. 9 Smolen J, Landewe RB, Mease P, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797–804.
10
Soriano ER, Rosa J. Update on the treatment of peripheral arthritis in psoriatic arthritis. Curr Rheumatol Rep 2009; 11:270–7.
11
Rozenblit M, Lebwohl M. New biologics for psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2009;22:56–60.
12
Ortonne JP, Reich K, Sterry W, et al. Safety and efficacy (PASI 90 and global evaluation) of subcutaneous certolizumab pegol in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: results from a double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Dermatol 2008;58(Suppl):abstr. P2611.
13
Wallis RS. Infectious complications of tumor necrosis factor blockade. Curr Opin Infect Dis 2009;22:403–9.
14
Prod Info CIMZIA SC injection, 2008.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky