Leflunomid v léčbě psoriatické artritidy

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Revmatologie
Autoři: MUDr. Jiří Štolfa
Autoři - působiště: Revmatologický ústav, Praha
Citace: 1 Zachariae H. Prevalence of joint disease in patients with psoriasis: implications for therapy. Am J Clin Dermatol 2003; 4:441–7 2 Blumberg BS, Bunim JJ, Calkins E, et al. ARA nomenclature and classification of arthritis and rheumatism (tentative). Arthritis Rheum 1964;26:93–7. 3 Wong K, Gladman DD, Husted J, et al. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic. I. Causes and risk of death. Arthritis Rheum 1997;40:1868–72. 4 Veale DJ, Ritchlin C, FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl 2):ii26–9. 5 National Psoriasis Foundation. New research shows 1 million US adults suffer from psoriatic arthritis: others may be at risk but not know it. Portland, (OR);NPF Press Release;May 13, 2002.; 2002 URL; http//www.psoriasis.org/release 2002.psasurvey.htm 6 Black RL, O’Brien WM, Van Scott EJ, et al. Methotrexate therapy in psoriatic arthritis; double-blind study on 21 patients. J Am Med Assoc 1964;189:743–7. 7 Nash P, Clegg DO. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs. Ann Rheum Dis 2005;64:74–7. 8 Kaltwasser JP, Behrens F. Leflunomide: Long-term clinical experience and new uses. Exp Opin Pharmacother 2005; 6:787–801 9 Cutolo M, Sulli A, Ghiorzo P, et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:297–302. 10 Siemasko KF, Chong AS, Williams JW, et al. Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996;61(4):635–42. 11 Kraan MC, Reece RJ, Barg EC, et al. Modulation of inflammation and metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Findings in a prospective, randomized, double-blind, parallel-design clinical trial in thirty-nine patients at two centers. Arthritis Rheum 2000;43:1820–30. 12 Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, et al. How does leflunomide modulate the immune response in rheumatoid arthritis? Bio Drugs 1999;12:301–15. 13 McIlnnes IB. Cytokine targeting in psoriasis and psoriatic arthritis: beyond TNF-alpha. Ernst Schering Res Found Workshop 2006;56:29–44. 14 Gonzáles-Alvaro I, Ortiz AM, Domíngues-Jiménez C, et al. Inhibition of tumour necrosis factor and IL-17 production by leflunomide involves the JAK/STAT pathway. Ann Rheum Dis 2009;68:1644–50. 15 Sharp JT, Strand V, Leungh H, et al. Treatment with leflunomide slows rediographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized clinical trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505. 16 Aventis Pharmaceuticals, Inc. ARAVA® Tablets (leflunomide) prescribing information (2004). 17 Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002;41(6):421–30. 18 Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs 1999;58:1137–64. 19 Liang GC,Barr WG. Open trial od leflunomide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001;7:366–70. 20 Reich K, Hummel KM, Beckmann I, et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. Br J Dermatol 2002;146:335–6. 21 Tlacuilo-Parra JA, Guevara-Gutierrez E, Rodriguez-Castellanos MA, et al. Leflunomide in the treatment of psoriasis: results of a phase II open trial. Br J Dermatol 2004;150:970–6. 22 Thami GP, Garg G. Leflunomide in psoriasis and psoriatic arthritis: a preliminary study. Arch Dermatol 2004;140:1288–9. 23 Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;50:1939–50. 24 van der Heijde D, Kalden J, Scott D, et al. Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann Rheum Dis 2004;63:737–9. 25 Cuchacovich M, Soto L. Leflunomide decreases joint erosions and induces reparative changes in a patient with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:942–3. 26 Tlacuilo-Parra JA, Guevara-Gutierrez E, Rodriguez-Castellanos MA, et al. Leflunomide in the treatment of psoriasis: results of a phase II open trial. Br J Dermatol 2004;150:970–6. 27 Cannon GW, Holden WL, Juhaeri J, et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD): a cohort study of leflunomide compared with other DMARD. J Rheumatol 2004;31:1906–11. 28 Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systematic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:855–9.

Úvod

Psoriatická artritida (PsA) je chronická zánětlivá artropatie, která se vyskytuje u 7–30 % pacientů s psoriázou. Ta postihuje 2–3 % populace.1 Pro své specifické klinické a rentgenové rysy byla PsA v roce 1964 definitivně vyčleněna tehdejší Americkou revmatologickou asociací (ARA – American Rheumatism Association) z širšího rámce revmatoidní artritidy a v současné době se řadí mezi spondylartritidy spolu s ankylozující spondylitidou, reaktivní artritidou a enteropatickými artritidami.2

Psoriatická artritida se obvykle manifestuje jako mono- či oligoartritida, v dalším průběhu se může zánět rozšířit i na ostatní klouby (polyartritida). Na rozdíl od revmatoidní artritidy (RA) postihuje PsA stejnou měrou obě pohlaví, distribuce postižených kloubů je asymetrická, častěji (někdy výhradně) jsou postiženy distální interfalangeální klouby (DIP – distal interphalangeal joint), charakteristické je postižení všech kloubů jednoho prstu se zánětem šlachy příslušného flexoru, které dává postiženému prstu vzhled párku („párkovitý prst“, resp. daktylitida). Kromě toho jsou zánětem často postiženy i mimokloubní struktury, jako enteze (entezitidy) nebo axiální skelet (sakroiliitida nebo spondylitida). Lupénka obvykle předchází kloubní projevy v průměru o 7–10 let, méně často se oba syndromy mohou manifestovat současně, výjimečně může artritida předcházet manifestaci kožního syndromu. Lupénka postihuje kromě kůže i nehty. Zajímavé je, že postižení nehtů u pacientů s PsA je častější než u pacientů s izolovaným postižením kůže. Psoriatická artritida významně snižuje funkční kapacitu postiženého (hodnocenou dotazníkem HAQ), kvalitu života (hodnocenou podle různých dotazníků, např. SF-36 nebo DLQI). Pacienti s PsA mají rovněž poněkud vyšší riziko předčasného úmrtí, vyjádřené hodnotou SMR (standardised mortality ratio) 1,62.3 Neexistují žádné laboratorní markery psoriatické artritidy, revmatoidní faktory nejsou přítomny, stejně jako většinou chybí i protilátky proti citrulinovaným peptidům (anti-CCP). Nápadné ale je, že organismus postiženého pacienta méně často reaguje na přítomnost i těžké polyartritidy elevací proteinů akutní fáze (PAF), jako je C-reaktivní protein (CRP), nebo zvýšenou sedimentací erytrocytů (ESR).

PsA, podobně jako revmatoidní artritida, je imunopatologické onemocnění, v jehož genezi hrají rozhodující úlohu T-lymfocyty, NK-buňky a antigen prezentující buňky (APC – antigen-presenting cell). Důsledkem jejich aktivace je mj. zvýšená exprese řady prozánětlivých cytokinů, z nich zejména TNF-α (tumor nekrotizující faktor). Následuje zvýšená exprese řady dalších působků v kloubu, mezi nimiž významnou roli hrají enzymy s proteolytickou aktivitou, např. metaloproteinázy (MMP – matrix metalloproteinase), které se spolu s aktivovanými osteoklasty podílejí na destrukci kloubní chrupavky a subchondrální kosti. Dominantním morfologickým rysem časných stadií jak kožního syndromu, tak artritidy je vystupňovaná a dysregulovaná angiogeneze.4

Léčba psoriatické artritidy NSA a standardními chorobu modifikujícími léky

Možnosti farmakoterapie psoriatické artritidy jsou poměrně omezené. Navíc, na rozdíl od RA, je kritický nedostatek kvalitních klinických studií, které by prokázaly a kvantifikovaly účinek léčby. Dále, jak vyplývá ze studie Národní nadace pro psoriázu (NPF – National Psoriasis Foundation), je přibližně každý čtvrtý pacient s PsA nespokojený se svou léčbou.5

U části pacientů s lehkou formou PsA může někdy dostačovat léčba nesteroidními antirevmatiky (NSA), popřípadě v kombinaci s příležitostnými intraartikulárními instilacemi glukokortikoidů. Standardní chorobu modifikující farmaka (DMARD – disease modifying antirheumatic drugs) jsou používána tam, kde je léčba NSA nedostačující, nebo v těch případech, kdy od počátku jde o závažnou, zpravidla polyartikulární formu onemocnění. I zde je ale kritický nedostatek klinických studií, které by prokázaly jejich účinnost. Určité doklady o účinnosti jsou pro sulfasalazin, pro methotrexát (MTX) byla provedena pouze studie s vysokodávkovaným parenterálním podáváním,6 která by ovšem z hlediska současných požadavků na klinické studie neobstála. Určitá data existují pro ciclosporin v kombinaci s MTX.7

V posledních letech došlo k určitému vývoji v léčbě PsA, a to nejen v biologické léčbě, ale i v léčbě „nebiologické“. Takovým lékem je leflunomid (Arava).

Leflunomid je selektivní inhibitor syntézy pyrimidinů, který brání aktivaci T-lymfocytů. Je úspěšně používán v léčbě revmatoidní artritidy (RA), kde ovlivňuje příznivě klinický i radiologický průběh onemocnění. Byl vysloven předpoklad, že analogicky jako u RA bude účinný i u PsA, což se prokázalo v klinické studii TOPAS.

Farmakologické vlastnosti leflunomidu

Leflunomid, derivát isoxazolu, je prolék, který je v organismu rychle a téměř kompletně konvertován na aktivní metabolit. Konverze se děje pravděpodobně ve střevní stěně a snad i v játrech, ale specifický enzym nebyl dosud identifikován. Protizánětlivý účinek leflunomidu je dán inhibicí syntézy pyrimidinu de novo blokádou mitochondriálního enzymu dihydroorotátdehydrogenázy, která je nezbytná pro syntézu pyrimidinu. Inhibicí syntézy pyrimidinu leflunomid preferenčně inhibuje proliferaci aktivovaných lymfocytů, protože aktivace lymfocytů předpokládá osminásobnou expanzi zásoby ribonukleotidů v buňce.8 I když hlavním důsledkem inhibice syntézy pyrimidinů je inhibice proliferace aktivovaných T-lymfocytů, zdá se, že podobně jsou ovlivněny i aktivované monocyty, makrofágy9 a B-lymfocyty10 (tabulka 1). Důsledkem je mj. snížení exprese některých cytokinů (zejména TNF-α) a adhezivních molekul (ICAM-1, VCAM-1) v synoviální tkáni11 (tabulka 2). Inhibice biosyntézy pyrimidinu vede dále k blokádě buněčného cyklu ve fázi G1, a tím je podmíněn cytostatický účinek leflunomidu.12

Tabulka č. 1 - Mechanismus účinku leflunomidu

Mechanismus účinku leflunomidu

Tabulka č. 2 - Účinek leflunomidu v synoviální tkáni

Účinek leflunomidu v synoviální tkáni

Recentně byla popsána snížená fosforylace transkripčních faktorů STAT 3, 5 a 6 inhibicí tyrosinkinázy JAK-3 leflunomidem in vitro na lymfocytech periferní krve (PBL – peripheral blood lymphocyte) aktivovaných interleukinem-15 (IL-15). IL-15 je součástí vrozené imunity a je ve zvýšené míře exprimován u pacientů s PsA.13 Po interakci se svým receptorem na PBL aktivuje tyrosinkinázu JAK-3, která zprostředkuje fosforylaci STAT 3, 5 a 6 a v důsledku toho se zvyšuje exprese CD69 na PBL s následnou zvýšenou expresí TNF-α buňkami monocyto-makrofágové linie. Mimoto vede fosforylace STAT ke zvýšené expresi IL-17 lymfocyty periferní krve (PBL). Tento cytokin pak v postiženém kloubu zvyšuje expresi metaloproteináz a aktivuje osteoklasty (OK). Důsledkem je potenciace destruktivních pochodů v kloubu.14 To koreluje s nálezem zpomalené rentgenové progrese u pacientů s RA léčených leflunomidem.15

Údaje o biologické dostupnosti leflunomidu u lidí nejsou známy, maximální plazmatické koncentrace je u pacientů s RA dosaženo zpravidla za 6–12 hodin po podání. Farmakokinetika leflunomidu není ovlivněna věkem. Leflunomid má dlouhý biologický poločas (14–18 dní), proto při podávání obvyklé denní dávky (20 mg) je ustálené plazmatické koncentrace (35 mg/l) dosaženo až po dlouhé době (přibližně za 2 měsíce). Podávání aktivního uhlí nebo cholestyraminu zkracuje biologický poločas na přibližně jeden den.16 Z organismu je leflunomid eliminován jednak ledvinami (~ 43 %), jednak střevem (~ 48 %). Zpočátku (prvních 96 hodin) převažuje eliminace ledvinami, později stolicí.17 Do moči je leflunomid vylučován ve formě neaktivních metabolitů (glukuronátu a oxalátu).18 Nebyly popsány žádné závažné interakce leflunomidu. In vivo nebyla prokázána interakce mezi leflunomidem, trifázickými kontraceptivy a cimetidinem, in vitro nebyla vazba leflunomidu na plazmatické bílkoviny ovlivněna podáváním warfarinu. Leflunomid ale zvyšoval volnou frakci diclofenaku, ibuprofenu a tolbutamidu. Inhibuje CYP450 2C9, který je nezbytný pro metabolizaci phenytoinu, tolbutamidu, warfarinu a řady nesteroidních antirevmatik. Při současném podávání leflunomidu a methotrexátu není farmakokinetika obou léků ovlivněna. Tato kombinace však může být spojena s vyšší hepatotoxicitou.16

Zkušenosti s leflunomidem v léčbě psoriatické artritidy

Léčba psoriatické artritidy vychází převážně ze zkušeností s léčbou RA. Vzhledem ke známému mechanismu účinku leflunomidu (inhibice proliferace aktivovaných T-lymfocytů) se leflunomid jeví jako vhodný k léčbě psoriatické artritidy. T-lymfocyty hrají totiž vedoucí úlohu v patogenezi jak psoriázy, tak psoriatické artritidy. Výsledky otevřených studií tento předpoklad potvrdily, a to jak pro kloubní, tak pro kožní syndrom.19–21 Pouze jedna malá studie zlepšení kožního syndromu neprokázala.22

V roce 2004 byly publikovány výsledky první multicentrické mezinárodní dvojitě zaslepené randomizované studie kontrolované placebem, provedené studijní skupinou pro léčbu PsA – TOPAS.23 Studie trvala 24 týdnů, zaváděcí dávka leflunomidu byla 100 mg denně 3 dny po sobě a dále 20 mg denně. Primárním cílem sledování byl podíl pacientů, kteří odpovědí na léčbu dle ukazatele PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Ve studii byly dále sledovány odpověď kloubního syndromu podle ukazatele ACR 20 (American College of Rheumatology), odpověď kožního syndromu podle PASI (Psoriasas Area and Severity Index) a ovlivnění kvality života podle ukazatele HAQ (Health Assessment Questionnaire) a SF-36. Do studie byli zařazeni pacienti s aktivní artritidou (přítomnost ≥ 3 oteklých a ≥ 3 bolestivých kloubů) a psoriázou postihující ≥ 3 % povrchu těla. Z takto definovaných pacientů (n = 190) bylo randomizováno 188 pacientů – 96 do skupiny aktivní léčby (leflunomid) a 92 do skupiny placeba.

Podle kritérií PsARC odpovědělo na léčbu leflunomidem 58,9 % pacientů ve srovnání s 29,7 % v placebové skupině (p < 0,0001) (obrázek 1). Podle ACR 20 odpovědělo 36,3 % vs 20 % (p = 0,01) (obrázek 2). Ke zlepšení kožního syndromu o < 50 % (PASI 50) došlo u 30,4 % pacientů ve skupině leflunomidu vs 18,9 % v placebové skupině (p ≤ 0,05), ke zlepšení o < 75 % (PASI 75) došlo u 17,4 % pacientů ve skupině leflunomidu vs 7,8 % v placebové skupině (p ≤ 0,05) – obrázek 3. Hodnota PASI se zlepšila v aktivní skupině (leflunomid) v průměru o 22,4 %, ve skupině kontrolní (placebo) se zhoršila o –2,2 % – obrázek 4. Skóre HAQ se ve skupině aktivní léčby zlepšilo v průměru o 0,19, v kontrolní skupině zůstalo téměř nezměněné (změna skóre o 0,05; p = 0,03) (obrázek 5). Ještě výraznější rozdíly byly nalezeny ve funkčním hodnocení podle SF-36 (obrázek 6).

Odpověď na léčbu dle kritérií PsARC

Obrázek č. 1 - Odpověď na léčbu dle kritérií PsARC

Odpověď na léčbu dle kritérií ACR 20

Obrázek č. 2 - Odpověď na léčbu dle kritérií ACR 20

Změna indexu PASI 50, 75, 90 po 24 týdnech

Obrázek č. 3 - Změna indexu PASI 50, 75, 90 po 24 týdnech

Index rozsahu a tíže psoriázy (PASI) po 24 týdnech

Obrázek č. 4 - Index rozsahu a tíže psoriázy (PASI) po 24 týdnech

Změna skóre HAQ po 24 týdnech léčby

Obrázek č. 5 - Změna skóre HAQ po 24 týdnech léčby

Skóre SF-36 (fyzické parametry) po 24 týdnech léčby

Obrázek č. 6 - Skóre SF-36 (fyzické parametry) po 24 týdnech léčby

Vliv leflunomidu na rentgenovou progresi

Zastavení rentgenové progrese, nebo alespoň její zpomalení, je vedle ovlivnění klinické aktivity hlavním požadavkem pro jakoukoliv léčbu PsA, včetně chorobu modifikujících farmak, vzhledem k tomu, že zejména v pozdějších fázích onemocnění jsou kloubní destrukce hlavní příčinou disability. V současné době nejsou přesvědčivé doklady o zpomalení rentgenové progrese pro žádné z tradičních DMARD. Nicméně některé studie s leflunomidem u revmatoidní artritidy naznačují, že leflunomid je schopen rentgenovou progresi zpomalit.15,24 V případě psoriatické artritidy ale dosud takové doklady chybí. K dispozici je pouze jedno kazuistické sdělení, které uvádí částečné vyplnění subchondrální cysty v hlavičce metatarsu a zmenšení eroze v jednom proximálním interfalangeálním kloubu nohy po jednoroční léčbě leflunomidem.25

Vliv leflunomidu na kožní syndrom

Jak vyplývá ze studie TOPAS, zlepšuje léčba leflunomidem významně i kožní syndrom u PsA. Do studie TOPAS byli však zařazeni pouze pacienti s psoriázou a artritidou. Je tedy otázkou, jaká je odpověď na léčbu u pacientů s kožním syndromem bez artritidy. V jedné malé, otevřené studii byl leflunomid účinný i u pacientů s psoriázou bez artritidy.26

Vliv leflunomidu na funkční stav a na kvalitu života

Ve studii TOPAS23 se skóre HAQ v aktivně léčené skupině zlepšilo v průměru o 0,19, v kontrolní skupině pouze o 0,05 (p = 0,03) (obrázek 5). Velikost účinku (ES – effect size) pro HAQ byla 0,29, pro dermatologický index kvality života (Dermatology Life Quality Index total score – DLQI) bylo ES = 0,34. Ještě výraznější rozdíly byly ve funkčním hodnocení podle SF-36 (obrázek 6).

Nežádoucí účinky

Metaanalýza klinických studií II. a III. fáze ukázala srovnatelnou celkovou incidenci nežádoucích účinků (NÚ) i incidenci závažných NÚ pro leflunomid, methotrexát a sulfasalazin.27 Pokud jde o hepatotoxicitu, byla poněkud vyšší u methotrexátu. Rovněž přerušení studie celkově i z důvodu NÚ bylo obdobné u všech tří léků. Studie musela být přerušena u leflunomidu ve 38,2 %, u methotrexátu u 40,3 % a u sulfasalazinu u 48,1 %, z důvodu NÚ u 20,7 %, 19,8 %, resp. 25,6 % pacientů. U otevřených extenzí klinických studií se neobjevily žádné nové NÚ ve srovnání s těmi, jež byly pozorovány v zaslepené fázi studií.

Výskyt NÚ v souvislosti s užíváním leflunomidu v postmarketingovém období není u psoriatické artritidy znám, u RA však byl nejnižší (94,1/1 000 pacientoroků) ve srovnání s MTX (145,0/1 000 pacientoroků) a s ostatními DMARD (143,7/1 000 pacientoroků).

Postavení leflunomidu ve farmakoterapii psoriatické artritidy

Výběr DMARD pro PsA je limitovaný. K dispozici jsou pouze sulfasalazin, methotrexát a leflunomid. Použití ciclosporinu v léčbě PsA je spíše výjimečné, vzhledem k poklesu jeho účinnosti v čase a rebound fenoménu kožního syndromu při pokusu o jeho vysazení. Porovnání jednotlivých farmak z hlediska účinnosti a bezpečnosti je obtížné vzhledem k tomu že neexistují přímé srovnávací studie, a v případě methotrexátu neexistuje ani reprezentativní klinická studie.

Jednou z možností je výpočet ES. Hodnoty ES různých DMARD pro skóre bolestivých a oteklých kloubů, pro bolest hodnocenou na VAS a pro funkční parametr HAQ jsou znázorněny v tabulce 3. Vyplývá z ní preferenční postavení leflunomidu před sulfasalazinem a methotrexátem. Jiný přístup k porovnání účinnosti a bezpečnosti farmak užívaných v léčbě PsA zvolili Ravindran a spol. z King’s College v Londýně.28 Do srovnání zahrnuli i biologickou léčbu. Jako ukazatel účinnosti v této metaanalytické studii zvolili počet pacientů, kteří předčasně ukončili studii pro nedostatečný účinek, a jako ukazatel toxicity počet pacientů, kteří předčasně ukončili studii pro NÚ. K porovnání pak použili poměr rizik (RR – risk ratio) s 95% intervalem spolehlivosti (CI – confidence interval), že léčba příslušným lékem bude předčasně ukončena pro nedostatečnou účinnost, resp. NÚ. Jako ukazatel poměru prospěchu (benefit) k riziku byl použit poměr NNT (number needed to treat)/NNH (number needed to harm). Výsledky tohoto srovnání jsou uvedeny v tabulce 4. Vyplývá z ní, že všechna použitá farmaka byla účinná ve srovnání s placebem, ale měla vyšší toxicitu.

Tabulka č. 3 - Srovnání účinnosti jednotlivých chorobu modifikujících farmak na různé parametry psoriatické artritidy dle velikosti účinku

Srovnání účinnosti jednotlivých chorobu modifikujících farmak na různé parametry psoriatické artritidy dle velikosti účinku

Tabulka č. 4 - Analýza účinnosti a toxicity DMARD a inhibitorů TNF-α u psoriatické artritidy

Analýza účinnosti a toxicity DMARD a inhibitorů TNF-α u psoriatické artritidy

Vysvětlivky RR* – relativní riziko, že pacient bude vyřazen ze studie pro neúčinnost; RR** – relativní riziko, že pacient bude vyřazen ze studie pro NÚ; NNT – number needed to treat, NNH – number needed to harm

Nejúčinnější byly inhibitory TNF-α (RR 0,25), následované leflunomidem (RR 0,44). Inhibitory TNF-α měly přijatelnou toxicitu (RR 2,2), leflunomid vykazoval největší toxicitu (vedoucí k předčasnému vysazení). Nejlepší poměr prospěchu a rizika měly opět inhibitory TNF-α (NNT/NNH = 0,25), následované leflunomidem (NNT/NNH = 0,45).

Závěr

Leflunomid je inhibitor syntézy pyrimidinů a jeho chorobu modifikující účinek je zprostředkován primárně inhibicí syntézy pyrimidinu de novo blokádou dihydroorotátdehydrogenázy. Inhibicí syntézy pyrimidinu leflunomid preferenčně inhibuje proliferaci aktivovaných T-lymfocytů. Aditivní mechanismus účinku může představovat inhibice intracelulární signalizace cestou JAK/STAT. Je zajímavé, že tento mechanismus účinku nebyl popsán u jiných chorobu modifikujících léků, jako jsou methotrexát, sulfasalazin, zlato či mykofenolát mofetil.

Leflunomid významně zlepšuje kloubní a kožní syndrom a kvalitu života pacientů s PsA. Pro posouzení rentgenové progrese je zapotřebí delšího sledování. Podle hodnocení na základě medicíny založené na důkazech se leflunomid řadí do kategorie 1b. Ovlivnění rentgenové progrese nebylo možno na základě provedených studií ověřit, z mechanismu účinku však lze takový účinek předpokládat. Z porovnání velikosti účinku (ES) vyplývá preferenční postavení leflunomidu před sulfasalazinem a methotrexátem. Nutno však podotknout, že výpočet ES pro MTX vychází z jediné studie z roku 1984,10 jejíž design, zejména co do počtu sledovaných pacientů (37) a doby sledování (12 týdnů), je z hlediska dnešních požadavků na klinické studie těžko přijatelný. Leflunomid měl z používaných DMARD nejpříznivější poměr účinku a rizika a následuje v tomto ohledu inhibitory TNF-α.

Literatura

1
Zachariae H. Prevalence of joint disease in patients with psoriasis: implications for therapy. Am J Clin Dermatol 2003; 4:441–7 2 Blumberg BS, Bunim JJ, Calkins E, et al. ARA nomenclature and classification of arthritis and rheumatism (tentative). Arthritis Rheum 1964;26:93–7. 3 Wong K, Gladman DD, Husted J, et al. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient clinic. I. Causes and risk of death. Arthritis Rheum 1997;40:1868–72. 4 Veale DJ, Ritchlin C, FitzGerald O. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl 2):ii26–9. 5 National Psoriasis Foundation. New research shows 1 million US adults suffer from psoriatic arthritis: others may be at risk but not know it. Portland, (OR);NPF Press Release;May 13, 2002.; 2002 URL; http//www.psoriasis.org/release 2002.psasurvey.htm 6 Black RL, O’Brien WM, Van Scott EJ, et al. Methotrexate therapy in psoriatic arthritis; double-blind study on 21 patients. J Am Med Assoc 1964;189:743–7. 7 Nash P, Clegg DO. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs. Ann Rheum Dis 2005;64:74–7. 8 Kaltwasser JP, Behrens F. Leflunomide: Long-term clinical experience and new uses. Exp Opin Pharmacother 2005; 6:787–801 9 Cutolo M, Sulli A, Ghiorzo P, et al. Anti-inflammatory effects of leflunomide on cultured synovial macrophages from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:297–302.
10
Siemasko KF, Chong AS, Williams JW, et al. Regulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996;61(4):635–42.
11
Kraan MC, Reece RJ, Barg EC, et al. Modulation of inflammation and metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Findings in a prospective, randomized, double-blind, parallel-design clinical trial in thirty-nine patients at two centers. Arthritis Rheum 2000;43:1820–30.
12
Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, et al. How does leflunomide modulate the immune response in rheumatoid arthritis? Bio Drugs 1999;12:301–15.
13
McIlnnes IB. Cytokine targeting in psoriasis and psoriatic arthritis: beyond TNF-alpha. Ernst Schering Res Found Workshop 2006;56:29–44.
14
Gonzáles-Alvaro I, Ortiz AM, Domíngues-Jiménez C, et al. Inhibition of tumour necrosis factor and IL-17 production by leflunomide involves the JAK/STAT pathway. Ann Rheum Dis 2009;68:1644–50.
15
Sharp JT, Strand V, Leungh H, et al. Treatment with leflunomide slows rediographic progression of rheumatoid arthritis: results from three randomized clinical trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:495–505.
16
Aventis Pharmaceuticals, Inc. ARAVA® Tablets (leflunomide) prescribing information (2004).
17
Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide. Clin Pharmacokinet 2002;41(6):421–30.
18
Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs 1999;58:1137–64.
19
Liang GC,Barr WG. Open trial od leflunomide for refractory psoriasis and psoriatic arthritis. J Clin Rheumatol 2001;7:366–70.
20
Reich K, Hummel KM, Beckmann I, et al. Treatment of severe psoriasis and psoriatic arthritis with leflunomide. Br J Dermatol 2002;146:335–6.
21
Tlacuilo-Parra JA, Guevara-Gutierrez E, Rodriguez-Castellanos MA, et al. Leflunomide in the treatment of psoriasis: results of a phase II open trial. Br J Dermatol 2004;150:970–6.
22
Thami GP, Garg G. Leflunomide in psoriasis and psoriatic arthritis: a preliminary study. Arch Dermatol 2004;140:1288–9.
23
Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004;50:1939–50.
24
van der Heijde D, Kalden J, Scott D, et al. Long term evaluation of radiographic disease progression in a subset of patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ann Rheum Dis 2004;63:737–9.
25
Cuchacovich M, Soto L. Leflunomide decreases joint erosions and induces reparative changes in a patient with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:942–3.
26
Tlacuilo-Parra JA, Guevara-Gutierrez E, Rodriguez-Castellanos MA, et al. Leflunomide in the treatment of psoriasis: results of a phase II open trial. Br J Dermatol 2004;150:970–6.
27
Cannon GW, Holden WL, Juhaeri J, et al. Adverse events with disease modifying antirheumatic drugs (DMARD): a cohort study of leflunomide compared with other DMARD. J Rheumatol 2004;31:1906–11.
28
Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systematic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:855–9.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky