Možnosti farmakologické léčby klinicky izolovaného syndromu

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Neurologie
Autoři: Doc. MUDr. Eva Havrdová, CSc.
Autoři - působiště: MS Centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN, Praha
Citace: 1 Havrdová E. Roztroušená skleróza. Cesk Slov Neurol N 2008;71:7–16. 2 Lassmann H. Mechanisms of inflammation induced tissue injury in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008;274:45–7. 3 Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, et al. Compartmentalization of inflammation in the CNS: a major mechanism driving progressive multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008;274:42–4. 4 Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, et al. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004;14:64–74. 5 Oksenberg JR, Baranzini SE, Sawcer S, et al. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat Rev Genet 2008:9:516–26. 6 Beretich BD, Beretich TM. Explaining multiple sclerosis prevalence by ultraviolet exposure: a geospatial analysis. Mult Scler 2009;15:891–8. 7 Zivadinov R, Weinstock-Guttman B, Hashmi K, et al. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology 2009;73:504–10. 8 McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–7. 9 Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840–6. 10 Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808–17. 11 Kremenchutzky M, Morrow S, Rush C. The safety and efficacy of IFN-beta products for the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf 2007;6:279–88. 12 SŅrensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817–27. 13 Aharoni R, Eilam R, Domev H, et al. The immunomodulator glatiramer acetate augments the expression of neurotrophic factors in brains of experimental autoimmune encephalomyelitis mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:19045–50. 14 Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG); Wiendl H, Toyka KV, Rieckmann P, et al. Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J Neurol 2008;255:1449–63. 15 Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:898–904. 16 Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006;66:678–84. 17 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370: 389–97. 18 Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987–97. 19 Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503–11. 20 Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune- -mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002;2:85–95. 21 Tintoré M, Rovira A, Río J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67: 968–72. 22 Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003;126:770–82. 23 Kobelt G, Berg J, Lindgren P, et al. Costs and quality of life of patients with multiple sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:918–26. 24 Lazzaro C, Bianchi C, Peracino L, et al. Economic evaluation of treating clinically isolated syndrome and subsequent multiple sclerosis with interferon beta-1b. Neurol Sci 2009;30:21–31. 25 Rieckmann P. Concepts of induction and escalation therapy in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009;277:S42–5.

Roztroušená skleróza je závažné, invalidizující onemocnění postihující mladé jedince. Jeho prevalence v naší zeměpisné šířce je 100–130/100 000 obyvatel a postihuje ve dvojnásobné míře ženy. Onemocnění začíná nejčastěji mezi 20. a 40. rokem věku, tedy v době plné pracovní produktivity. U 80–85 % nemocných je počátek onemocnění charakterizován střídáním období atak a remisí, tedy objevením se neurologické symptomatologie a jejím úplným či neúplným vymizením. Během 10–15 let přechází tato fáze nemoci v tzv. sekundární chronickou progresi, kdy jsou již vyčerpány rezervy centrálního nervového systému (CNS) a invalidita narůstá za výskytu akutních atak nebo i bez nich. Asi u 15 % pacientů invalidita pozvolna narůstá hned od počátku nemoci, jde o primárně progresivní průběh. Asi 3 % pacientů mají průběh nemoci maligní, s těžkými relapsy a nárůstem invalidity i mezi nimi.

V patogenezi nemoci se uplatňují především autoimunitní děje – za určitých podmínek jsou aktivovány autoagresivní T-lymfocyty (nejčastěji se jako příčina uvádí infekce a stres), dochází k jejich pomnožení a migraci do cílového orgánu (CNS), kde se setkáním s cílovými antigeny reaktivují a zahajují útok proti strukturám, na nichž jsou přítomny tyto antigeny (myelin, myelinu zbavená nervová vlákna či oligodendrocyty produkující myelin). Ložiska zánětu jsou umístěna kolem drobných venul především v okolí mozkových komor, kde je velké množství myelinizovaných drah (bílé hmoty), v míše, v mozkovém kmeni, mozečku, ale také v mozkové kůře. V ložiscích dochází ke ztrátě myelinu (demyelinizaci), jež je zprvu vratná (oligodendrocyty, které přežijí, mohou vytvářet nový myelin, ne však v pozdějších stadiích nemoci), a také v různé míře k destrukci nervových vláken. Tato ztráta je nevratná, a protože vlákna jsou nositeli funkce nervového systému, je vývoj invalidity plně závislý na míře jejich destrukce.1 Oba tyto procesy vedou k atrofii nervové tkáně v průběhu nemoci. Zánětlivý proces na začátku tak vede k nastartování degenerativních procesů v pozdějších stadiích nemoci, která jsou léčebně již neovlivnitelná.2 Je to z velké míry dáno kompartmentalizací zánětu, kdy autoagresivní lymfocyty již nepřecházejí přes otevřenou hematoencefalickou bariéru, ale žijí v prostředí CNS, kde se také množí a udržují určitou míru zánětlivé aktivity.3 Jde především o plazmocyty, u kterých bylo prokázáno, že jsou přítomny ve strukturách podobných germinálním centrům lymfatických uzlin.4 Trvalá intratekální produkce protilátek, které mají dosud ne zcela prozkoumanou úlohu v patogenezi nemoci, je znakem RS po celou dobu jejího průběhu.

Je známo mnoho etiologických faktorů, jejich jednotlivý podíl se však nepochybně u jednotlivých pacientů liší, což ztěžuje možnost vyslovit prognózu nemoci, nehledě na to, že jich celá řada zřejmě ještě není známa. Známé jsou některé faktory genetické – onemocnění se nejčastěji

vyskytuje u indoevropské rasy, především u potomků Skandinávců. Pátrání po vlastních genech vedlo začátkem 70. let minulého století k objevu častého výskytu alely pro HLA-DRB, a až po dalších 30 letech k dalším objevům, které však nejsou tak vysoce významné, byť přispívají k našemu vhledu do imunopatogeneze nemoci (gen pro řetězec a-receptoru pro interleukin-2 a interleukin-7 apod.).5 Přítomnost žádné z alel však neznamená jistý výskyt nemoci, a nepřítomnost těchto alel ji naopak nevylučuje. Jednovaječné dvojče nemocného s RS má riziko onemocnění 34 %, příbuzní 1. stupně 3–4 % a riziko u příbuzných 2. stupně se neliší od rizika v ostatní populaci (0,1 %).

Jde tedy o nemoc multifaktoriální s velkou účastí zevních faktorů. Prvním rozpoznaným faktorem byla zeměpisná šířka, respektive vzdálenost od rovníku (kde je prevalence 2–30/100 000), s nárůstem prevalence směrem k pólům (Skotsko a Kanada až 220/100 000). Vysvětlením byla zprvu přítomnost virů v různých zeměpisných pásmech a jejich schopnost ovlivňovat v časném věku vývoj imunitního systému. Dnes však víme, že boj imunitního systému s parazity může mít naopak i ochranný vliv. Vliv zeměpisné šířky se dnes vysvětluje také směrem od rovníku klesajícím množstvím vitaminu D v organismu, který má regulační vliv na imunitní systém.6 Rostoucí prevalence v posledních letech především u žen se dává do souvislosti s jejich zvýšenou zaměstnaností (uvnitř budov, a tím s menší expozicí slunečnímu záření) a s rostoucí prevalencí kouření u žen. Kouření bylo potvrzeno v nedávných letech jako rizikový faktor zvyšující výskyt RS dvojnásobně a u již existující RS vedoucí k její rychlejší progresi, včetně progrese mozkové atrofie.7

Klinické příznaky jsou závislé na lokalizaci ložisek v CNS. Nejčastějšími prvními příznaky bývají zánět očního nervu (neuritis optica), poruchy citlivosti (hyperestezie, parestezie), motorické poruchy (parézy centrálního typu), kmenové příznaky (okohybné poruchy), mozečkové poruchy (obtíže s koordinací pohybů, intenční tremor, ataxie). Příznaky se podle lokalizace mohou kombinovat a v průběhu onemocnění se většinou přidávají sfinkterové obtíže (obtíže s vyprazdňováním moči, u 60 % pacientů erektilní dysfunkce apod.), únava, deprese a kognitivní poruchy.

Diagnostika vychází jednak z klinického obrazu (příznaky typické pro RS), jednak je nutno doložit diseminaci ložisek v čase a prostoru, a zároveň vyloučit jiné možné příčiny onemocnění. Základními pomocnými metodami urychlujícími diagnostiku jsou zobrazení magnetickou rezonancí (MR) a vyšetření mozkomíšního moku. MR je schopna zobrazit i klinicky němá ložiska, kterých se uvádí až desetkrát více než ložisek způsobujících přímou klinickou symptomatologii – zpočátku jako jednotlivá ložiska, v pozdějších obdobích jako splývající ložiska s vývojem atrofie CNS (obrázek 1A, 1B). Aktivní zánětlivá ložiska vychytávají gadolinium a jsou na MR dobře zobrazitelná v T1 vážených obrazech (obrázek 2). Ztráta tkáně v průběhu nemoci je zobrazitelná jednak jako atrofie nervové tkáně (obrázek 3), jednak jako tzv. černé díry (black holes, obrázek 4), zobrazující vlastní zánětlivá ložiska, kde došlo ke ztrátě značného množství nervových vláken (prognosticky špatné znamení, stejně jako rychlý nárůst atrofie).

obrázek 1A MRI (FLAIR) pacienta v remitentní fázi nemoci – jednotlivé hyperintenzní léze

obrázek 1A MRI (FLAIR) pacienta v remitentní fázi nemoci – jednotlivé hyperintenzní léze

MRI (FLAIR) pacienta v chronicko-progresivní fázi nemoci se splývajícími hyperintenzitami kolem komor a atrofií CNS

MRI (FLAIR) pacienta v chronicko-progresivní fázi nemoci se splývajícími hyperintenzitami kolem komor a atrofií CNS

MRI (T1W) s použitím gadolinia, které se vychytává v aktivní lézi s patrným prstencovitým okrajem

Obrázek č. 2 - MRI (T1W) s použitím gadolinia, které se vychytává v aktivní lézi s patrným prstencovitým okrajem

MRI (FLAIR) atrofie CNS u pokročilé RS

Obrázek č. 3 - MRI (FLAIR) atrofie CNS u pokročilé RS

MRI (T1W) s patrnými černými dírami – hypodenzními ložisky kolem komor charakterizujícími prořídnutí axonů v lézích

Obrázek č. 4 - MRI (T1W) s patrnými černými dírami – hypodenzními ložisky kolem komor charakterizujícími prořídnutí axonů v lézích

MRI snímky zapůjčeny z pracoviště prof. MUDr. Z. Seidla, CSc., Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN

Mozkomíšní mok přináší nezastupitelné informace o povaze choroby, tedy o zánětlivých a imunitních dějích. Pátráme především po intratekální syntéze IgG, která je u 98 % pacientů doprovázena přítomností tzv. oligoklonálních pásů, tedy produktů aktivovaných klonů plazmatických buněk (obrázek 5). Někdy lze najít i poruchu hematolikvorové bariéry a zvýšený počet buněk (lymfocyty, monocyty), často v aktivovaných formách. Tvorbě imunoglobulinů odpovídá i častý nález plazmatických buněk.

obrázek 5A Oligoklonální pásy v likvoru pacienta s RS (vlevo sérum, vpravo likvor)

obrázek 5A Oligoklonální pásy v likvoru pacienta s RS (vlevo sérum, vpravo likvor)

obrázek 5B Nález plazmatické buňky v mozkomíšním moku pacienta s RS

obrázek 5B Nález plazmatické buňky v mozkomíšním moku pacienta s RS

Dokumentace zapůjčena MUDr. K. Mrázovou z likvorové laboratoře ÚKBLD 1. LF UK a VFN, přednosta prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA

Diagnostická kritéria pro RS se rychle vyvíjejí s cílem stanovit diagnózu co nejdříve. Tato snaha existuje až od poloviny devadesátých let minulého století, kdy se v léčbě začal uplatňovat první lék prokazatelně ovlivňující přirozený průběh onemocnění (interferon-β). Do té doby byla snaha pacientům diagnózu tajit, její sdělení se považovalo za fatální sdělení (končící nevratnou těžkou invaliditou většinou v mladém věku). Kritéria (podle McDonalda a spol.) z roku 20019 byla v roce 20059 vylepšena tak, aby umožňovala diagnostiku nikoliv během 6 měsíců, ale již během 30 dnů (pomocí průkazu diseminace v čase pomocí nové léze při vyšetření MR). Klinicky izolovaný syndrom (CIS – clinically isolated syndrome) je definován jako výskyt prvních příznaků slučitelných s RS. Vývoj v diagnózu klinicky jisté RS podporuje výskyt lézí přítomných na MR zobrazení (devíti hyperintenzních lézí a jedné léze vychytávající gadolinium) a vyšetření mozkomíšního moku s nálezem pozitivity oligo-klonálních pásů (v tomto případě stačí na MR obraze přítomnost dvou hyperintenzních lézí). Vyloučení jiné vysvětlující příčiny je samozřejmé. I u 21 % pacientů s negativním nálezem na MR se ovšem může RS během následujících 20 let vyvinout,10 proto by měli být i nadále neurologicky sledováni, zahájení léčby však u nich není hned na počátku indikováno.

Léčba léky první volby

Pro léčbu remitentního stadia RS jsou v současné době podle mezinárodního konsensu určeny jako léky první volby interferon-β (IFN-β) a glatiramer acetát (GA). Jejich mechanismus působení je zcela odlišný, jejich účinek na snížení počtu relapsů u tohoto stadia choroby však je vzácně shodný – snižují výskyt relapsů oproti placebu o přibližně 30 %. Interferon-β je nespecifické imunomodulans, cytokin, který je za normálních okolností produkován především fibroblasty a který má kromě svého základního antiproliferativního účinku pleiotropní účinky na imunitní systém. Především snižuje tvorbu a signalizaci interferonu-γ, omezuje aktivaci T-lymfocytů a jejich přestup přes hematoencefalickou bariéru do místa zánětu. Předpokládají se i další protizánětlivé účinky. Vyrábí se jako rekombinantní protein, jednak vložením genetické informace do kultur Escherichia coli (neglykosylovaný IFN-β1b, v němž byly ke zvýšení stability vyměněny dvě aminokyseliny), jednak do buněčné linie ovariálních buněk čínských křečků (IFN-β1a, glykosylovaný, shodný s lidskou molekulou).11 Antigenní působení léků je velmi individuální záležitostí, v české populaci se zdá, že tvorba protilátek proti IFN-β je obecně velmi nízká a nehraje zásadní roli v možném selhání účinku léčby (protilátky se tvoří nejvíce mezi 12. a 18. měsícem po zahájení léčby, opakovaně vysoké titry a nepřítomnost tvorby proteinu MxA by měly vést ke změně léčby).12 Nežádoucím účinkem je často obtěžující chřipkový syndrom (flu-like syndrom), přetrvávající několik hodin po vpichu, který však lze potlačit nesteroidními antirevmatiky a který během léčby u řady pacientů vymizí. Lokální reakce v místě vpichu mohou zahrnovat kromě běžného zarudnutí v některých případech i suchou nekrózu.

Glatiramer acetát lze naopak nazvat první antigen-specifickou léčbou RS. Látka byla vyrobena v 60. letech 20. století ve Weitzmannově institutu v Izraeli jako antigen, který měl sloužit pro vyvolávání zvířecího modelu onemocnění, experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE). Nebyl však vůbec encefalitogenní a později bylo zjištěno, že jeho navázání na MHC molekulu antigen-prezentující buňky vede k přesmyku z Th1 na Th2 subpopulaci lymfocytů s produkcí protizánětlivých cytokinů. Klinické studie prokázaly schopnost těchto lymfocytů přestoupit do CNS a tlumit zánět v ložiscích RS. Navíc bylo zjištěno, že Th2-lymfocyty aktivované glatiramer acetátem produkují BDNF (brain derived neurotrophic factor), což ve tkáni CNS může přispívat k neuroprotekci.13 V klinických studiích je korelátem tohoto ochranného účinku v CNS omezený vývoj akutních ložisek v tzv. černé díry. Protože je nutné, aby se Th2-lymfocyty na periferii dostatečně pomnožily, trvá několik měsíců, než je účinek léčby patrný na MR zobrazení (na rozdíl od IFNB, kde se účinek na „zavření“ bariéry odráží ve snížení počtu aktivních lézí velmi rychle). Aplikace GA může být někdy provázena vyplavením histaminu a projeví se jako celková histaminová reakce, odeznívající bez následků během několika minut. Lokální reakce mohou vést u některých pacientů k lipoatrofii.

V České republice byla léčba IFN-β zahájena v roce 1996. Byla zde přijata restriktivní kritéria, na rozdíl od vyspělejších států Evropy a USA. Tato kritéria jsou platná dosud, a to především z důvodu finanční náročnosti léčby. Požadují pro zařazení pacienta do léčby doložení dvou akutních léčených atak za poslední rok nebo tří atak za dva roky (v zahraničí jsou nutné dvě ataky za poslední dva roky) a omezují zahájení léčby klinickým stavem charakterizovaným škálou neurologického nálezu a invalidity (Kurtzke EDSS, Expanded Disability Status Scale) 4,5 (pacient je schopen chůze samostatně alespoň na 300 m). V zahraničí je toto omezení menší, připouští schopnost chůze s pomůckou na kratší vzdálenost. Pacienti jsou sledováni ve specializovaných centrech pro RS, kterých je v současnosti v ČR 14, a to podle celostátního protokolu umožňujícího sledování účinku léčby. Již v prvních dvou letech sledování bylo zjištěno, že počet atak poklesl o 67 % a počet hospitalizací v důsledku atak se snížil o 80 %. V souladu s celosvětovým trendem došlo za poslední roky k posunu ve snaze zahajovat léčbu co nejdříve. Velká část pacientů, kteří zahajují léčbu léky první volby v současné době, je plně práceschopná, což podporuje farmakoekonomickou návratnost léčby.

Jaké možnosti existují, pokud léčba léky první volby selhává?

Selhání léčby je definováno jako nárůst počtu klinických atak oproti období před léčbou, nárůst invalidity a nárůst aktivity na MR (nové léze, gadolinium-vychytávající léze, nárůst atrofie CNS). V takovém případě je nutno neváhat s eskalací léčby.14 Pro tento případ je podle mezinárodního konsensu k dispozici první monoklonální protilátka používaná v neurologii, natalizumab (úhrada v ČR od 1. 8. 2008), nebo pulsy cytostatik (mitoxantron, cyclophosphamid). Tyto postupy jsou zatíženy možností závažných nežádoucích vedlejších účinků, které musí ošetřující lékař zvážit a pacientovi vysvětlit. Jejich aplikace probíhá za přísného sledování pacienta ve specializovaných centrech.

V možnosti léčby klinicky izolovaného syndromu se ČR ocitla čtyři roky za EU. Až letos nastal průlom a 1. 5. 2009 byla odsouhlasena úhrada léčby prvním přípravkem obsahujícím IFN-β po první atace i u nás. Došlo k tomu pod tlakem vědeckých poznatků, které ve všech studiích prováděných u CIS shodně a jednoznačně ukazují, že včasné zahájení léčby vede k oddálení další ataky i k oddálení invalidity. Je to potvrzený předpoklad, že pokud se autoimunita stane autoimunitou orgánovou, je to poslední okamžik, kdy lze zahájit úspěšnou léčbu, protože v dalším postupu již dochází pouze k nezvratným změnám na cílovém orgánu, který není schopný podstatné reparace (ztracené axony nelze funkčně nahradit, a to ani při známé skutečnosti, že nové neurony vznikají v zárodečné vrstvě kolem hippocampu po celý život).

Šance zahájit léčbu u pacientů, kteří prodělali první ataku RS (CIS), by poprvé mohla zásadním směrem změnit osud pacientů a jejich prognózu stran hybnosti i kvality života.

První provedenou studií s IFN-β po CIS byla studie CHAMPS, v níž byli sledováni pacienti se dvěma a více lézemi na MR (použit byl IFN-β1a v dávce 30 mg i. m. 1x týdně).15 Během dvou let se prokázala schopnost statisticky významně oddálit diagnózu klinicky jisté RS (vývoj 2. ataky). Tento účinek nebyl pouze přechodný. Studie ukázala, že rozdíl v diagnóze RS i v nálezu na MR je patrný i po pěti letech a že u pacientů, u nichž byla léčba zahájena v průměru o 2,5 roku později, trvale zůstává vyšší aktivita choroby na MR.16 Další studií byla studie ETOMS, která přinesla podobné výsledky s IFN-β1a, a to dokonce v dávce, která není pro léčbu RS registrovaná (22 mg s. c. 1x týdně). Třetí a velmi významnou studií byla studie BENEFIT (IFN-β1b 250 mg s. c. obden), která sledovala pacienty po dobu pěti let, s tím, že během prvních dvou let byla část pacientů léčena placebem (pacienti, u nichž se vyvinula druhá ataka klinických příznaků, byli ihned převedeni na aktivní léčbu, protože splnili kritéria pro léčbu RS). Tato studie přinesla řadu překvapujících poznatků. Především přesvědčila ty, kteří se domnívali, že u nejméně poloviny pacientů s CIS se ve skutečnosti nevyvine RS. Ukázala totiž, že podle McDonaldových kritérií splnilo kritéria pro RS během dvou let 85 % pacientů užívajících placebo (z toho polovina již během prvních šesti měsíců). Toto obrovské číslo ukazuje, že diagnóza RS postavená dokonce jen na klinických příznacích a MR nálezu alespoň dvou klinicky němých lézí (o velikosti alespoň 3 mm) je dostatečně spolehlivá pro zahájení léčby, a předpoklad, že pacient bude léčen zbytečně (neboť se u něj v budoucnu RS nevyvine), je mylný. Tříletá data z této studie ukázala, že i nadále je patrný rozdíl mezi skupinou pacientů, kteří byli léčeni od počátku, a skupinou pacientů léčených až od druhé ataky nebo od třetího roku studie (invalidita byla větší ve skupině s oddálenou léčbou).17 Po pěti letech sledování je riziko vývoje klinicky definitivní RS u časně léčených stále ještě o 37 % nižší než u pacientů, kteří v prvních dvou letech dostávali placebo. Ještě po pěti letech sledování, kdy je i skupina s opožděnou léčbou léčena již tři roky, je patrný rozdíl v kognitivních testech, favorizující skupinu s časnou léčbou.18 Vzhledem k tomu, že poruchy kognice jsou u RS častějším důvodem ztráty zaměstnání a přechodu pacienta do invalidního důchodu než poruchy hybnosti, je toto dalším velmi závažným faktorem pro farmakoekonomické úvahy.

Podle očekávání i studie s GA po CIS (PreCISe) ukázala stejnou schopnost GA oddálit druhou ataku i nárůst invalidity.19 Vzhledem k tomu, že GA je dle FDA (Food and Drug Administration) stran gravidity zařazen do kategorie B, je to dobrá zpráva pro mladé ženy, které jsou nejčastějšími kandidátkami léčby po CIS a u kterých se často váhalo se zahájením léčby právě pro možnost plánování gravidity.

Co vysvětluje tyto nálezy shodné ve všech studiích?

Na základě patogenetických poznatků víme, že během rozvoje choroby dochází k antigennímu spreadingu (rozšiřování počtu antigenů, které se uplatňují při vzniku onemocnění).20 Děje se tak proto, že v rozpadající se tkáni v zánětlivém ložisku jsou odhalovány nové a nové antigeny, jež byly dosud skryty imunitnímu systému, který na ně má takto příležitost reagovat. Je známo, že u všech autoimunitních onemocnění je léčba v takovéto situaci obtížnější a obtížnější, dávkování je nutno i za cenu závažnějších nežádoucích vedlejších účinků eskalovat, a přesto léčba často selhává. U RS navíc víme, že zánět spouští neurodegenerativní pochody, k jejichž léčbě nemáme zatím žádné prostředky.2 Jde o poškození axonů nejen imunitními buňkami, ale i volnými radikály v místě zánětu a dalšími produkty aktivovaných mikroglií, poškození iontových kanálů na demyelinizovaných axonech, nadměrné množství glutamátu, který není poškozenými buňkami včas likvidován, aktivaci astrocytů a tvorbu astrocytárních jizev atd. Čím déle tento proces trvá, tím obtížněji lze proti němu zasáhnout.

Je léčba nutná u všech pacientů s CIS?

Abychom na tuto otázku mohli odpovědět, je nutno pátrat, jaké máme možnosti predikovat prognózu pacienta. K tomu slouží velké sestavy pacientů systematicky sledovaných prospektivně v některých registrech velkých center pro RS ve světě. Publikovaná data z registru v Barceloně ukazují, že současná přítomnost dvou a více hyperintenzních MR lézí a oligoklonálních pásů v době CIS je nejpřesnějším prediktorem vývoje diagnózy v klinicky jistou RS.21 To je první skupina pacientů, u kterých by se s léčbou nemělo váhat. Pak jsou ale ještě další důležitá data z těchto registrů, na jejichž základě lze predikovat invaliditu.22 Ukazuje se, že pacient, u něhož se přes léčbu kortikosteroidy, která je zlatým standardem v terapii akutní ataky, klinický stav neupravil (ataka zanechala v neurologickém nálezu následky), pacient, u něhož první ataka proběhla v oblasti motorické, mozečkové či kmenové, nebo pacient, který má velký nález ložisek na MR, eventuálně již přítomnou atrofii CNS, je ohrožený časnou závažnou invaliditou. Měl by tedy být sledován s vědomím, že léčbu může být při jejím selhání potřebné eskalovat co nejdříve, aby se agresivní zánět včas podchytil. Další data nepochybně poskytne studie u 220 pacientů s CIS, kteří zahájili v ČR léčbu v rámci nekomerční studie SET v letech 2005–2009 a kteří jsou sledováni dle jednotného klinického protokolu v osmi centrech pro RS v ČR (vyšetření pomocí MR je prováděno centrálně a data jsou vyhodnocována v centru pro RS ve VFN v Praze).

Zahájení léčby léky první volby nebude nepochybně nutné u všech pacientů s CIS. U pacientů s nejasným nálezem na MR či nepřítomností typického likvorového nálezu bude nezbytné pečlivé neurologické sledování. U řady z nich se ovšem RS nepochybně vyvine a pro léčbu se splněním kritérií kvalifikují.10

Je obhajitelná léčba po CIS vzhledem ke své nákladnosti?

Roztroušená skleróza je onemocnění mladých lidí – jen velmi vzácně je diagnostikována po 50. roce života. Postihuje tedy především práceschopné obyvatelstvo. Ve většině farmakoekonomických studií se v minulosti ukázalo, že většina nemocných s RS ztrácí zaměstnání v důsledku choroby během prvních deseti let. Odchodem do invalidního důchodu tak vzniká významná ekonomická ztráta, kde je nutno sečíst nejen výplatu invalidních důchodů a nutnou péči, ale také ztrátu hrubého domácího produktu u občanů, kteří v důsledku nemoci nejsou schopni pracovat.23 V současné době dosahuje přínos jednoho práceschopného občana kolem 700 000Kč/rok, náklady na léčbu vedoucí k udržení práceschopnosti pacienta, který většinou před vývojem prvních příznaků dokončil nebo dokončoval přípravu na pracovní kariéru, jsou tedy dobře investovanou položkou státního rozpočtu.

Jednu z prvních analýz, zda se ekonomicky vyplatí léčba pacienta ve stadiu CIS, provedl milánský institut Studio di Economia Sanitaria. Publikace z roku 2009 uvádí jednoznačný farmakoekonomický závěr, že včasnou léčbou dochází v Itálii k ušetření finančních prostředků a tato léčba je vysoce nákladově efektivní („cost-effective“).24

Další skutečností, u nás velmi málo zdůrazňovanou, je pak kvalita života pacienta, který ztrácí soběstačnost finanční i fyzickou – a tu nejsme zatím v našich farmakoekonomických úvahách zvyklí zohledňovat.

Světový trend jde směrem časné léčby, u pacientů se závažnými prediktory invalidity i cestou tzv. indukční léčby, kdy by se v krátkém intervalu na začátku choroby podávala velmi účinná, byť toxická terapie k omezení aktivity imunitního systému (mitoxantron, cyclophosphamid, v budoucnu alemtuzumab apod.).25 Tyto postupy by mohly vývoj choroby zásadním způsobem ovlivnit, a změnit tak život osob s RS.

Literatura

1
Havrdová E. Roztroušená skleróza. Cesk Slov Neurol N 2008;71:7–16. 2 Lassmann H. Mechanisms of inflammation induced tissue injury in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008;274:45–7. 3 Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, et al. Compartmentalization of inflammation in the CNS: a major mechanism driving progressive multiple sclerosis. J Neurol Sci 2008;274:42–4. 4 Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, et al. Detection of ectopic B-cell follicles with germinal centers in the meninges of patients with secondary progressive multiple sclerosis. Brain Pathol 2004;14:64–74. 5 Oksenberg JR, Baranzini SE, Sawcer S, et al. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis. Nat Rev Genet 2008:9:516–26. 6 Beretich BD, Beretich TM. Explaining multiple sclerosis prevalence by ultraviolet exposure: a geospatial analysis. Mult Scler 2009;15:891–8. 7 Zivadinov R, Weinstock-Guttman B, Hashmi K, et al. Smoking is associated with increased lesion volumes and brain atrophy in multiple sclerosis. Neurology 2009;73:504–10. 8 McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–7. 9 Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria". Ann Neurol 2005;58:840–6.
10
Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808–17.
11
Kremenchutzky M, Morrow S, Rush C. The safety and efficacy of IFN-beta products for the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf 2007;6:279–88.
12
SŅrensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et al. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817–27.
13
Aharoni R, Eilam R, Domev H, et al. The immunomodulator glatiramer acetate augments the expression of neurotrophic factors in brains of experimental autoimmune encephalomyelitis mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:19045–50.
14
Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG); Wiendl H, Toyka KV, Rieckmann P, et al. Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J Neurol 2008;255:1449–63.
15
Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:898–904.
16
Kinkel RP, Kollman C, O’Connor P, et al. IM interferon beta-1a delays definite multiple sclerosis 5 years after a first demyelinating event. Neurology 2006;66:678–84.
17
Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370: 389–97.
18
Kappos L, Freedman MS, Polman CH, et al. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987–97.
19
Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503–11.
20
Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune- -mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol 2002;2:85–95.
21
Tintoré M, Rovira A, Río J, et al. Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67: 968–72.
22
Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003;126:770–82.
23
Kobelt G, Berg J, Lindgren P, et al. Costs and quality of life of patients with multiple sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:918–26.
24
Lazzaro C, Bianchi C, Peracino L, et al. Economic evaluation of treating clinically isolated syndrome and subsequent multiple sclerosis with interferon beta-1b. Neurol Sci 2009;30:21–31.
25
Rieckmann P. Concepts of induction and escalation therapy in multiple sclerosis. J Neurol Sci 2009;277:S42–5.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky