Zkušenosti s léčbou linezolidem v ortopedii

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Farmakoterapeutické postupy
Obor: Antibiotika
Autoři: Doc. MUDr. David Jahoda, CSc.
MUDr. Otakar Nyč, Ph.D.1
MUDr. Jan Tomaides
doc. MUDr. David Pokorný, CSc.
MUDr. Rastislav Hromádka
MUDr. Tobiáš Judl
prof. MUDr. Antonín Sosna, DrSc.
Autoři - působiště: I. ortopedická klinika 1. LF UK a FN Motol, Praha
1 Ústav lékařské mikrobiologie 2. LF UK, Praha
Citace: 1 Luzzaro F, Vigano EF, Fossati D, et al. Prevalence and drug susceptibility of pathogens causing bloodstream infections in nothern Italy: A two-year study in 16 hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:849–855. 2 Dlouhý P. Linezolid. Farmakoterapie 2009;5:389–94. 3 Murdoch DR, Mirrett S, Harrell LJ, et al. Sequential emergence of antibiotic resistance in enterococcal bloodstream isolates over 25 years. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3676–8. 4 Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999;27:887–92. 5 Centers for Disease Control and Prevention MRSA – methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Aresist/MRSA.html 6 Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve compliance with hand hygiene. Infection Control Programme. Lancet 2000;356: 1307–12. 7 Arnold MS, Dempsey JM, Fishman M, et al. The best hospital practices for controlling methicillin-resistant Staphylococcus aureus: on the cutting edge. Infect Control Hos Epidemiol 2002;23:69–76. 8 Tomic V, Sorli PS, Trinkaus D, et al. Comprehensive strategy to prevent nosocomial spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a highly endemic setting. Arch Intern Med 2004;164:2038–43. 9 Maltezou HC, Giamarellou H. Community-acquired methicillin- -resistant Staphylococcus aureus infections. Int J Antimicrob Agents 2006;27:87–96. 10 Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3408–13. 11 Weigelt J, Kaafarani HM, Itani KM, et al. Linezolid eradicates MRSA better than vancomycin from surgical-site infections. Amer J Surg 2004;188:760–6. 12 Weigelt J, Itani K, Stevens D, et al. Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2260–6. 13 Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, et al. Linezolid penetration into bone and joint tissues infected with methicillin-resistant staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3964–6. 14 Lovering AM, Zhang J, Bannister GC, et al. Penetration of linezolid into bone, fat, muscle and haematoma of patients undergoing routine hip replacement. J Antimicrob Chemother 2002;50:73–7. 15 Isenberg J, Prokop A, Seifert A, et al. Linezolid treatment of skeletal methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Eur J Trauma 2004;6:387–93. 16 Mogenet I, Raetz-Dillon S, Canonge JM, et al. Succesful treatment of Staphylococcus epidermidis hip prothesis infection with Oral Linezolid. Ann Pharmacother 2004;38:986–8. 17 Rao N., Ziran BH, Hall RA, et al. Succesful Treatment of chronic bone and joint infections with oral linezolid. Clin Orthop Relat Res 2004;427:67–71. 18 Bassetti M, Vitale F, Melica G, et al. Linezolid in treatment of Gram-positive prosthetic joint infections. J Antimicrob Chemother 2005;55:387–90. 19 Baldoni D, Haschke M, Rajacic Z, et al. Linezolid alone or combined with rifampin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in experimental foreign-body infection. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1142–8. 20 Harwood PJ and Giannoudis PV: The safety and efficacy of linezolid in orthopaedic practice for treatment of infection due to antibiotik-resistant organisms. Expert Opin Drug Saf 2004;3:405–14. 21 Rayner CR, Baddour MC, Birminham MC, et al. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection 2004;32:8–14. 22 Razonable RR, Osmon DR, Steckelberg JM. Linezolid Therapy for orthopedic infections. Mayo Clin Proc 2004;79:1137–44. 23 Shuford JA, Steckelberg JM. Role of antimicrobial therapy in the management of osteomyelitis. Curr Opin Infect Dis 2003;16:515–9.

Souhrn

Narůstající výskyt rezistentních grampozitivních bakteriálních kmenů komplikuje terapii osteomyelitid, infekcí kloubních náhrad i septických artritid. Za zvyšujícím se počtem rezistentních infekcí stojí nejen liberální užívání antibiotik se širokým spektrem, ale i zvýšení počtu invazivních diagnostických metod narušujících přirozené bariéry pro bakterie, a také zvýšený počet imunosuprimovaných pacientů. Problémem je rovněž postupující specializace a centralizace současné medicíny.

Úvod

Narůstající výskyt rezistentních grampozitivních bakteriálních kmenů komplikuje terapii osteomyelitid, infekcí kloubních náhrad i septických artritid. Za zvyšujícím se počtem rezistentních infekcí stojí nejen liberální užívání antibiotik se širokým spektrem, ale i zvýšení počtu invazivních diagnostických metod narušujících přirozené bariéry pro bakterie, a také zvýšený počet imunosuprimovaných pacientů. Problémem je rovněž postupující specializace a centralizace současné medicíny. Závažně nemocní jsou léčeni ve velkých centrech, ve fakultních nemocnicích, na jednotkách intenzivní péče a anesteziologicko-resuscitačních odděleních. K těmto pacientům s těžkým onemocněním dochází mnoho konsiliářů a ošetřovatelského personálu jiných oddělení, jako je rehabilitační oddělení nebo oddělení zobrazovacích metod. To vede i přes aktivní bariérová opatření k šíření rezistentních kmenů po nemocnici. Na ostatních odděleních se pak snaží bránit nejen hygienickými opatřeními, ale i preventivním podáváním širokospektrých antibiotik, čímž se dostáváme do začarovaného kruhu. Naši ortopedičtí pacienti jsou po velkých a náročných operacích, jako jsou výměny kloubních náhrad, vystaveni tomuto ohromnému tlaku. Jinou skupinou pacientů, kteří jsou ohroženi rezistentními infekcemi pohybového aparátu, jsou imunosuprimovaní nemocní, především s revmatoidní artritidou, a zvláště pacienti, jimž je podávána biologická léčba.1–4

Problém rezistence Staphylococcus aureus k methicillinu (MRSA – methicillin resistant Staphylococcus aureus) byl rozpoznán již v 60. letech minulého století, ale teprve během posledních 5–10 let se výskyt těchto kmenů v nemocnicích zvyšuje. Za tuto dobu jsme se již naučili s touto problematikou pracovat a chápat ji, neboť většina nákaz MRSA vzniká v souvislosti s poskytováním léčebně-preventivní péče. Mezi hlavní rizikové faktory kolonizace nemocničními kmeny MRSA (HA-MRSA) a případného rozvoje

infekce patří dlouhodobý pobyt v nemocnici, léčba širokospektrými antibiotiky a pobyt na JIP nebo v blízkosti jiného pacienta s infekcí či kolonizací MRSA.5 K přenosu dochází nejčastěji kontaminovanýma rukama personálu.6 Protiepidemická opatření spočívají ve screeningu MRSA u kontaktů a rizikových pacientů, v izolaci kolonizovaných či infikovaných nemocných na samostatných pokojích, v bariérovém způsobu ošetřování a ve zlepšování hygieny rukou (mytí a dezinfekce).7,8

Situaci do budoucna dále zkomplikuje skutečnost, že existují i komunitní kmeny (CA-MRSA), a infekce MRSA tedy již není omezena na jednotky intenzivní péče, nemocnice a další zdravotnická zařízení.9 CA-MRSA je nový fenomén vysoce virulentních stafylokoků, kteří nejsou citliví na b-laktamová antibiotika. První případ CA-MRSA byl identifikován v roce 1981. Tato infekce je geneticky odlišná od HA-MRSA, občas je invazivní, a někdy dokonce smrtelná. Postihuje spíše mladé, zdravé jedince, kteří neměli nikdy kontakt s nemocničním prostředím; často jsou to přistěhovalci nebo sociálně slabé osoby. CA-MRSA je původcem nejčastěji kožních infekcí a infekcí měkkých tkání, způsobuje však i nekrotizující pneumonie nebo septický šok, a co je pro nás důležité, také kostní a kloubní infekce.9

Jedním z antibiotik indikovaných pro řešení těchto závažných situací je linezolid, zástupce nové skupiny antibiotik, uvedené do klinického používání na počátku 3. tisíciletí – oxazolidinonů. Je stále jediným představitelem této skupiny schváleným pro klinické použití a je účinný proti grampozitivním bakteriím včetně rezistentních kmenů: MRSA, VRE (vancomycin-resistant Enterococcus) či VISA (vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus). Přestože byl linezolid v naší literatuře opakovaně představen, patří mezi léky opředené určitými mýty.

Soubor pacientů a metodika

Na 1. ortopedické klinice 1. LF UK a FN Motol jsme se při terapii závažných infekcí pohybového aparátu způsobených rezistentními stafylokoky MRSA a MRSE (methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis) opakovaně dostali do obtížné situace. Volba antibiotika u těchto rezistentních kmenů je relativně jednodušší v případech interně zdravých nemocných. Bohužel naši nemocní jsou často revmatici, imunosuprimovaní, narkomani či pacienti po opakovaných velkých operacích. U těchto pacientů je pak léčba rezistentních infekcí pohybového aparátu výrazně náročnější. Linezolid jsme používali především u pacientů s poruchou ledvinných funkcí nebo s výskytem nežádoucích účinků („red man syndrom“) či projevů alergie po aplikaci vancomycinu. Další skupinou pacientů, u kterých jsme volili linezolid, byli nemocní s recidivou rezistentní stafylokokové infekce. Speciální skupinou pak byli nemocní s anamnézou intravenózní aplikace omamných látek, u nichž jsme se často dostali do situace, kdy pro nás perorální podání linezolidu představovalo jediné možné řešení.

V letech 1999 až 2008 jsme linezolidem léčili 56 pacientů (27 žen a 29 mužů). První čtyři nemocní byli léčeni v letech 1999 až 2000 v rámci klinické studie před registrací tohoto antibiotika na našem trhu.

Mimo dva případy jsme vždy kombinovali terapii antibiotiky s odpovídající chirurgickou intervencí. V případě infekcí kloubních náhrad (totální endoprotéza – TEP) jsme indikovali dvoudobou reimplantaci za užití spaceru, v ostatních případech revizi a průplachovou drenáž. Průměrný věk v době terapie byl 62 let (24–80). Jednalo se 38x o infekci kloubní náhrady (17x TEP coxae, 21x TEP genus), 8x o osteomyelitidu (3x tibie, 2x proximální femur, 1x distální humerus, 1x patela a 1x přednoží), 4x o infekční gonitidu, 4x o stav po operaci dle Girdlestona (2x u paraplegika, 2x o resekční plastiku po extrakci náhrady kyčelního kloubu), 1x o absces v gluteální krajině a 1x o infekci amputačního pahýlu. Od roku 2004 jsme užívali v případě infekcí kloubních náhrad kombinaci s rifampicinem.

Jako úspěšně vyléčený byl hodnocen pacient, který byl jeden rok od reimplantace kloubní náhrady či zaléčení infekce bez objektivních, subjektivních nebo laboratorních známek infekce.

Výsledky

Průměrná doba podávání byla 27,6 dne. Linezolid byl zpočátku aplikován intravenózně v průměru 13,8 dne (7–24). Dále pak nemocní užívali antibiotika perorálně 13,9 dne (3–18). Léčbu snášeli velmi dobře. V souboru se nevyskytly žádné nežádoucí účinky, vyjma jednoho případu trombocytopenie, dobře reagující na vysazení terapie. Nepozorovali jsme ani jediný případ neurotoxicity, nejspíše proto, že jsme přísně dodržovali indikační omezení 28 dní.

Úspěšnost terapie dosáhla 91,1 %. Neúspěšná byla léčba v případě dvou nemocných, u kterých byla infekce kloubní náhrady řešena pouze antibiotiky bez chirurgické intervence. Jedna pacientka v průběhu léčby zemřela.

Jedenkrát byla neúspěšná léčba osteomyelitidy proximálního femuru i přes operační revizi, sekvestrotomii a zavedení průplachové laváže. U jednoho nemocného, který byl léčen s osteomyelitidou distálního humeru, došlo k recidivě infekce po půl roce, a léčba tak byla hodnocena také jako neúspěšná.

Diskuse

Účinky linezolidu u komplikovaných infekcí měkkých tkání byly porovnávány s oxacillinem10 a s vancomycinem.11 Studie s vancomycinem zahrnovala 1 200 pacientů, nejčastějšími diagnózami byly celulitida (46,4 %), velké kožní abscesy (25,8 %) a infikované chirurgické rány (10,8 %). Nejčastějšími původci byly MRSA (42 %), methicillin sensitive Staphylococcus aureus (MSSA – 29 %) a koaguláza-negativní stafylokoky (8 %). Linezolid byl stejně účinný jako vancomycin, signifikantně účinnější byl ve skupině s velkými kožními abscesy a ve skupině s infekcí MRSA, v níž bylo také významně častěji dosaženo eradikace infekčního agens linezolidem než vancomycinem. Výsledky terapie u 52 % pacientů léčených od samého počátku perorálně se nelišily od druhé poloviny nemocných, jejichž léčba byla zahájena intravenózně.12 U pacientů s grampozitivní infekcí chirurgické rány bylo linezolidem dosaženo stejného podílu vyléčených jako ve skupině léčené vancomycinem. Signifikantně lepších výsledků bylo dosaženo, jestliže původcem infekce byl MRSA (87 % vs 48 %). Také mikrobiologicky ověřené eradikace infekčního agens bylo dosaženo signifikantně častěji linezolidem (84 %) než vancomycinem (58 %).

Průnik linezolidu do kostí a kloubů byl potvrzen chromatograficky. Koncentrace v infikovaných tkáních pohybového aparátu při standardním dávkování 600 mg po 12 hodinách přesahuje 10 mg/l.13 V kostech je uváděna koncentrace mezi 3,9 mg/l13 a 8,6 mg/l.14 Průnik do svalu činí 13,4 mg/l.14

Dané tkáňové koncentrace jsou tedy dostatečné k terapeutickému užití linezolidu při léčbě ortopedických infekcí. Společně i s jinými autory15–17 se však domníváme, že radikální chirurgická intervence je nezbytná. Mogenet a spol. uvádějí úspěšně léčený případ infekce kloubní náhrady MRSE za pomoci perorální formy linezolidu.16 Možnost léčby rezistentních kmenů perorální formou při stejné dostupnosti ve tkáních výrazně snižuje náklady na hospitalizaci a zvyšuje komfort léčby. Na druhou stranu zajímavou skutečností je Bassettim a spol. uváděná 80% úspěšnost ve skupině 20 pacientů při konzervativní terapii infekcí kloubních náhrad, která je velmi vysoká.18

Baldoni uvádí nezbytnost užívat linezolid v terapii infekcí kloubních náhrad v kombinaci s rifampicinem, nikoliv pouze v monoterapii. V experimentu na morčatech dokládá vyšší účinnost kombinace linezolidu s rifampicinech v případech implantovaných kloubních náhrad. Prezentuje nízkou účinnost samotného linezolidu (50 %) oproti kombinaci levofloxacin-rifampicin, jíž je dosahováno úspěšnosti 60 %, ale především oproti kombinaci linezolid-rifampicin s úspěšností 91 %. Tato hodnota je velmi blízká našim výsledkům.19

V případě osteomyelitid, kde je původcem MRSA, MRSE nebo VRE, je udávána vysoká úspěšnost mezi 81,8 a 95 %.20–22 Délka podávání je rozdílná a v závislosti na typu infekce kolísá mezi 5 dny a 3 měsíci,22 spíše však mezi 4 a 8 týdny.15,17,23 Obecně udávaná délka terapie tak překračuje výrobcem uváděných 28 dní.

Vzhledem k tomu, že náklady na prevenci jsou opravdu značné, vyčkávání s chirurgickou léčbou či kompromisní volba antibiotické terapie nevede k úsporám, ale právě naopak. Nejenže významně klesá šance na vyléčení infekce, ale prodlužováním hospitalizace extrémně stoupají náklady na izolaci pacienta – a to nejen přímé, jako jsou náklady na pláště, roušky a rukavice, ale i nepřímé, jako omezení kapacity oddělení a nutnost navýšení počtu ošetřovatelského personálu.

Závěr

Infekce vyvolané grampozitivními bakteriemi rezistentními k běžným antibiotikům představují závažný epidemiologický, terapeutický a ekonomický problém, který řeší nebo bude pravděpodobně v nejbližších letech řešit většina českých nemocnic. Použití vancomycinu bude vždy zvažováno s ohledem na potenciální toxicitu, potřebu monitorování hladin a narůstající rezistenci enterokoků i stafylokoků. Linezolid je z tohoto pohledu vhodnou alternativou léčby infekcí pohybového aparátu grampozitivní etiologie u nemocných, u kterých nelze užít jinou terapii vzhledem k alergii, intoleranci, bakteriální rezistenci či nemožnosti parenterálního podávání antibiotik. V případech infekcí kloubních náhrad je pak nezbytné užití kombinace linezolidu s rifampicinem.

Práce vznikla za podpory VZ MZO 0064203-6604 a IGA-MZ 9464-3

Literatura

1
Luzzaro F, Vigano EF, Fossati D, et al. Prevalence and drug susceptibility of pathogens causing bloodstream infections in nothern Italy: A two-year study in 16 hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:849–855. 2 Dlouhý P. Linezolid. Farmakoterapie 2009;5:389–94. 3 Murdoch DR, Mirrett S, Harrell LJ, et al. Sequential emergence of antibiotic resistance in enterococcal bloodstream isolates over 25 years. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:3676–8. 4 Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999;27:887–92. 5 Centers for Disease Control and Prevention MRSA – methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/hip/Aresist/MRSA.html 6 Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospital-wide programme to improve compliance with hand hygiene. Infection Control Programme. Lancet 2000;356: 1307–12. 7 Arnold MS, Dempsey JM, Fishman M, et al. The best hospital practices for controlling methicillin-resistant Staphylococcus aureus: on the cutting edge. Infect Control Hos Epidemiol 2002;23:69–76. 8 Tomic V, Sorli PS, Trinkaus D, et al. Comprehensive strategy to prevent nosocomial spread of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a highly endemic setting. Arch Intern Med 2004;164:2038–43. 9 Maltezou HC, Giamarellou H. Community-acquired methicillin- -resistant Staphylococcus aureus infections. Int J Antimicrob Agents 2006;27:87–96.
10
Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3408–13.
11
Weigelt J, Kaafarani HM, Itani KM, et al. Linezolid eradicates MRSA better than vancomycin from surgical-site infections. Amer J Surg 2004;188:760–6.
12
Weigelt J, Itani K, Stevens D, et al. Linezolid versus vancomycin in treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2260–6.
13
Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, et al. Linezolid penetration into bone and joint tissues infected with methicillin-resistant staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:3964–6.
14
Lovering AM, Zhang J, Bannister GC, et al. Penetration of linezolid into bone, fat, muscle and haematoma of patients undergoing routine hip replacement. J Antimicrob Chemother 2002;50:73–7.
15
Isenberg J, Prokop A, Seifert A, et al. Linezolid treatment of skeletal methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Eur J Trauma 2004;6:387–93.
16
Mogenet I, Raetz-Dillon S, Canonge JM, et al. Succesful treatment of Staphylococcus epidermidis hip prothesis infection with Oral Linezolid. Ann Pharmacother 2004;38:986–8.
17
Rao N., Ziran BH, Hall RA, et al. Succesful Treatment of chronic bone and joint infections with oral linezolid. Clin Orthop Relat Res 2004;427:67–71.
18
Bassetti M, Vitale F, Melica G, et al. Linezolid in treatment of Gram-positive prosthetic joint infections. J Antimicrob Chemother 2005;55:387–90.
19
Baldoni D, Haschke M, Rajacic Z, et al. Linezolid alone or combined with rifampin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in experimental foreign-body infection. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1142–8.
20
Harwood PJ and Giannoudis PV: The safety and efficacy of linezolid in orthopaedic practice for treatment of infection due to antibiotik-resistant organisms. Expert Opin Drug Saf 2004;3:405–14.
21
Rayner CR, Baddour MC, Birminham MC, et al. Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of compassionate use experience. Infection 2004;32:8–14.
22
Razonable RR, Osmon DR, Steckelberg JM. Linezolid Therapy for orthopedic infections. Mayo Clin Proc 2004;79:1137–44.
23
Shuford JA, Steckelberg JM. Role of antimicrobial therapy in the management of osteomyelitis. Curr Opin Infect Dis 2003;16:515–9.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky