Ivabradin ovlivňuje příznivě prognózu nemocných se stabilní anginou pectoris – podskupinová analýza ze studie BEAUTIFUL

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Kardiologie
Autoři: Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 
Autoři - působiště: III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Citace: 1 Fox K, Fort I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807–16. 2 Fox K, Fort I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:817–21. 3 Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967–74. 4 Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823–30. 5 Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–23. 6 Tardiff JC, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–36. 7 Tardiff JC, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the current If inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540–8. 8 Fox K., Ford I, Steg G, et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2185–94. 9 The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006;27:1341–81. 10 Ferrari R. A step further with ivabradine: SIGNIfY (Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease. Eur Heart J 2009;11(Suppl D):D19–27.

Úvod

Výsledky klinické studie BEAUTIFUL s prvním klinicky využívaným blokátorem kanálů If ivabradinem u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory byly publikovány v renomovaném časopise Lancet v loňském roce.1 V tomtéž čísle časopisu Lancet byly uveřejněny také výsledky analýzy vlivu klidové srdeční frekvence (SF) na prognózu nemocných s chronickou stabilní ICHS, kteří byli zařazeni do studie BEAUTIFUL.2 Jasně se v ní prospektivním způsobem potvrdilo to, co ukazovala řada starších epidemiologických průzkumů a retrospektivních analýz3,4 – že vyšší klidová SF (≥ 70/min) je nezávislým a poměrně mohutným rizikovým faktorem budoucího výskytu kardiovaskulárních příhod. Zvýšená vstupní klidová SF byla v placebové větvi studie BEAUTIFUL spojená se zvýšeným výskytem kardiovaskulárních úmrtí (o 34 %), hospitalizací pro infarkt myokardu (o 46 %) a nutnosti koronárních revaskularizací (o 38 %).

Celkové výsledky studie BEAUTIFUL byly neutrální – ivabradin neovlivnil výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele, kterým byl součet kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro infarkt myokardu a hospitalizací pro srdeční selhání. Ukázalo se však, že zpomalení klidové SF ivabradinem u nemocných s vyšší vstupní klidovou SF (≥ 70/min) významně snížilo výskyt koronárních příhod, konkrétně riziko hospitalizací pro infarkt myokardu o 36 % a riziko nutnosti koronární revaskularizace o 30 %.1 Poněkud překvapivě nebyl ovlivněn počet hospitalizací pro srdeční selhání. Vztah mezi srdeční frekvencí a rizikem kardiovaskulárních příhod je tedy patrně poněkud složitější, než se zpočátku zdálo.

Srdeční frekvence je jedním ze základních faktorů, které určují spotřebu kyslíku myokardem. Zvýšení SF zvyšuje spotřebu energie i nároky pracujícího myokardu na kyslík. Na druhé straně ale zvyšující se SF zkracuje diastolu, a tedy perfuzní čas a dodávku kyslíku do myokardu. Experimentální práce doložily, že zvýšená SF hraje také roli v rozvoji aterosklerózy mechanismem sníženého smykového napětí endotelu. Zvýšená SF je jedním z rizikových faktorů ruptury nestabilního aterosklerotického plátu, pravděpodobně mechanismem zvýšeného mechanického stresu. Důsledkem všech těchto dějů je vznik a progrese koronární aterosklerózy a možné spuštění akutní koronární příhody vznikem ischemie myokardu při nerovnováze mezi nabídkou kyslíku a jeho spotřebou. Antiischemický účinek zpomalení SF ivabradinem byl opakovaně a přesvědčivě klinicky doložen ve studiích u nemocných se stabilní anginou pectoris.5–7 Na jejich základě se ivabradin stal prvním blokátorem kanálů If, který je schválen a používán jako antianginózní lék. Jeho antianginózní účinek je srovnatelný s účinkem β-blokátorů nebo blokátoru kalciového kanálu amlodipinu.

Dodatečná analýza podsouboru nemocných s anginou pectoris ze studie BEAUTIFUL

Nemocní se stabilní námahovou anginou pectoris jsou tedy vedle nemocných s vyšší klidovou SF další podskupinou nemocných s chronickou ICHS, kteří by teoreticky měli mít ze zpomalení SF ivabradinem prospěch. A právě tuto hypotézu testovala dodatečná podskupinová analýza studie BEAUTIFUL, jejíž výsledky byly poprvé prezentovány na kongresu ESC 2009 v Barceloně a současně publikovány v European Heart Journal.8

Při vstupním vyšetření byli všichni nemocní kromě jiného dotazováni také na obtíže, které limitují jejich fyzickou aktivitu, a zda je toto omezení způsobeno dušností, únavou nebo námahovými stenokardiemi. Podle limitace fyzické aktivity pak byli nemocní klasifikováni stupněm II nebo III podle NYHA, které byly ekvivalentní stupňům II a III závažnosti anginy pectoris podle klasifikace CCS. Soubor nemocných s anginou pectoris byl, stejně jako všichni nemocní zařazení do hlavní studie BEAUTIFUL, dále rozdělen na podskupiny podle bazální klidové SF. Předem protokolem specifikovaná podskupina nemocných s klidovou SF ≥ 70/min byla analyzována zvlášť. Primární hodnocený klinický ukazatel v této post hoc analýze nemocných s anginou pectoris i v jejich podskupinách podle klidové SF byl stejný jako v hlavní studii – součet kardiovaskulárních úmrtí, hospitalizací pro infarkt myokardu a hospitalizací pro nově vzniklé nebo akutně zhoršené chronické srdeční selhání. Sekundárními hodnocenými ukazateli byly mortalita (celková i kardiovaskulární), srdeční selhání (hospitalizace i úmrtí v souvislosti se srdečním selháním) a koronární ukazatele (hospitalizace i úmrtí pro infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris a koronární revaskularizace). Všechny tyto ukazatele jsou hodnoceny v podsouboru nemocných s limitující anginou pectoris a porovnávány s podsouborem nemocných bez anginy, a zvlášť ještě v podskupině nemocných s anginou pectoris, kteří mají zároveň klidovou SF ≥ 70/min.

Z celkem 10 917 nemocných, kteří byli radomizováni ve studii BEAUTIFUL, jich 1 507 (13,8 %) mělo při zařazení do studie limitující anginu pectoris (734 bylo ve studii léčeno ivabradinem a 773 dostávalo placebo). Z těchto nemocných mělo 712 (47,2 %) současně také bazální klidovou SF ≥ 70/min (z nich bylo 349 randomizováno k léčbě ivabradinem a 363 k podávání placeba). Mezi subpopulacemi nemocných s anginou pectoris a bez ní nebyly žádné relevantní rozdíly v základních klinických charakteristikách. Nikoliv neočekávané bylo, že nemocní s anginou pectoris měli o něco častěji hypertenzi než nemocní bez anginy pectoris (80 % vs 71 %), méně často byli po koronární revaskularizaci (35 % vs 52 %) a zřetelně častěji užívali dlouhodobě působící nitráty (73 % vs 43 %). Průměrná doba sledování nemocných byla 18 měsíců.

Podávání ivabradinu bylo u nemocných, kteří měli anginu pectoris, spojeno se snížením výskytu primárního klinického ukazatele o 24 % (HR: 0,76; CI: 0,58–1,00; p = 0,05). Počet hospitalizací pro akutní infarkt myokardu byl u těchto nemocných při léčbě ivabradinem snížen dokonce o 42 % (HR: 0,58; CI: 0,37–0,92; p = 0,021). U nemocných s anginou pectoris a současně i vyšší klidovou SF (≥ 70/min) byl pokles počtu kardiovaskulárních příhod při léčbě ivabradinem ještě vyšší – výskyt primárního klinického ukazatele poklesl o 31 % (HR: 0,69; CI: 0,47–1,01; p = 0,06), počet hospitalizací pro infarkt myokardu dramaticky poklesl o 73 % (HR: 0,27; CI: 0,11–0,66; p = 0,002) a počet koronárních revaskularizací o 59 % (HR: 0,41; CI: 0,17–0,99; p = 0,040) (obrázek 1 a 2, tabulka 1).

Výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele při léčbě ivabradinem ve srovnání s placebem u všech nemocných s anginou pectoris (vlevo) a u nemocných s anginou pectoris a vyšší klidovou srdeční frekvencí (vpravo) (Podle 8)

Obrázek č. 1 - Výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele při léčbě ivabradinem ve srovnání s placebem u všech nemocných s anginou pectoris (vlevo) a u nemocných s anginou pectoris a vyšší klidovou srdeční frekvencí (vpravo) (Podle 8)

Primární kombinovaný ukazatel: kardiovaskulární mortalita, hospitalizace pro fatální a nefatální IM nebo srdeční selhání

Výskyt hospitalizací pro fatální i nefatální infarkt myokardu při léčbě ivabradinem ve srovnání s placebem u všech nemocných s anginou pectoris (vlevo) a u nemocných s anginou pectoris a vyšší klidovou srdeční frekvencí (vpravo) (Podle 8)

Obrázek č. 2 - Výskyt hospitalizací pro fatální i nefatální infarkt myokardu při léčbě ivabradinem ve srovnání s placebem u všech nemocných s anginou pectoris (vlevo) a u nemocných s anginou pectoris a vyšší klidovou srdeční frekvencí (vpravo) (Podle 8)

Tabulka č. 1 - Účinky ivabradinu ve srovnání s placebem na výskyt kardiovaskulárních příhod u nemocných s anginou pectoris (Podle 8)

Účinky ivabradinu ve srovnání s placebem na výskyt kardiovaskulárních příhod u nemocných s anginou pectoris (Podle 8)

Rovněž u komplementární podskupiny nemocných s limitující anginou pectoris a klidovou SF nižší než 70/min byl pozorován trend ke snížení výskytu všech hlavních kardiovaskulárních ukazatelů, i když toto snížení bylo méně výrazné a rozdíl nedosáhl statistické významnosti – výskyt primárního ukazatele poklesl o 15 %, výskyt kardiovaskulárního úmrtí o 12 %, hospitalizace pro infarkt myokardu o 14 %, hospitalizace pro srdeční selhání o 17 % (vše nesignifikantní). Naopak u podskupiny nemocných bez anginy pectoris a s klidovou SF nižší než 70/min byl, podobně jako v hlavní studii BEAUTIFUL, pozorován trend ke zvýšení relativního rizika všech hlavních kardiovaskulárních ukazatelů – výskyt primárního ukazatele stoupl o 19 %, kardiovaskulárních úmrtí také o 19 %, hospitalizací pro akutní infarkt myokardu o 33 % a hospitalizací pro srdeční selhání o 4 % (vše nesignifikantní). Podobně jako v celém souboru nemocných ve studii BEAUTIFUL, i v podsouboru pacientů s anginou pectoris byl ivabradin bezpečný a byl velmi dobře snášen.

Diskuse

Antianginózní a antiischemické účinky prvního klinicky používaného blokátoru kanálů If ivabradinu jsou velmi dobře doloženy řadou klinických studií u nemocných se stabilní anginou pectoris.5–7 Na základě těchto výsledků je ivabradin v řadě zemí registrován jako lék k dlouhodobé symptomatické léčbě stabilní anginy pectoris. Zpočátku byl doporučován jako alternativa k β-blokátorům pro nemocné, u nichž jsou β-blokátory kontraindikovány nebo kteří je nesnášejí. Studie BEAUTIFUL však jasně ukázala, že kombinace β-blokátorů a ivabradinu je bezpečná. Celkem bylo ve studii léčeno touto kombinací 86 % nemocných. Nejčastějším důvodem ukončení studijní léčby sice byla bradykardie < 50/min, což bylo mandatorně dáno protokolem, ale u naprosté většiny nemocných to byla bradykardie asymptomatická.1 V letošním roce pak studie ASSOCIATE ukázala, že přidání ivabradinu k β-blokátoru je u nemocných se stabilní anginou pectoris nejen bezpečné, ale také významně zvyšuje antianginózní a antiischemické účinky.7 V souladu s tím jsou i výsledky prezentované dodatečné analýzy účinku ivabradinu u nemocných s chronickou ICHS a systolickou dysfunkcí levé komory ze studie BEAUTIFUL, kteří měli při vstupu do této studie anginu pectoris. Ivabradin u těchto nemocných prokazatelně snížil budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod, tedy zlepšil jejich prognózu. Nejvýraznější a statisticky vysoce významné bylo zlepšení prognózy u nemocných, kteří měli navíc vyšší klidovou SF.

V současné době považujeme za jedinou antianginózní terapii, která působí příznivě nejen symptomaticky, ale ovlivňuje příznivě i prognózu nemocných, β-blokátory.9 Nemáme pro to ovšem vůbec žádné přímé důkazy z kontrolovaných randomizovaných studií, a pouze extrapolujeme z výsledků studií sekundární prevence s β-blokátory u nemocných po prodělaném infarktu myokardu. Většina těchto studií však byla provedena v osmdesátých letech minulého století, tedy v době před extenzivním užíváním statinů, inhibitorů ACE i dalších léků v sekundární prevenci, a vůbec nemáme jistotu, že by podobné studie vyšly stejně i u současných nemocných, léčených podstatně lépe. Prezentovaná dodatečná analýza účinku ivabradinu u nemocných se stabilní anginou pectoris ze studie BEAUTIFUL tak v současnosti představuje jediný přímý důkaz o tom, že antianginózní léčba ivabradinem má nejen příznivé účinky symptomatické, ale také příznivě ovlivňuje prognózu nemocných se stabilní anginou pectoris.

Tato dodatečná analýza ze studie BEAUTIFUL však má také některá omezení. Tím nejdůležitějším je to, že se jedná o dodatečnou (post hoc) analýzu. Výsledky proto nemohou být považovány za jednoznačně průkazné, mohou vést pouze k vytvoření pracovní hypotézy, byť jakkoliv nadějné. Tato hypotéza teprve bude muset být potvrzena v randomizované kontrolované klinické studii, která bude k tomuto účelu navržena. Touto studií je klinická studie SIGNIFY (Study assessInG the morbidity-mortality beNeFits of the If Inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease), která byla navržena se zřetelem ke zkušenosti z výsledků studie BEAUTIFUL, že ivabradin zlepšuje prognózu nemocných s chronickou ICHS pouze tehdy, mají-li vyšší klidovou SF. Také u nich ovlivňuje především výskyt koronárních příhod a nesnižuje výskyt ani progresi srdečního selhání. Ve studii SIGNIFY proto budou randomizováni nemocní s chronickou stabilní ICHS a zachovanou systolickou funkcí levé komory (EF > 0,40), bez klinických známek srdečního selhání, kteří jsou adekvátně léčeni (včetně β-blokátorů v dostatečné dávce), a přesto mají klidovou SF ≥ 70/min. Primárním sledovaným ukazatelem budou pouze koronární příhody, tj. kardiovaskulární mortalita a hospitalizace pro infarkt myokardu.10 Studie SIGNIFY tak bude logickým pokračováním studie BEAUTIFUL. Příznivou zprávou je, že studie SIGNIFY již byla zahájena a vůbec první nemocný do ní byl randomizován v České republice v říjnu 2009.

Literatura

1 Fox K, Fort I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807–16. 2 Fox K, Fort I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:817–21. 3 Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967–74. 4 Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823–30. 5 Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817–23. 6 Tardiff JC, Ford I, Tendera M, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529–36. 7 Tardiff JC, Ponikowski P, Kahan T. Efficacy of the current If inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4 month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540–8. 8 Fox K., Ford I, Steg G, et al. Relationship between ivabradine treatment and cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur Heart J 2009;30:2185–94. 9 The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006;27:1341–81.
10
Ferrari R. A step further with ivabradine: SIGNIfY (Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease. Eur Heart J 2009;11(Suppl D):D19–27.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky