Bezpečnost a účinnost abataceptu u pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem: pětileté prodloužení studie fáze IIB

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Revmatologie
Citace: 1 Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, et al. Safety and Efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736–42.

Úvod

Porozumění imunopatologii revmatoidní artritidy (RA) umožnilo vývoj nových biologických léků, které poskytují vedle standardních DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) další terapeutické možnosti. Stále přibývají důkazy o tom, že T-lymfocyty hrají zásadní roli u RA při vzniku i přetrvávání patologických imunitních odpovědí, vedoucích k trvalému zánětu a destrukci kloubů. Proto se T-lymfocyty staly terčem, na nějž je směrována léčba.

Abatacept je plně humánní fúzní protein, který se skládá z extracelulární domény lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu-4 (CTLA-4 – cytotoxic T-lymfocyte antigen-4), připojeného k Fc fragmentu IgG1. Ten je modifikován tak, aby nedocházelo k fixaci komplementu. Abatacept selektivně moduluje kostimulační signál mezi CD80/CD86 a CD28, který je nezbytný pro aktivaci T-lymfocytů. Mechanismus účinku abataceptu je proto zásadně odlišný od mechanismu účinku ostatních biologických DMARD, jako jsou antagonisté tumor necrosis faktoru (TNF) nebo látky působící depleci B-lymfocytů.

Studie fáze IIB prokázala bezpečnost a účinnost abataceptu podávaného po dobu jednoho roku v kombinaci s methotrexátem pacientům s RA s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexát. Následující studie III. fáze ověřily jeho účinnost i u pacientů s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF léky. V předkládané studii byla hodnocena léčba abataceptem v pětiletém prodloužení studie fáze IIB.

Podíl pacientů dosahujících léčebné odpovědi dle kritérií ACR (Podle 1)

Obrázek č. 1 - Podíl pacientů dosahujících léčebné odpovědi dle kritérií ACR (Podle 1)

Podíl pacientů dosahujících léčebné odpovědi dle skóre DAS (Podle 1)

Obrázek č. 2 - Podíl pacientů dosahujících léčebné odpovědi dle skóre DAS (Podle 1)

Cíl

Cílem této studie bylo zhodnocení bezpečnosti a účinnosti abataceptu v kombinaci s methotrexátem podávaného pět let u pacientů s revmatoidní artritidou.

Metodika

Studie fáze IIB byla randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, ve které pacienti dostávali buď abatacept, nebo placebo, obojí v kombinaci s methotrexátem. Z 235 pacientů, kteří dokončili studii fáze IIB, bylo 219 pacientů zahrnuto do prodloužení studie, v němž byli všichni pacienti léčeni abataceptem v dávce 10 mg/kg. Byla zjišťována bezpečnost a snášenlivost abataceptu u všech pacientů, kterým byla podána minimálně jedna dávka, a účinnost abataceptu u pacientů léčených abataceptem v dávce 10 mg/kg po celých 5 let.

Výsledky

Fázi prodloužení studie dokončilo 130 (59,4 %) pacientů. Během této doby se neobjevily žádné neočekávané příhody. Incidence nežádoucích a závažných nežádoucích účinků činila 489,7, resp. 20,0/100 pacientoroků v prvním roce vs 374,9, resp. 18,9/100 pacientoroků za celou dobu studie. Nejčastěji se jednalo o respirační infekce, bolesti hlavy, nauzeu či průjem. Zlepšení pozorovaná ve skupině léčené abataceptem v dávce 10 mg/kg v prvním roce léčby přetrvávala i v pátém roce – hodnoceno dle kritérií ACR (American College of Rheumatology): ACR 20 = 77,1 % vs 82,7 %; ACR 50 = 53,0 % vs 65,4 %; ACR 70 = 28,9 % vs 40,4 %, a dle skóre aktivity onemocnění (DAS – disease activity score): nízké DAS (LDAS) = 48,2 % vs 58,5 %; remise dle DAS = 25,3 % vs 45,3 % v prvním, resp. pátém roce léčby.

Závěr

Účinnost léčby abataceptem pozorovaná v prvním roce přetrvávala i v pátém roce, léčba byla navíc spojená s dobrou snášenlivostí a bezpečností. Tato zjištění svědčí pro dlouhodobý klinický přínos léčby selektivními modulátory kostimulace.

Zpracovala MUDr. Jana Kyselá

Komentář ke studii

MUDr. Liliana Šedová 

Revmatologický ústav, Praha

Terapie revmatoidní artritidy – nejčastějšího zánětlivého revmatického onemocnění, postihujícího přibližně 1 % populace – vychází v posledních deseti letech z nových poznatků o mechanismu vzniku této choroby. Klíčovou úlohu v patogenezi tohoto onemocnění hraje aktivace buněk imunitního systému, vedoucí k celé kaskádě dějů, jejichž konečným důsledkem je vystupňovaná destrukce v kloubech a její převaha nad reparativními procesy.

K nejdůležitějším buňkám infiltrujícím synovii patří T-lymfocyty, B-lymfocyty, makrofágy a další. T-lymfocyty potřebují ke své aktivaci kromě reakce s antigenem, který je předkládán molekulami HLA systému, také další kostimulační signál, který zprostředkovává reakce molekuly CD28 na povrchu T-lymfocytu s molekulami CD80/86 na povrchu antigen prezentující buňky. Výraznější afinitu k CD80/86 má na povrchu T-lymfocytů další molekula, CTLA-4, která zprostředkovává v tomto procesu naopak inhibiční signál.

Abatacept je rekombinantní fúzovaný protein, sestávající z extracelulární části lidského CTLA-4 a Fc části lidského IgG1, modifikovaného tak, aby neaktivoval komplement. Váže se kompetitivně a s vysokou afinitou na CD80/86, a tím zabraňuje těmto molekulám ve vazbě na CD28 na T-lymfocytech, což přerušuje druhý signál potřebný k aktivaci těchto buněk.

Základním klinickým hodnocením pro abatacept je studie AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate), ve které byla prokázána účinnost abataceptu ve snížení aktivity revmatoidní artritidy, zpomalení rentgenové progrese a zlepšení kvality života pacientů, u nichž je methotrexát nedostatečně účinný. Studii AIM předcházelo toto klinické hodnocení fáze IIB, uspořádané tak, že pacienti randomizovaní do tří větví (abatacept 10 mg/kg, abatacept 2 mg/kg, nebo placebo) pokračovali po ročním léčení v otevřené fázi s 10 mg/kg a byli hodnoceni z hlediska účinnosti a bezpečnosti, pokud dostali minimálně jednu dávku abataceptu po dobu delší než 5 let. Celkem 235 pacientů bylo randomizováno a 219 pokračovalo po roční zaslepené fázi v otevřené extenzi.

Účinnost byla hodnocena pomocí kritérií American College of Rheumatology (ACR) 20, 50, 70 (redukce aktivity choroby o 20 %, 50 %, resp. 70 %) a dle skóre aktivity onemocnění DAS28 (disease activity score 28) – LDAS, tj. DAS ≤ 3,2, a remise dle DAS, tj. DAS < 2,6. Jako laboratorní komponenta DAS28 byla použita hodnota C-reaktivního proteinu.

Kvalita života byla hodnocena dotazníkem mHAQ (modified Health Assessment Questionnaire). Jako klinicky významné zlepšení bylo zde ovšem použito snížení skóre o minimálně 0,3 jednotek, což je přísnější než běžně užívaná norma (0,22 jednotek). Dalším použitým dotazníkem byl SF-36, obsahující fyzickou i duševní komponentu kvality života. Jako klinicky významné bylo hodnoceno zlepšení minimálně o 3 body.

V průběhu pětiletého sledování byl zaznamenán vysoký podíl setrvávání na léčbě. Podíl pacientů, kteří přerušili terapii, se pohyboval kolem 10 % ročně. Na konci pětiletého sledování setrvávalo ve studii okolo 60 % původně randomizovaných nemocných.

Incidence a frekvence nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků byly podobné během jednoroční zaslepené fáze i při dlouhodobé extenzi, kde byl prokázán srovnatelný bezpečnostní profil pro kumulativní dávku. Infekční komplikace byly dobře zvládnutelné, s menší frekvencí závažných infekcí a bez výskytu oportunních infekcí. Výskyt nežádoucích a závažných nežádoucích infekčních komplikací byl srovnatelný jako v předchozích studiích s pacienty s revmatoidní artritidou léčenými anti-TNF-α terapií, i když vzhledem k odlišnému designu studií není toto srovnání přesné.

Tato studie přispěla k možnosti analýzy výskytu malignit, která byla hodnocena z 8 400 pacientoroků. Celková incidence malignit i incidence karcinomů prsu a lymfomů se v porovnání s jednoroční zaslepenou fází neměnila a výskyt karcinomů byl stejný jako očekávaný výskyt v populaci pacientů s revmatoidní artritidou léčených klasickými chorobu modifikujícími léky (DMARD).

Z hlediska účinnosti bylo dosaženo a po dobu pěti let udrženo ACR 70 u 40 % léčených, a u přibližně 45 % pacientů bylo dosaženo setrvalé remise dle DAS28 a v návaznosti na to i podstatného zlepšení kvality života podle obou použitých ukazatelů.

Tato pětiletá extenze studie léčby pacientů s revmatoidní artritidou kombinací methotrexátu s abataceptem prokázala setrvalou účinnost kontinuální terapie a současně příznivý bezpečnostní profil abataceptu s relativně nízkým procentem pacientů, kteří přerušili léčbu.

V současnosti jsou k dispozici již i sedmiletá data, která potvrzují tyto závěry.

Literatura

1
Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, et al. Safety and Efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol 2009;36:736–42.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky