Epidemiologie malignit u pacientů s revmatoidní artritidou – postavení abataceptu

Číslo: 6 / 2009 (Obsah)
Rubrika: Klinické studie / Klinické studie s komentářem
Obor: Revmatologie
Citace: 1 Simon TA, Smitten AL, Franklin J. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development program: An epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68: 1819–26. Literatura článku Komentář 1 Bongarz T, Sutto AJ, Sweeting MJ, et al. Anti TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risc of serious infections and malignancies: systematic rewiew and meta analysis of rare harmful effect in randomized controlled trials. JAMA 2006;295;2275–85. 2. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumor necrosis factor blocker do not increase overall tumor risc in patiens with rheumatoid arthritis, but may be associated with increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703. 3 Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757–64. 4 Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886–95. 5 Vencovský J a výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009;17:145–59.

Úvod

Abatacept je představitelem skupiny selektivních modulátorů kostimulačního signálu mezi CD80/CD86 a CD28, nutného pro aktivaci T-lymfocytů. V předchozích studiích byla prokázána jeho účinnost v léčbě revmatoidní artritidy (RA) a přijatelný bezpečnostní profil. Jelikož však patří mezi imunomodulátory – podobně jako biologické DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) –, je zde obava ze vzácných nežádoucích účinků, k nimž patří výskyt maligních onemocnění. Předkládaná analýza byla součástí premarketingového hodnocení rizika spojeného s léčbou abataceptem, získaná data byla porovnána s existujícími daty týkajícími se výskytu malignit u kohort pacientů s RA. Pozornost byla věnována především výskytu nádorů prsu, plic a kolorekta, jakožto tří nejčastějších typů nádorového onemocnění (u žen v USA), a lymfomů, neboť u pacientů s RA byla pravidelně pozorována jejich zvýšená incidence.

Standardizovaná incidence malignit u pacientů léčených abataceptem ve srovnání s pacienty léčenými DMARD (Podle 1)

Obrázek č. 1 - Standardizovaná incidence malignit u pacientů léčených abataceptem ve srovnání s pacienty léčenými DMARD (Podle 1)

Standardizovaná incidence malignit u pacientů léčených abataceptem ve srovnání s běžnou populací (Podle 1)

Obrázek č. 2 - Standardizovaná incidence malignit u pacientů léčených abataceptem ve srovnání s běžnou populací (Podle 1)

Cíl analýzy

Cílem analýzy bylo posoudit výskyt malignit u pacientů s RA léčených abataceptem ve srovnání s pacienty s RA léčenými nebiologickými DMARD a s běžnou populací.

Metodika

Jednalo se o observační studii založenou na porovnání výskytu malignit u pacientů léčených abataceptem během klinického vývojového programu (celkem 7 klinických studií), u pěti kohort pacientů s RA v Evropě a Severní Americe léčených DMARD (British Columbia RA Cohort [BC], Norfolk Arthritis Register [NOAR], National Data Bank for Rheumatic Diseases [NDB], Sweden Early RA Register [ERA] a General Practice Research Database [GPRD]) a u běžné populace. Byl sledován celkový výskyt malignit (kromě kožních nádorů nemelanomového typu, NMSC – non-melanoma skin cancer), výskyt karcinomů prsu, plic, kolorektálního karcinomu a lymfomů. K odhadu relativního rizika výskytu malignit byla vypočtena hodnota standardizované incidence (SIR), tedy poměr mezi skutečnou a očekávanou incidencí onemocnění v dané skupině. Dále byla sledována hodnota incidence (IR).

Výsledky

Do analýzy byla zahrnuta data od 4 134 pacientů s RA léčených abataceptem a od 41 529 pacientů s RA léčených DMARD z výše uvedených pěti zdrojů. Ve skupině pacientů léčených abataceptem bylo zaznamenáno celkem 51 případů malignit (IR: 0,61; 95% CI: 0,45–0,80) – z toho 7 případů karcinomu prsu, 13 případů karcinomu plic, 2 případy kolorektálního karcinomu a 5 případů lymfomů. Výskyt karcinomu prsu (0,08/100 pacientoroků) u pacientek léčených abataceptem byl nižší než v kohortách pacientek s RA léčených DMARD (0,11–0,34/100 pacientoroků), výskyt karcinomu plic (0,15/100 pacientoroků, 95% CI: 0,08–0,27) a lymfomů (0,06/100 pacientoroků, 95% CI: 0,02–0,14) byl v rozmezí výskytu karcinomu plic (0,09–0,26/100 pacientoroků) a lymfomů (0,06–0,11/100 pacientoroků) u pacientů s RA v kohortách. SIR srovnávající celkový výskyt malignit u pacientů léčených abataceptem a u pacientů léčených DMARD byla 0,68 (95% CI: 0,37–1,26), což znamená, že riziko u pacientů léčených abataceptem nebylo signifikantně zvýšeno. SIR srovnávající výskyt malignit u pacientů léčených abataceptem a v běžné populaci činila 0,82 (95% CI: 0,61–1,08). Tyto hodnoty jsou konzistentní s hodnotami získanými ze studií, které porovnávaly výskyt malignit u pacientů s RA (bez předchozí léčby abataceptem) a v běžné populaci.

Závěr

Celkový výskyt malignit (kromě NMSC), výskyt karcinomu prsu, plic, kolorektálního karcinomu a lymfomů u pacientů s RA léčených abataceptem byl srovnatelný s nálezy, které lze očekávat v kohortách pacientů s RA léčených nebiologickými DMARD. Rovněž hodnoty SIR u pacientů léčených abataceptem nebo DMARD byly srovnatelné jako v běžné populaci.

Zpracovala MUDr. Jana Kyselá

Komentář ke studii

MUDr. David Suchý

Oddělení klinické farmakologie, Fakultní nemocnice, Plzeň

Zavedení biologické léčby představuje kvalitativní přelom v terapii revmatoidní artritidy. Vedle inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru-a se v poslední době objevily nové biologické léky, jejichž terapeutický potenciál je založen na odlišném mechanismu účinku. Jedním z těchto nových biologických přípravků je abatacept (Orencia), který selektivně moduluje CD80/CD86:CD28 kostimulační signál, nezbytný pro plnohodnotnou aktivaci T-lymfocytů. Účinnost a příznivý bezpečnostní profil abataceptu byly prokázány v řadě randomizovaných klinických studií. Problémem klinických studií však může být skutečnost, že počet hodnocených subjektů a délka léčebné periody nejsou dostatečné k tomu, aby poskytly důležité a statisticky plnohodnotné informace ohledně méně častých, ale závažných rizik léčby, jakými mohou být například malignity. Navíc pacienti, kteří by mohli mít zvýšené riziko, jsou často vyloučeni již při screeningu na podkladě přísně nastavených zařazovacích a vylučovacích kritérií. Jednou z možností, jak překonat zmíněné problémy, je kvalitní metaanalýza klinických studií a jejich prodloužených fází. Tato možnost je sice poměrně hojně využívána pro získání robustních dat hodnotících účinnost dané léčby, avšak setkat se s tímto přístupem pro hodnocení potenciálních dlouhodobých rizik terapie je méně časté.

Pacienti trpící revmatoidní artritidou představují rizikovou skupinu charakterizovanou vyšším výskytem maligních onemocnění ve srovnání se zdravou populací.

Nebezpečí vzniku malignit u pacientů s revmatoidní artritidou navíc umocňuje skutečnost, že jim je aplikována imunomodulační léčba (DMARD). Data z klinických databází a postmarketingových studií poskytují ne zcela homogenní údaje o výskytu lymfomů a kožních nádorů u pacientů s anti-TNF léčbou ve srovnání s běžnou populací. Metaanalýza klinických studií s blokátory TNF prokázala zvýšené riziko kožních nádorů a lymfomů ve srovnání s pacienty v placebových skupinách, ovšem bez rozdílu oproti obecné populaci.1

Data ze švédského registru SSATG ukazují pouze lehce zvýšené riziko malignity u pacientů s revmatoidní artritidou, jimž je podávána anti-TNF léčba, oproti běžné populaci2 a významně vyšší riziko lymfomů u pacientů léčených pouze DMARD oproti obecné populaci (SIR 11,5 vs obecná populace [3,7–26,9]). V novější analýze databází z Kanady a USA však nebyl nalezen vztah mezi anti-TNF terapií a vyšším výskytem lymfomů nebo solidních tumorů, a podobný výsledek přináší rovněž analýza provedená v USA i analýzy provedené na základě německého a španělského registru pacientů léčených biologickou terapií.3–5

Zde publikovaná analýza vychází z plánovaného dlouhodobého programu sledování a hodnocení eventuálních rizik vzniku malignit u pacientů léčených abataceptem a hodnotí data z celkem 7 klinických studií, jež jsou porovnávána s kontrolami z 5 velkých národních registrů pacientů léčených pro revmatoidní artritidu.

Během dvojitě zaslepených fází studií bylo zaznamenáno celkem 10 případů maligních onemocnění ve skupině 1 955 pacientů (1 688 pacientoroků) léčených abataceptem ve srovnání s 5 případy malignit v placebové skupině (989 pacientů; 794 pacientoroků). Při kumulativním hodnocení (dvojitě zaslepené + otevřené, prodloužené fáze studií) provedeném na celkem 4 134 pacientech (8 388 pacientoroků) bylo zjištěno, že incidence malignit během otevřeného, prodlouženého období se nezvyšuje. Nejdůležitějším zjištěním je však skutečnost, že při porovnání výskytu malignit u pacientů léčených abataceptem a u pacientů s revmatoidní artritidou, kterým nebyla podávána biologická terapie, dochází k signifikantnímu překryvu 95% intervalů spolehlivosti výskytů jednotlivých typů malignit. To znamená, že u pacientů léčených abataceptem nebyl zjištěn ve vyšší míře žádný typ maligního onemocnění (naopak je u nich možné vysledovat mírný trend snížení výskytu jednotlivých typů malignit, s výjimkou plicních nádorů).

Lze tudíž konstatovat, že výskyt maligních onemocnění u pacientů léčených abataceptem v rámci dlouhodobého klinického sledování je v rozsahu výskytu malignit u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří nedostávají biologickou terapii. Tento výsledek podporuje celkový náhled na abatacept jako na biologický lék s velice příznivým bezpečnostním profilem. Jeho potvrzením je například i nepřímé porovnání abataceptu a infliximabu v rámci studie ATTEST, v níž byl výskyt vedlejších nežádoucích účinků u pacientů léčených infliximabem vyšší. V každém případě hodnocení celkového bezpečnostního profilu abataceptu, zaměřené primárně na výskyt malignit, bude dále pokračovat v rámci dlouhodobého postmarketingového programu sledování rizik léčby.

Literatura

1
Simon TA, Smitten AL, Franklin J. Malignancies in the rheumatoid arthritis abatacept clinical development program: An epidemiological assessment. Ann Rheum Dis 2009;68: 1819–26. Literatura článku Komentář
1
Bongarz T, Sutto AJ, Sweeting MJ, et al. Anti TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risc of serious infections and malignancies: systematic rewiew and meta analysis of rare harmful effect in randomized controlled trials. JAMA 2006;295;2275–85. 2. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumor necrosis factor blocker do not increase overall tumor risc in patiens with rheumatoid arthritis, but may be associated with increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703.
3
Setoguchi S, Solomon DH, Weinblatt ME, et al. Tumor necrosis factor alpha antagonist use and cancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:2757–64.
4
Wolfe F, Michaud K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886–95.
5
Vencovský J a výbor České revmatologické společnosti. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009;17:145–59.

Celý článek je dostupný jen pro předplatitele časopisu


Přihlášení

 

Předplatné

Více o předplatném

 
 
 
Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou vydávat léčivé přípravky.

Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s definicí odborník
dle zákona č. 40/1995 Sb.
Potvrzuji, že jsem se seznámil/a s riziky, jimž se jiná osoba než odborník vystavuje, vstoupí-li na stránky určené pro odborníky